盐酸丁卡因离子导入研究*
作者：许东航 梁文权 宋继芬
单位：许东航 宋继芬 杭州 310009 浙江医科大学附属第二医院药剂科；梁文权 杭州 310006 浙江医科大学药剂教研室
关键词：离子导入；电压；增渗倍数；盐酸丁卡因
中国现代应用药学990310摘要 目的：研究药物的电压与离子导入速率的关系。方法：以盐酸丁卡因为模型药物，采用去毛大鼠腹部皮肤和双室扩散池，分别测定不同电压下的增渗倍数(ER)。结果：增渗倍数对电压的线性回归方程为：ER=-3×10-3+3.202V,r=0.9979。结论：增渗倍数与电压成正比。
Study of iontophoresis of dicaine hydrochloride
Xu Donghang(Xu DH),Liang Wenquan(Liang WQ),Song Jifen(Song JF)(Department of Pharmaceutics,Second Hospital Attached to Zhejiang Medical University,Hangzhou 310009)
, 百拇医药
ABSTRACT OBJECTIVE：To study the effect of voltage on drug transdermal iontophoresis.METHOD:The enhancing rate(ER) of dicaine hydrochloride with different voltage through rat skin were determined respectively using valia-chien two-chamber diffusion cells.RESULTS:linear regression show that:ER=-3×10-3+3.202V,r=0.9979(V is voltage).CONCLUSION:The enhancing rate is proportion to voltage.
KEY WORDS iontophoresis,voltage,enhancing rate,dicaine hydrochloride
, 百拇医药
离子导入(iontophoresis)是利用直流电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤或粘膜，进入组织或血液循环的一种方法[1]。由于离子导入使经皮给药的速率有了较大的提高，因此已受到越来越多的关注，特别是其影响因素的研究[2～6]。目前研究较多的电学因素是电流强度，认为离子导入速度与电流强度呈线性关系[2～5]。但对于另一个电学因素-电压与离子导入速度的关系研究却未多见[6]。
根据Nernst-Planck方程：
J=-D×de/dx±DZeEC/KT (1)
J是离子移动通过某一平面膜的速率，D是扩散系数，C是化合价为Z、电荷数为e的离子化合物的浓度，E是电压，k是玻兹曼常数，T是绝对温度。
(1)式说明离子型药物向皮肤的渗透流量是浓度梯度和电势梯度二者共同作用的结果。由于由扩散作用进入机体的约占6%～9%[7]，因此(1)式可简化为：
, 百拇医药
J=DZeEC/KT (2)
(2)式表明在电场作用下，渗透速率J同电压成正比。
盐酸丁卡因为长效的酯族局麻药，脂溶性高，穿透力强，局麻效能较普鲁卡因高5～10倍。本实验选用盐酸丁卡因为模型药物，采用离子导入作为促透方法，研究不同电压下离子导入增渗倍数(enhancing rate)的变化。
实验部分
1 材料和仪器
盐酸丁卡因(第二军医大学朝晖制药厂)；DU-65紫外分光光度计(Beckmen公司)；751G分光光度计；Ag/Agcl电极(自制)；Ag电极(自制)；Valia-chien双室扩散池(自制)；pHS-3C型精密pH计(上海雷磁仪器厂)；501型超级恒温水浴(重庆试验设备厂)；直流导入仪(自制)；pH7.4磷酸缓冲液(配制参照《中国药典》1995年二部)。
, 百拇医药
盐酸丁卡因最大吸收波长的测定
采用紫外分光光度计进行扫描，以pH7.4磷酸缓冲液为空白，以盐酸丁卡因的磷酸缓冲液作为样品进行测定，测得盐酸丁卡因最大吸收波长为312nm。
盐酸丁卡因标准曲线的制备
