热分析方法在药物制剂学中的应用
作者：武凤兰 贾 玲
单位：北京医科大学， 北京 100083
关键词：热分析方法；药物制剂学；应用分类号 R94
沈阳药科大学学报990319 摘 要 简述了近年来热分析方法在药物制剂研究中的应用.a.非晶态药物在制剂制备过程中晶型转化的研究.b.贮存条件对药物晶型转化的影响.c.含有丙二醇的软膏中药物与β-环湖精衍生物形成的包合物的鉴别.d.控释片中主药的固体分散物的研究.e.赋形剂、湿度对药物的片剂稳定性影响的研究.f.透皮吸收制剂研究中皮肤状态的鉴别.结论：热分析方法在药物制剂研究中的应用是多方面的，因此具有较为广泛的应用价值.
分类号 R94
Application of the Thermal Analysis Method to Pharmaceutics
, 百拇医药
Wu Fenglan,Jia Ling
The Pharmaceutical Laboratory of Beijing Medical University，Beijing 100083
Abstract The termal Analysis method has many virtues of operating morosely:the quantity of the needed sample was very small and the reproductivity of this method was satisfactory,therefore it is used in the chemical industry,the mineral products,the metallurigical industry,the food products and medicincs,et al.The paper concisely introduces the application of the thermal analysis method to pharmaceutics in recent years.
, 百拇医药
a.The study on the change from the amorphous form to the crystal morphology of a medicine in the pharmaceutical process.
b.The effect of storage conditions on the change of crystal morphology.
c.The distinction of the inclusion compound of a medicine with β-cyD and its derivation in the ointment containing propylene glycol.
d.The study on solid dispersion of medicine in the controlled-released tablet.
, 百拇医药
e.The study on stabilization of tablets in the presence of excipients and in the presence of moisture.
f.The distinction of the skin state for investigation of perculaneous absorption dosage.
Key words thermal analysis method;pharmaceutics;application
热分析方法包括差热分析法(DTA)，差示扫描量热法(DSC)，热量分析法(TG)、微分热重分析法(DTG)等.它们均具有操作简便、快捷、重现性好以及样品用量少等优点，因此被广泛用于化工、地矿、陶瓷、冶金、食品、医药等各个领域.受到国内外学者的关注.热分析方法是研究物理与化学变化的重要手段，它是用热力学的观点与方法来分析、研究一个体系发生物理变化(如相变化)及化学变化(如分解、氧化等)时所伴随发生的以热的形式表现出来的能量变化，通过热分析仪把能量的变化转化为热谱或热重曲线，从而使人们由其变化来分析判断体系发生何种变化.每一种处在一定状态下的纯物质均有特征热曲线，而两种或两种以上的混合物视其是否存在各物质间的相互作用(物理的与化学的)，其热曲线的峰位、峰形、峰数均有相应的改变.这些变化可作为研究工作中的定量与定性的信息.
, http://www.100md.com
热分析法在医药领域中的应用是多方面的，如：P.Budrugeac〔1〕用该方法对药物辅料EVA的热寿命进行了研究；Welelmann〔2〕用其研究了卵磷酯在其胶晶转化为液晶温度附近的吸收情况；Schmitt〔3〕用其研究了非晶态药物的晶化与湿度的相关性；李振华〔4〕、王晋〔5〕用热分析(DSC)法对头孢呋新酯、尼莫地平药物的多晶型研究；张伟〔6〕应用DSC法对11种不同种类型药物的纯度进行了分析测定；郑俊民〔7〕用热分析技术鉴别花鹿茸药材；Milczarek〔8〕用该方法研究毛发胶质的热稳定性及机理等.本文仅就热分析方法在药物制剂学中的应用近几年来的报道作简单综述.
