尼群地平控释片的释放度测定*
作者：朱兆恩
单位：中国人民解放军第155医院 开封475003
关键词：尼群地平；控释片；释放度
中国医院药学杂志990302
摘要 目的：研究了尼群地平控释片剂(A)的处方、制备工艺及释放速率并与国产普通片(B)比较。方法：含量测定采用紫外分光光度法，检测波长238 nm。线性范围0.205～20.0 μg.ml-1，r=0.9999。溶出介质：人工胃液∶异丙醇(5∶1)，旋桨法。结果：采用“多级火箭式原理”制备的控释片具有良好地控释作用，其T50、T80分别比B大10倍左右，而形状参数m相差不大。结论：提示药物进入体内后速释部分能迅速溶解吸收并达有效血药浓度，尔后控释部分逐级释放，使药物作用平稳而持久。
, 百拇医药
Determination of the release of nitrendipine controlled release tablet
Zhu Zhaoen
(155 Hospital of PLA,Kaifeng 475003)
ABSTRACT OBJECTIVE：To study the preparation of nitrendipine controlled release tablet A and compared with tablet B.METHODS：Dissolution solvent was 0.1 mol.L-1 hydrochloric acid: isopropyl alcohol(5∶1).The paddle stirring method was used.The content was determined by UV spectrophotometry at 238 nm,the standard curve for nitrendipine showed good linearity in the concentration range of 0.205～20.0 μg.ml-1，r=0.999 9.RESULTS：The result showed that the tablet prepared by multistage rocket principle had better controlled release effects.The T50、T80 of the tablet A were 10 times larger than that of normal tablet,there was no difference in the shape parameter m.CONCLUSIONS：It suggested that the quick releasing part dissolved quickly and were absorbed to reach the effective blood concentration.Then the controlled releasing part made the action steady and permament.
, 百拇医药
KEY WORDS nitrendipine,controlled release tablet,release rate
尼群地平(Nitrendipine)是第二代钙拮抗剂，主治高血压，尤其适用于伴有冠心病的高血压患者[1]。本品不良反应发生率为47.4%，表现为头晕、头疼、面部潮红、心悸等[2.3]。为使药物作用平缓，降低毒副作用，延长药效，我们进行了控释片剂处方与制备工艺研究，并与国产普通片进行了释放对比。
1 仪器和药品
1.1仪器 HZT22.5型糖衣机(洛阳)；19冲压片机(上海)；RC-3B药物溶出仪(天津)；751G型分光光度计(上海)；SP8-100分光光度计(英国)；AST386计算机(美国)。
1.2 药品 尼群地平片，10 mg/片：石家庄新华制药厂，910702简称1；江苏句容县制药厂，910919简称2；济南神州制药厂，910817简称3；上海第二十一制药厂，910901简称4。尼群地平控释片，每片10 mg： 本院制剂室研制，920217简称5；920610简称6；921110简称7；921110稳定性试验简称8。尼群地平原料(济南神州制药厂，910705，含量100.45%)；单硬脂酸甘油酯，蜂蜡等辅料，均为药典标准或符合药用规格，异丙醇等均为AR级。
, 百拇医药
2 制备工艺
把适量的单硬脂酸甘油酯与蜂蜡在加热条件下用氯仿融化，将含一定量的药物小丸用融化的蜡质溶液包上不同厚度的衣层使成微丸，将计算量的原药粉加稀释剂(速释部分)与不同厚度的微丸(缓释部分)加片剂辅料充分混匀，过2号筛后压片，每片含尼群地平10 mg。片剂含量为标示量的101.9%。含量均匀度符合规定[4]。
3 方法与结果
3.1吸收曲线 精密吸取尼群地平储备液2.0 ml置50 ml量瓶中，加人工胃液∶异丙醇(5∶1)混合溶媒稀释至刻度，使含尼群地平达4μg.ml-1，置1 cm石英比色皿中，以混合溶媒为空白，在分光光度计上扫描，见图1，确定最大吸收波长为238 nm。
图 1 尼群地平紫外扫描曲线
, 百拇医药
3.2 标准曲线制备 精密称取尼群地平约10 mg,置100 ml棕色量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，用黑纸包裹，置冰箱中保存为储备液。精密吸取储备液5.0 ml置25 ml量瓶中，加混合溶媒稀释至刻度，摇匀为1；精取1号溶液10 ml置25 ml量瓶中加溶媒至刻度，摇匀为2；精取2号溶液10 ml置25 ml量瓶中，加溶媒至刻度，摇匀为3，以此直至稀释6份。使其浓度分别为20.0，8.00，3.20，1.28，0.512，0.205μg.ml-1，以混合溶媒为空白对照，在238 nm处测定吸收度值A。将A值对浓度C作回归分析，得标准曲线方程：
C=12.849 1 A-0.122 8,r=0.999 9
3.3 释放度测定 尼群地平难溶于水，在释放介质中接近饱和时很难再溶出。经反复试验，采用人工胃液∶异丙醇(5∶1)的混合溶出介质获得良好效果。介质量1000 ml，温度37 ℃±0.5 ℃，旋桨转速90 r.min-1。取1片尼群地平放入溶出杯中，当药片接触溶出介质时开始计时。分别在规定时间内精密吸取溶液4 ml，微孔滤膜过滤，弃去初滤液，以1 cm比色池在238 nm处测定吸收度，按回归方程计算溶出量，并对不同时间样品的Nit浓度以下式校正：