准确称量盐酸丁卡因0.0350g,加pH7.4磷酸缓冲液配成50ml溶液。精密量取0.1,0.2,0.3,0.4,0.6和0.8ml分别置于50ml量瓶中，加pH7.4磷酸缓冲液至刻度，配成盐酸丁卡因标准溶液，采用751G分光光度计在λ312nm处测定吸收度，得标准曲线为:C(μg/ml)=0.02953+13.26A,r=0.9999。
离体皮肤的制备
取重约200g的雄性SD大鼠，断颈处死，剪去腹部皮肤毛，剪取皮肤，剥离皮下组织，在生理盐水中浸洗30min后使用。
, 百拇医药
2 实验装置与方法
用双室扩散池(扩散面积为0.87cm2),供应室放置盐酸丁卡因溶液(称取盐酸丁卡因约0.030g,加蒸馏水至100ml即可)。接受室放置pH7.4磷酸缓冲液，每池容积3.6ml。
盐酸丁卡因的被动扩散达稳态后，间隔2h取出全部接受室溶液，测定药物浓度(共测定4组稳态浓度)，并补充等量的pH7.4磷酸缓冲液。然后，供应室加Ag/Agcl电极，接正极，接受室加Ag电极，接负极，调节电压，使电压恒定在所需值，间隔0.5h取出全部接受室溶液，测定药物浓度，并补充等量的pH7.4磷酸缓冲液，直至稳态。
分析方法及结果处理：分光光度计在312nm处测定接受室溶液的吸收度。根据标准曲线、接受室体积和有效扩散面积，求得单位面积药物渗透量。由于时间已充分大，因此这就是稳态药物渗透量。再根据J-dM/dt求得稳态透皮速率。
, 百拇医药
3 结果与讨论
盐酸丁卡因在不同电压下的稳态透皮速率见表1。
表1 盐酸丁卡因稳态透皮速率Js(μg/cm2.h)(n=16) 试验号
被动扩散速率
电压
离子导入速度
ER
1
3.56±0.37
5
57.0±5.0
, 百拇医药
16.0
2
3.63±0.49
10
114.6±8.9
31.6
3
3.67±0.47
15
173.6±13.1
47.3
4
3.83±0.31
, 百拇医药
20
255.8±22.0
66.8
5
3.76±0.34
25
295.0±31.4
78.5
3.1 盐酸丁卡因在电压为5，10，15，20和25v时稳态透皮速率Js分别比被动扩散时的速率增加16.0，31.6，47.3，66.8和78.5倍，因此离子导入是一种较好的经皮给药促透方法。
3.2 以ER对电压回归，得方程ER=-3×10-3+3.202v,r=0.9979。说明在一定电压范围内，离子导入速度随电压增大而增大。
, 百拇医药
3.2 根据实验记录的数据，电压为5，10，15，20和25v相对应的电流强度分别为0.05，0.10，0.15，0.20和0.25mA，因此也可推出电流强度和离子导入速度有线性关系。
*国家自然科学基金项目，第39370658号
参考文献
[1] 梁秉文，梁文权，平其能，等.经皮给药制剂.第1版.中国医药科技出版社，∶180.
[2] Singh P,Maibach HI.Iontophoresis:an alternative to the use of carriers in cutaneous drug delivery.Advanced Drug Delivery Reviews,1996,18∶379.
[3] Clemessy M,Couarraze G,Bevan B,et al.Mechanisms involved in iontophoretic transport of angiotensin.Pharm Res,1995,12(7)∶998.
, http://www.100md.com
[4] 高见曙，高建青，张丽菊.药物经皮离子电渗的影响因素.中国药学杂志，1996，31(1)∶6.
[5] 曹德英，张立德.经皮离子电导入给药系统.中国药学杂志，1996，31(1)∶3.
[6] Hinsberg WHMC,Bax L,Flinterman NHM,et al.Iontophoresis of a model petide across human skin in vitro:effects of iontophoresis protocol,pH,and ionic strength on peptide flux and skin impedance.Pharm Res,1994,11(9)∶1296.
[7] Riviere JE,Heit MC.Electrically-assisted transdermal drug delivery.Pharm Res,1997,14(6)∶687.