1 用于研究制剂中主药的晶型变化
1.1 液体制剂中溶剂、添加剂对药物晶型转化的影响
, 百拇医药
在制备液体制剂中，为了增加难溶性药物的溶解量往往采用加入添加剂的方式以达到增大药物溶解量的目的，实践表明添加剂的选择是能否达到此目的的关键，山口敏男〔9〕将采用喷雾干燥法得到的非晶态药物抗生素3-O-acetyl-4″-O-isovaleryltylosin(AIV)于37℃下分别溶于蒸馏水、0.01%的轻质无水硅酸水溶液及0.1%聚山梨醇酯水溶液后发现，三个体系中的药物分别于12、3.5、0.3 h浓度达到最大，而后药物的浓度随时间增加而下降，作者分别滤取3种残留物并经室温下干燥12 h，分别对非晶态药物AIV及3种残留物干品进行热分析(DSC).测定结果证明非晶态的AIV在水及两种添加剂存在下发生了由非晶态向α晶态转化过程，且于水及聚山梨醇酯水溶液中首先转化成β晶态，而后由β晶态转化成α型，因而，证明非晶态的AIV在水及两种添加剂存在下发生了由非晶态向α晶态转化过程，因而溶出量出现下降趋势.
Fig.1 DSC curves of IAV powder
, 百拇医药
(a)—spray-dried;(b)—after storage at 15℃ and 75%R.H.for 2 years
由上述热分析实验结果不难看出，尽管对于许多种药物用水作溶剂，以聚山梨醇酯作增溶剂、轻质无水硅酸作分散剂是适用的，但通过本例说明，其对药物的非晶态向晶态转化的促进作用是我们在剂型设计与添加剂选择方面是不容忽视的.
1.2 用于研究贮存条件对晶型转化的影响
山口敏男〔9〕将喷雾干燥所得到非晶态药物AIV固体粉末与在15℃和75%RH条件下贮存两年的样品进行热分析.结果见图1.由图中热曲线可知，在此贮存条件下非晶态的AIV已转变为具有β与α晶型的晶态药物，而β型不稳定，在向稳定型α晶型转化.本例说明，对非晶态药物应注意其贮存条件,即温度、湿度等因素对晶型转化的影响.
2 含有丙二醇的软膏剂中前列腺素E1(PGE1)与β-环糊精及其衍生物所形成的包合物的鉴别
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PGE1是用来治疗末梢神经障碍疾病的药物，此药溶解性很差，且对热、湿不稳定，尤其是在碱性介质中很快降解为PEB1而失去活性，为解决其溶解性与稳定性，Hirotoshi[10]将其制备成包合物，并比较了PGE1与β-环糊精(β-cyD)及其衍生物所形成的包合物对PGE1的溶解性、稳定性及在软膏剂中PGE1释放速度进行了考查，同时采用热分析方法(DTA)对制备的包合物进行鉴别，确定包合物的制备工艺.DTA热曲线见图2，由图2可见，PGE1与β-cyD及PGE1与衍生物CME-β-cyD的物理混合物同包合物的热曲线明显不同，PGE1与二者的物理混合物热曲线上116℃处仍有一个小的吸热峰，这是PGE1的特征吸收峰，而包合物曲线上该处的吸热峰已完全消失，说明PGE1已被包合.
作者同时分别进行了PGE1及其两种包合物于含有丙二醇的软膏剂中稳定性与释药速度试验，结果表明，在40℃，75%RH条件下，PGE1-CME-β-cyD的稳定性优于PGE1-β-cyD，而释药速度试验得到同样的结论.
, 百拇医药
Fig.2 DTA Thermograms of PGE1-β-CyDs Systems
(A)—PGE1 alone;(B)—β-CyD system;(C)—CME-β-CyD system；a—β-CyDsalone;b—physical mixture of PGE1 and β-CyDs;c—PGE1-β-CyDs complexes
Fig.3 DSC Curves of OXP powder，physical mixtures(A)—and solid dispersions；(B)—composed of 25% OXP and 75% mixture with varied rations of EC and HPC
3 用于心得平盐酸盐固体分散物制备控释片的研究
, 百拇医药
Hiroshi[11]将水溶性药物心得平盐酸盐以HPC与EC混合物作为载体采用溶剂分散法制备固体分散物，将固体分散物颗粒与MCC以每片含颗粒320 mg、MCC80 mg比例混合，在250～1 500 kg/cm2范围内以不同压力制片，然后考查片剂的崩解、破碎度、空隙率等性能，对药物由固体分散物颗粒及片剂中溶出作了详细的考证，实验中固体分散物的鉴别采用了DSC方法，图3为不同比例的HPC与EC混合物同药物(比例为全量的25%)构成的物理混合物与固体分散物的DSC热曲线.由图可见，物理混合物A组热曲线中，HPC比例大的体系，药物于106℃处的特征吸收峰消失，说明亲水性的药物与HPC之间有较强的结合力.但随着亲水性差的EC比例增大.曲线上的峰形、峰位逐步向药物的特征峰衍化.而固体分散物B组曲线上已不再出现药物的特征峰，但经X-ray衍射法证明，药物存在较低的结晶度.经溶出实验证明，药物用70%的EC与5%HPC的混合物制备的固体分散物溶出速度最低，且颗粒大的固体分散物较小颗粒溶出速度低，由固体分散物制成的片剂具有同样的规律.