, http://www.100md.com
式中Cn为第n次样品的校正浓度，Cp为对应的实测浓度。
3.4 释放曲线 以累计溶出百分率(Ft%)为纵座标，取样时间(t)为横座标，作图得释放曲线见图2、图3。
图 2 尼群地平普通片溶出曲线
—×— 1号片 —○— 2号片 —□— 3号片 —.— 4号片
图 3 尼群地平控释片释放曲线
—×— 5号片 —○— 6号片 —□— 7号片 —.— 8号片
4 数据处理
, 百拇医药
从每次求得的片剂释放时间，应用南京军区总医院PKBP-N1药动学与生物药剂学程序包在电子计算机上提取威布尔参数，结果见表1。
表 1 尼群地平普通片与控释片溶出速率Weibull参数(n=6,±s) 编号
m
T30/min
T50/min
T80/min
Td/min
1
0.72
, 百拇医药
±0.04
13.3
±0.9
33.5
±5.9
108.6
±6.8
55.9
±3.3
2
0.89
±0.04
18.2
, 百拇医药
±1.6
38.5
±4.1
99.2
±8.6
58.1
±5.1
3
0.86
±0.05
11.4
±1.3
24.6
, http://www.100md.com
±1.8
65.2
±7.2
37.5
±3.1
4
0.69
±0.04
7.36
±0.9
19.2
±0.9
64.8
, http://www.100md.com
±5.7
32.6
±1.6
5
0.65
±0.04
112.2
±10.5
311.0
±15.1
1 133.0
±85.6
545.6
, 百拇医药
±45.2
6
0.50
±0.05
57.8
±6.2
217.6
±13.4
1 169.0
±92.3
451.9
±26.9
7
, 百拇医药
0.58
±0.05
119.4
±12.6
318.6
±16.9
1 106.0
±75.8
547.3
±33.8
8
0.40
±0.04
, 百拇医药
31.1
±2.9
199.8
±12.1
976.3
±83.2
382.1
±28.9
5 讨论
采用“多级火箭式原理”制备的控释片具有良好的控释作用，其T50、T80分别比普通片大10倍左右，而形状参数m相差不大，提示药物进入体内后速释部分能迅速溶解吸收并达有效血药浓度，而控释部分逐级释放，使药物作用平稳而持久。
, 百拇医药
根据美国FDA方法(40 ℃和相对湿度75%)观察自制控释片的稳定性。经统计分析，5，6，7号片与8号片其体外溶出参数m，T30，T50，T80，Td差异无显著性(P>0.05)。样品在此条件下存放3个月后其体外释放速率及含量基本不变，表明自制控释片具有良好的稳定性。
*全军青年科研基金课题
参考文献
1 Raemsch KD.Nitrendipine ed by Bayer Company Bayer Company Leverkusrn-Bayex Werk，1985,1:409～421
2 Osterloh IH.J Am Heart，1989,118:1 114
3 Osterloh IH.J Cardiovasc Pharmacol，1991,17(suppl):65
4 中国药典1995版.1995：附录3
(1998年5月4日收稿), http://www.100md.com
单位：中国人民解放军第155医院 开封475003
关键词：尼群地平；控释片；释放度
中国医院药学杂志990302
摘要 目的：研究了尼群地平控释片剂(A)的处方、制备工艺及释放速率并与国产普通片(B)比较。方法：含量测定采用紫外分光光度法，检测波长238 nm。线性范围0.205～20.0 μg.ml-1，r=0.9999。溶出介质：人工胃液∶异丙醇(5∶1)，旋桨法。结果：采用“多级火箭式原理”制备的控释片具有良好地控释作用，其T50、T80分别比B大10倍左右，而形状参数m相差不大。结论：提示药物进入体内后速释部分能迅速溶解吸收并达有效血药浓度，尔后控释部分逐级释放，使药物作用平稳而持久。
, 百拇医药
Determination of the release of nitrendipine controlled release tablet
Zhu Zhaoen
(155 Hospital of PLA,Kaifeng 475003)
ABSTRACT OBJECTIVE：To study the preparation of nitrendipine controlled release tablet A and compared with tablet B.METHODS：Dissolution solvent was 0.1 mol.L-1 hydrochloric acid: isopropyl alcohol(5∶1).The paddle stirring method was used.The content was determined by UV spectrophotometry at 238 nm,the standard curve for nitrendipine showed good linearity in the concentration range of 0.205～20.0 μg.ml-1，r=0.999 9.RESULTS：The result showed that the tablet prepared by multistage rocket principle had better controlled release effects.The T50、T80 of the tablet A were 10 times larger than that of normal tablet,there was no difference in the shape parameter m.CONCLUSIONS：It suggested that the quick releasing part dissolved quickly and were absorbed to reach the effective blood concentration.Then the controlled releasing part made the action steady and permament.