收稿日期：1998-03-27, 百拇医药
单位：许东航 宋继芬 杭州 310009 浙江医科大学附属第二医院药剂科；梁文权 杭州 310006 浙江医科大学药剂教研室
关键词：离子导入；电压；增渗倍数；盐酸丁卡因
中国现代应用药学990310摘要 目的：研究药物的电压与离子导入速率的关系。方法：以盐酸丁卡因为模型药物，采用去毛大鼠腹部皮肤和双室扩散池，分别测定不同电压下的增渗倍数(ER)。结果：增渗倍数对电压的线性回归方程为：ER=-3×10-3+3.202V,r=0.9979。结论：增渗倍数与电压成正比。
Study of iontophoresis of dicaine hydrochloride
Xu Donghang(Xu DH),Liang Wenquan(Liang WQ),Song Jifen(Song JF)(Department of Pharmaceutics,Second Hospital Attached to Zhejiang Medical University,Hangzhou 310009)
, 百拇医药
ABSTRACT OBJECTIVE：To study the effect of voltage on drug transdermal iontophoresis.METHOD:The enhancing rate(ER) of dicaine hydrochloride with different voltage through rat skin were determined respectively using valia-chien two-chamber diffusion cells.RESULTS:linear regression show that:ER=-3×10-3+3.202V,r=0.9979(V is voltage).CONCLUSION:The enhancing rate is proportion to voltage.
KEY WORDS iontophoresis,voltage,enhancing rate,dicaine hydrochloride
, 百拇医药
离子导入(iontophoresis)是利用直流电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤或粘膜，进入组织或血液循环的一种方法[1]。由于离子导入使经皮给药的速率有了较大的提高，因此已受到越来越多的关注，特别是其影响因素的研究[2～6]。目前研究较多的电学因素是电流强度，认为离子导入速度与电流强度呈线性关系[2～5]。但对于另一个电学因素-电压与离子导入速度的关系研究却未多见[6]。
根据Nernst-Planck方程：
J=-D×de/dx±DZeEC/KT (1)
J是离子移动通过某一平面膜的速率，D是扩散系数，C是化合价为Z、电荷数为e的离子化合物的浓度，E是电压，k是玻兹曼常数，T是绝对温度。
(1)式说明离子型药物向皮肤的渗透流量是浓度梯度和电势梯度二者共同作用的结果。由于由扩散作用进入机体的约占6%～9%[7]，因此(1)式可简化为：
, 百拇医药
J=DZeEC/KT (2)
(2)式表明在电场作用下，渗透速率J同电压成正比。
盐酸丁卡因为长效的酯族局麻药，脂溶性高，穿透力强，局麻效能较普鲁卡因高5～10倍。本实验选用盐酸丁卡因为模型药物，采用离子导入作为促透方法，研究不同电压下离子导入增渗倍数(enhancing rate)的变化。
实验部分
1 材料和仪器
盐酸丁卡因(第二军医大学朝晖制药厂)；DU-65紫外分光光度计(Beckmen公司)；751G分光光度计；Ag/Agcl电极(自制)；Ag电极(自制)；Valia-chien双室扩散池(自制)；pHS-3C型精密pH计(上海雷磁仪器厂)；501型超级恒温水浴(重庆试验设备厂)；直流导入仪(自制)；pH7.4磷酸缓冲液(配制参照《中国药典》1995年二部)。
, 百拇医药
盐酸丁卡因最大吸收波长的测定
采用紫外分光光度计进行扫描，以pH7.4磷酸缓冲液为空白，以盐酸丁卡因的磷酸缓冲液作为样品进行测定，测得盐酸丁卡因最大吸收波长为312nm。
盐酸丁卡因标准曲线的制备