, 百拇医药
Fig.4 Comparison of TG curves of aspirin(A)，aspirin/corn starch mixture(50%/50%)(B)and aspirin/magnesium stearate(1%)mixture(C)
Fig.5 DTA of aspirin powder(sample weight=46.2 mg)
4 用于研究赋形剂、湿度对药物制剂稳定性的影响
Gireesh〔12〕采用DTA与TG热分析法考查了片剂赋形剂玉米淀粉、硬脂酸镁及湿度对药物稳定性的影响，如图4所示.当阿司匹林单独存在时其热重曲线A于近200℃时出现第一折点，而于350℃附近出现第二折点，而淀粉存在下(50∶50)的TG曲线B第一折点与曲线A相似，第二折点于380℃附近出现，且第一与第二折点间dW/dT变化较A曲线缓慢.TG曲线C，表示硬脂酸镁(1%)存在条件下的热重曲线其第一折点明显低于前两者.热重曲线上的折点所对应的温度表示一个体系开始发生降解，它与DTA曲线上的发生化学变化的吸热或放热峰是对应的，阿司匹林的DTA曲线见图4，5.图5对照说明赋形剂玉米淀粉的存在对阿司匹林稳定性无影响，而1%的硬脂酸镁可加速阿司匹林的降解，不过当环境温度低于第一折点温度时，无论是药物单独存在，还是与淀粉或硬脂酸镁混合均无明显影响.
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Fig.6 Profiles of differential scanning calorimetry
1—Stratum corneum;2—delipid stratum corneum;3—stratum corneum
treated with 1，8-eineoie;T1—melting of sebaceous lipid or a structural
yearrangement of lipid bilayer;T2—melting of lipid bilayer;T3—melting
of lipid complex associated with keratin in corneocyte cell;T4—denaturat-
, 百拇医药
ion of protein.
作者同时用TG、DTA与DTG方法对有淀粉和硬脂酸镁同时存在条件下的阿司匹林片剂含湿与不含湿状态下稳定性进行了考查，片剂中赋形剂硬脂酸镁为1%，淀粉为以每片5 mg的比例增加，由测定的数据可知：a.样品中增加淀粉比例，阿司匹林开始降解的温度与降解速度最大时对应的温度均增高，说明尽管1%硬脂酸镁可促进阿司匹林的降解，但处方中增加淀粉比例仍能改善片剂的稳定性。b.所有样品第二降解步的药物降解分数均高于第一降解步.c.可以看出样品吸湿后第一降解步的降解分数始终高于未吸收湿样品，其原因可能是样品中水分的释放，再则是赋形剂与药物相互作用的结果.而第二降解步没有出现此种情况，其原因是水分已在第一降解步进行时消耗尽.d.由所测数据同时可以看出，未经湿气处理的样品及淀粉含量大的样品经过受热过程药物的剩余量还是比较多的.
5 用于透皮吸收制剂研究中皮肤状态的鉴别
皮肤的角质层是透皮吸收制剂中药物穿透皮肤而被吸收的主要障碍，平其能〔13〕在研究角质层及其类脂对5Fu经皮渗透作用时采用DSC方法对经溶剂处理与1，8-CN处理前后的角质层进行热分析，结果见图6.图中曲线1为水合角质层的热曲线，据文献报道，前三个吸收峰均与类脂结构有关,另一吸收峰T4是由于蛋白质变性而产生的.经过溶剂处理过的水合去脂角质层的热曲线2仅保留蛋白质热变性峰,作者对此样品用1，8-CN作进一步处理后峰数、峰形、峰位无变化.曲线3是未经水合仅用1，8-CN处理过的角质层热曲线，峰数与曲线1相同，但前三峰前移，峰形改变，蛋白质热变性峰无变化.先用1，8-CN处理，再用水充分漂洗后角质层所得到的热曲线与曲线1相同，没有出现曲线3峰位前移现象，说明渗透促进剂1，8-CN仅与类脂发生作用，而且这种作用具有可选性.
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6 结论
热分析方法在药物制剂研究、剂型设计、处方筛选、制备工艺考查、制剂稳定性及含量测定等方面具有其他方法无可比拟的优点，因此具有较为广泛的应用价值.
参考文献
1 P Budrugeac,E Segal.Thermal analysis in the evaluation of the thermal lifetime of solid polymeric materials.Thermoehimica Acta,1992,211：131～136
2 T S Weldmann,S M Cheng,Li Ching-Yuan.Adsorption rate of phospholipid vesicles to the air/water interface at temperature near the gel to liguid erystallie phase tuanstion.J Collcid Interface Sci，1991,147:531～535
, 百拇医药
3 E Schmith,C W Davis,S T Ling.Moisture-dependent crystallization of amorphous lamotrigine mesylate.J Pharm Sci，1996,85(11):1215～12129
4 李振华,平其能，朱颖，等.头孢呋新酯的多晶型研究.中国药科大学学报，1997，28(1)：23～27
5 王晋，张汝华，孙淑英.尼莫地平多晶型的研究.药学学报，1995，30(6)：443～448
6 张伟，赵明.差示扫描量热法用于不同类型药物的纯度分析.中国药学杂志，1993，28(10):606～609
7 郑俊民，张连珠，周晖.热分析技术和红外光谱法鉴别花鹿茸的研究.沈阳药科大学学报，1996，16(3)：196～198
, 百拇医药
8 P Milczarek,M Kryszcewski,M Pluta，et al.The mechanism and stability of thermal transition in hair keration.J Pharm Sci,1992，270:1106～1109
9 山口敏男,西村正己，冈本六郎，等.3-O-4”-O-アセチル-4”-O-イソバレリレタイロシン非晶质的溶解ゎよび结晶化举动.药剂学，1993，53(4)：249～256
10 Hirotoshi adachi,tetsumi Irie,Fumitushi Hirayama，et al.Stabilization of Prostaglandin El in fatty alcohl propylene glyeol ointement by acidic cyclodextrin derivative.O-carboxymethyl-O-ethyl-cycl-β-cycladextrin.Chem Pharm Bull,1992,40(6):1586～1591
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11 Hiroshi Yuasa,Tetsya Ozeki,Yashio Kanaya，et al.Application of the solid dipersion method to controlled release of medicine 11.sutained relase tablet using solid dispersion granule and the medicine release mechanism.Chem Pharm Bull,1992,40(6):1592～1596
12 Gireeshi Gupchup,Keeneth Alexander,Davol Dollimore.The use of thermal analysis and mass spectrometry to study the solid state bebavior in pharmaceutical tablet mixtures,Thermoehimica Acta,1992,196:267～278
13 平其能，孙国庆,刘国杰.角质层及其类脂对5-氟脲嘧啶经皮渗透的作用.药学学报，1999，28(12)：924～930
收稿日期:1998-09-20, 百拇医药
单位：北京医科大学， 北京 100083
关键词：热分析方法；药物制剂学；应用分类号 R94
沈阳药科大学学报990319 摘 要 简述了近年来热分析方法在药物制剂研究中的应用.a.非晶态药物在制剂制备过程中晶型转化的研究.b.贮存条件对药物晶型转化的影响.c.含有丙二醇的软膏中药物与β-环湖精衍生物形成的包合物的鉴别.d.控释片中主药的固体分散物的研究.e.赋形剂、湿度对药物的片剂稳定性影响的研究.f.透皮吸收制剂研究中皮肤状态的鉴别.结论：热分析方法在药物制剂研究中的应用是多方面的，因此具有较为广泛的应用价值.