准确称量盐酸丁卡因0.0350g,加pH7.4磷酸缓冲液配成50ml溶液。精密量取0.1,0.2,0.3,0.4,0.6和0.8ml分别置于50ml量瓶中，加pH7.4磷酸缓冲液至刻度，配成盐酸丁卡因标准溶液，采用751G分光光度计在λ312nm处测定吸收度，得标准曲线为:C(μg/ml)=0.02953+13.26A,r=0.9999。
离体皮肤的制备
取重约200g的雄性SD大鼠，断颈处死，剪去腹部皮肤毛，剪取皮肤，剥离皮下组织，在生理盐水中浸洗30min后使用。
, 百拇医药
2 实验装置与方法
用双室扩散池(扩散面积为0.87cm2),供应室放置盐酸丁卡因溶液(称取盐酸丁卡因约0.030g,加蒸馏水至100ml即可)。接受室放置pH7.4磷酸缓冲液，每池容积3.6ml。
盐酸丁卡因的被动扩散达稳态后，间隔2h取出全部接受室溶液，测定药物浓度(共测定4组稳态浓度)，并补充等量的pH7.4磷酸缓冲液。然后，供应室加Ag/Agcl电极，接正极，接受室加Ag电极，接负极，调节电压，使电压恒定在所需值，间隔0.5h取出全部接受室溶液，测定药物浓度，并补充等量的pH7.4磷酸缓冲液，直至稳态。
分析方法及结果处理：分光光度计在312nm处测定接受室溶液的吸收度。根据标准曲线、接受室体积和有效扩散面积，求得单位面积药物渗透量。由于时间已充分大，因此这就是稳态药物渗透量。再根据J-dM/dt求得稳态透皮速率。
, 百拇医药
3 结果与讨论
盐酸丁卡因在不同电压下的稳态透皮速率见表1。
表1 盐酸丁卡因稳态透皮速率Js(μg/cm2.h)(n=16) 试验号
被动扩散速率
电压
离子导入速度
ER
1
3.56±0.37
5
57.0±5.0
, 百拇医药
16.0
2
3.63±0.49
10
114.6±8.9
31.6
3
3.67±0.47
15
173.6±13.1
47.3
4
3.83±0.31
, 百拇医药
20
255.8±22.0
66.8
5
3.76±0.34
25
295.0±31.4
78.5
3.1 盐酸丁卡因在电压为5，10，15，20和25v时稳态透皮速率Js分别比被动扩散时的速率增加16.0，31.6，47.3，66.8和78.5倍，因此离子导入是一种较好的经皮给药促透方法。
3.2 以ER对电压回归，得方程ER=-3×10-3+3.202v,r=0.9979。说明在一定电压范围内，离子导入速度随电压增大而增大。
, 百拇医药
3.2 根据实验记录的数据，电压为5，10，15，20和25v相对应的电流强度分别为0.05，0.10，0.15，0.20和0.25mA，因此也可推出电流强度和离子导入速度有线性关系。
*国家自然科学基金项目，第39370658号
参考文献
[1] 梁秉文，梁文权，平其能，等.经皮给药制剂.第1版.中国医药科技出版社，∶180.
[2] Singh P,Maibach HI.Iontophoresis:an alternative to the use of carriers in cutaneous drug delivery.Advanced Drug Delivery Reviews,1996,18∶379.
[3] Clemessy M,Couarraze G,Bevan B,et al.Mechanisms involved in iontophoretic transport of angiotensin.Pharm Res,1995,12(7)∶998.
, http://www.100md.com
[4] 高见曙，高建青，张丽菊.药物经皮离子电渗的影响因素.中国药学杂志，1996，31(1)∶6.
[5] 曹德英，张立德.经皮离子电导入给药系统.中国药学杂志，1996，31(1)∶3.
[6] Hinsberg WHMC,Bax L,Flinterman NHM,et al.Iontophoresis of a model petide across human skin in vitro:effects of iontophoresis protocol,pH,and ionic strength on peptide flux and skin impedance.Pharm Res,1994,11(9)∶1296.
[7] Riviere JE,Heit MC.Electrically-assisted transdermal drug delivery.Pharm Res,1997,14(6)∶687.
收稿日期：1998-03-27, 百拇医药