分类号 R94
Application of the Thermal Analysis Method to Pharmaceutics
, 百拇医药
Wu Fenglan,Jia Ling
The Pharmaceutical Laboratory of Beijing Medical University，Beijing 100083
Abstract The termal Analysis method has many virtues of operating morosely:the quantity of the needed sample was very small and the reproductivity of this method was satisfactory,therefore it is used in the chemical industry,the mineral products,the metallurigical industry,the food products and medicincs,et al.The paper concisely introduces the application of the thermal analysis method to pharmaceutics in recent years.
, 百拇医药
a.The study on the change from the amorphous form to the crystal morphology of a medicine in the pharmaceutical process.
b.The effect of storage conditions on the change of crystal morphology.
c.The distinction of the inclusion compound of a medicine with β-cyD and its derivation in the ointment containing propylene glycol.
d.The study on solid dispersion of medicine in the controlled-released tablet.
, 百拇医药
e.The study on stabilization of tablets in the presence of excipients and in the presence of moisture.
f.The distinction of the skin state for investigation of perculaneous absorption dosage.
Key words thermal analysis method;pharmaceutics;application
热分析方法包括差热分析法(DTA)，差示扫描量热法(DSC)，热量分析法(TG)、微分热重分析法(DTG)等.它们均具有操作简便、快捷、重现性好以及样品用量少等优点，因此被广泛用于化工、地矿、陶瓷、冶金、食品、医药等各个领域.受到国内外学者的关注.热分析方法是研究物理与化学变化的重要手段，它是用热力学的观点与方法来分析、研究一个体系发生物理变化(如相变化)及化学变化(如分解、氧化等)时所伴随发生的以热的形式表现出来的能量变化，通过热分析仪把能量的变化转化为热谱或热重曲线，从而使人们由其变化来分析判断体系发生何种变化.每一种处在一定状态下的纯物质均有特征热曲线，而两种或两种以上的混合物视其是否存在各物质间的相互作用(物理的与化学的)，其热曲线的峰位、峰形、峰数均有相应的改变.这些变化可作为研究工作中的定量与定性的信息.
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热分析法在医药领域中的应用是多方面的，如：P.Budrugeac〔1〕用该方法对药物辅料EVA的热寿命进行了研究；Welelmann〔2〕用其研究了卵磷酯在其胶晶转化为液晶温度附近的吸收情况；Schmitt〔3〕用其研究了非晶态药物的晶化与湿度的相关性；李振华〔4〕、王晋〔5〕用热分析(DSC)法对头孢呋新酯、尼莫地平药物的多晶型研究；张伟〔6〕应用DSC法对11种不同种类型药物的纯度进行了分析测定；郑俊民〔7〕用热分析技术鉴别花鹿茸药材；Milczarek〔8〕用该方法研究毛发胶质的热稳定性及机理等.本文仅就热分析方法在药物制剂学中的应用近几年来的报道作简单综述.
1 用于研究制剂中主药的晶型变化
1.1 液体制剂中溶剂、添加剂对药物晶型转化的影响
, 百拇医药
在制备液体制剂中，为了增加难溶性药物的溶解量往往采用加入添加剂的方式以达到增大药物溶解量的目的，实践表明添加剂的选择是能否达到此目的的关键，山口敏男〔9〕将采用喷雾干燥法得到的非晶态药物抗生素3-O-acetyl-4″-O-isovaleryltylosin(AIV)于37℃下分别溶于蒸馏水、0.01%的轻质无水硅酸水溶液及0.1%聚山梨醇酯水溶液后发现，三个体系中的药物分别于12、3.5、0.3 h浓度达到最大，而后药物的浓度随时间增加而下降，作者分别滤取3种残留物并经室温下干燥12 h，分别对非晶态药物AIV及3种残留物干品进行热分析(DSC).测定结果证明非晶态的AIV在水及两种添加剂存在下发生了由非晶态向α晶态转化过程，且于水及聚山梨醇酯水溶液中首先转化成β晶态，而后由β晶态转化成α型，因而，证明非晶态的AIV在水及两种添加剂存在下发生了由非晶态向α晶态转化过程，因而溶出量出现下降趋势.
Fig.1 DSC curves of IAV powder
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(a)—spray-dried;(b)—after storage at 15℃ and 75%R.H.for 2 years
由上述热分析实验结果不难看出，尽管对于许多种药物用水作溶剂，以聚山梨醇酯作增溶剂、轻质无水硅酸作分散剂是适用的，但通过本例说明，其对药物的非晶态向晶态转化的促进作用是我们在剂型设计与添加剂选择方面是不容忽视的.
1.2 用于研究贮存条件对晶型转化的影响
山口敏男〔9〕将喷雾干燥所得到非晶态药物AIV固体粉末与在15℃和75%RH条件下贮存两年的样品进行热分析.结果见图1.由图中热曲线可知，在此贮存条件下非晶态的AIV已转变为具有β与α晶型的晶态药物，而β型不稳定，在向稳定型α晶型转化.本例说明，对非晶态药物应注意其贮存条件,即温度、湿度等因素对晶型转化的影响.
2 含有丙二醇的软膏剂中前列腺素E1(PGE1)与β-环糊精及其衍生物所形成的包合物的鉴别
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PGE1是用来治疗末梢神经障碍疾病的药物，此药溶解性很差，且对热、湿不稳定，尤其是在碱性介质中很快降解为PEB1而失去活性，为解决其溶解性与稳定性，Hirotoshi[10]将其制备成包合物，并比较了PGE1与β-环糊精(β-cyD)及其衍生物所形成的包合物对PGE1的溶解性、稳定性及在软膏剂中PGE1释放速度进行了考查，同时采用热分析方法(DTA)对制备的包合物进行鉴别，确定包合物的制备工艺.DTA热曲线见图2，由图2可见，PGE1与β-cyD及PGE1与衍生物CME-β-cyD的物理混合物同包合物的热曲线明显不同，PGE1与二者的物理混合物热曲线上116℃处仍有一个小的吸热峰，这是PGE1的特征吸收峰，而包合物曲线上该处的吸热峰已完全消失，说明PGE1已被包合.
作者同时分别进行了PGE1及其两种包合物于含有丙二醇的软膏剂中稳定性与释药速度试验，结果表明，在40℃，75%RH条件下，PGE1-CME-β-cyD的稳定性优于PGE1-β-cyD，而释药速度试验得到同样的结论.
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Fig.2 DTA Thermograms of PGE1-β-CyDs Systems
(A)—PGE1 alone;(B)—β-CyD system;(C)—CME-β-CyD system；a—β-CyDsalone;b—physical mixture of PGE1 and β-CyDs;c—PGE1-β-CyDs complexes
Fig.3 DSC Curves of OXP powder，physical mixtures(A)—and solid dispersions；(B)—composed of 25% OXP and 75% mixture with varied rations of EC and HPC
3 用于心得平盐酸盐固体分散物制备控释片的研究
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Hiroshi[11]将水溶性药物心得平盐酸盐以HPC与EC混合物作为载体采用溶剂分散法制备固体分散物，将固体分散物颗粒与MCC以每片含颗粒320 mg、MCC80 mg比例混合，在250～1 500 kg/cm2范围内以不同压力制片，然后考查片剂的崩解、破碎度、空隙率等性能，对药物由固体分散物颗粒及片剂中溶出作了详细的考证，实验中固体分散物的鉴别采用了DSC方法，图3为不同比例的HPC与EC混合物同药物(比例为全量的25%)构成的物理混合物与固体分散物的DSC热曲线.由图可见，物理混合物A组热曲线中，HPC比例大的体系，药物于106℃处的特征吸收峰消失，说明亲水性的药物与HPC之间有较强的结合力.但随着亲水性差的EC比例增大.曲线上的峰形、峰位逐步向药物的特征峰衍化.而固体分散物B组曲线上已不再出现药物的特征峰，但经X-ray衍射法证明，药物存在较低的结晶度.经溶出实验证明，药物用70%的EC与5%HPC的混合物制备的固体分散物溶出速度最低，且颗粒大的固体分散物较小颗粒溶出速度低，由固体分散物制成的片剂具有同样的规律.
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Fig.4 Comparison of TG curves of aspirin(A)，aspirin/corn starch mixture(50%/50%)(B)and aspirin/magnesium stearate(1%)mixture(C)
Fig.5 DTA of aspirin powder(sample weight=46.2 mg)
4 用于研究赋形剂、湿度对药物制剂稳定性的影响
Gireesh〔12〕采用DTA与TG热分析法考查了片剂赋形剂玉米淀粉、硬脂酸镁及湿度对药物稳定性的影响，如图4所示.当阿司匹林单独存在时其热重曲线A于近200℃时出现第一折点，而于350℃附近出现第二折点，而淀粉存在下(50∶50)的TG曲线B第一折点与曲线A相似，第二折点于380℃附近出现，且第一与第二折点间dW/dT变化较A曲线缓慢.TG曲线C，表示硬脂酸镁(1%)存在条件下的热重曲线其第一折点明显低于前两者.热重曲线上的折点所对应的温度表示一个体系开始发生降解，它与DTA曲线上的发生化学变化的吸热或放热峰是对应的，阿司匹林的DTA曲线见图4，5.图5对照说明赋形剂玉米淀粉的存在对阿司匹林稳定性无影响，而1%的硬脂酸镁可加速阿司匹林的降解，不过当环境温度低于第一折点温度时，无论是药物单独存在，还是与淀粉或硬脂酸镁混合均无明显影响.
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Fig.6 Profiles of differential scanning calorimetry
1—Stratum corneum;2—delipid stratum corneum;3—stratum corneum
treated with 1，8-eineoie;T1—melting of sebaceous lipid or a structural
yearrangement of lipid bilayer;T2—melting of lipid bilayer;T3—melting
of lipid complex associated with keratin in corneocyte cell;T4—denaturat-
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ion of protein.
作者同时用TG、DTA与DTG方法对有淀粉和硬脂酸镁同时存在条件下的阿司匹林片剂含湿与不含湿状态下稳定性进行了考查，片剂中赋形剂硬脂酸镁为1%，淀粉为以每片5 mg的比例增加，由测定的数据可知：a.样品中增加淀粉比例，阿司匹林开始降解的温度与降解速度最大时对应的温度均增高，说明尽管1%硬脂酸镁可促进阿司匹林的降解，但处方中增加淀粉比例仍能改善片剂的稳定性。b.所有样品第二降解步的药物降解分数均高于第一降解步.c.可以看出样品吸湿后第一降解步的降解分数始终高于未吸收湿样品，其原因可能是样品中水分的释放，再则是赋形剂与药物相互作用的结果.而第二降解步没有出现此种情况，其原因是水分已在第一降解步进行时消耗尽.d.由所测数据同时可以看出，未经湿气处理的样品及淀粉含量大的样品经过受热过程药物的剩余量还是比较多的.
5 用于透皮吸收制剂研究中皮肤状态的鉴别
皮肤的角质层是透皮吸收制剂中药物穿透皮肤而被吸收的主要障碍，平其能〔13〕在研究角质层及其类脂对5Fu经皮渗透作用时采用DSC方法对经溶剂处理与1，8-CN处理前后的角质层进行热分析，结果见图6.图中曲线1为水合角质层的热曲线，据文献报道，前三个吸收峰均与类脂结构有关,另一吸收峰T4是由于蛋白质变性而产生的.经过溶剂处理过的水合去脂角质层的热曲线2仅保留蛋白质热变性峰,作者对此样品用1，8-CN作进一步处理后峰数、峰形、峰位无变化.曲线3是未经水合仅用1，8-CN处理过的角质层热曲线，峰数与曲线1相同，但前三峰前移，峰形改变，蛋白质热变性峰无变化.先用1，8-CN处理，再用水充分漂洗后角质层所得到的热曲线与曲线1相同，没有出现曲线3峰位前移现象，说明渗透促进剂1，8-CN仅与类脂发生作用，而且这种作用具有可选性.
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6 结论
热分析方法在药物制剂研究、剂型设计、处方筛选、制备工艺考查、制剂稳定性及含量测定等方面具有其他方法无可比拟的优点，因此具有较为广泛的应用价值.
参考文献
1 P Budrugeac,E Segal.Thermal analysis in the evaluation of the thermal lifetime of solid polymeric materials.Thermoehimica Acta,1992,211：131～136
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收稿日期:1998-09-20, 百拇医药