, 百拇医药
KEY WORDS nitrendipine,controlled release tablet,release rate
尼群地平(Nitrendipine)是第二代钙拮抗剂，主治高血压，尤其适用于伴有冠心病的高血压患者[1]。本品不良反应发生率为47.4%，表现为头晕、头疼、面部潮红、心悸等[2.3]。为使药物作用平缓，降低毒副作用，延长药效，我们进行了控释片剂处方与制备工艺研究，并与国产普通片进行了释放对比。
1 仪器和药品
1.1仪器 HZT22.5型糖衣机(洛阳)；19冲压片机(上海)；RC-3B药物溶出仪(天津)；751G型分光光度计(上海)；SP8-100分光光度计(英国)；AST386计算机(美国)。
1.2 药品 尼群地平片，10 mg/片：石家庄新华制药厂，910702简称1；江苏句容县制药厂，910919简称2；济南神州制药厂，910817简称3；上海第二十一制药厂，910901简称4。尼群地平控释片，每片10 mg： 本院制剂室研制，920217简称5；920610简称6；921110简称7；921110稳定性试验简称8。尼群地平原料(济南神州制药厂，910705，含量100.45%)；单硬脂酸甘油酯，蜂蜡等辅料，均为药典标准或符合药用规格，异丙醇等均为AR级。
, 百拇医药
2 制备工艺
把适量的单硬脂酸甘油酯与蜂蜡在加热条件下用氯仿融化，将含一定量的药物小丸用融化的蜡质溶液包上不同厚度的衣层使成微丸，将计算量的原药粉加稀释剂(速释部分)与不同厚度的微丸(缓释部分)加片剂辅料充分混匀，过2号筛后压片，每片含尼群地平10 mg。片剂含量为标示量的101.9%。含量均匀度符合规定[4]。
3 方法与结果
3.1吸收曲线 精密吸取尼群地平储备液2.0 ml置50 ml量瓶中，加人工胃液∶异丙醇(5∶1)混合溶媒稀释至刻度，使含尼群地平达4μg.ml-1，置1 cm石英比色皿中，以混合溶媒为空白，在分光光度计上扫描，见图1，确定最大吸收波长为238 nm。
图 1 尼群地平紫外扫描曲线
, 百拇医药
3.2 标准曲线制备 精密称取尼群地平约10 mg,置100 ml棕色量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，用黑纸包裹，置冰箱中保存为储备液。精密吸取储备液5.0 ml置25 ml量瓶中，加混合溶媒稀释至刻度，摇匀为1；精取1号溶液10 ml置25 ml量瓶中加溶媒至刻度，摇匀为2；精取2号溶液10 ml置25 ml量瓶中，加溶媒至刻度，摇匀为3，以此直至稀释6份。使其浓度分别为20.0，8.00，3.20，1.28，0.512，0.205μg.ml-1，以混合溶媒为空白对照，在238 nm处测定吸收度值A。将A值对浓度C作回归分析，得标准曲线方程：
C=12.849 1 A-0.122 8,r=0.999 9
3.3 释放度测定 尼群地平难溶于水，在释放介质中接近饱和时很难再溶出。经反复试验，采用人工胃液∶异丙醇(5∶1)的混合溶出介质获得良好效果。介质量1000 ml，温度37 ℃±0.5 ℃，旋桨转速90 r.min-1。取1片尼群地平放入溶出杯中，当药片接触溶出介质时开始计时。分别在规定时间内精密吸取溶液4 ml，微孔滤膜过滤，弃去初滤液，以1 cm比色池在238 nm处测定吸收度，按回归方程计算溶出量，并对不同时间样品的Nit浓度以下式校正：
, http://www.100md.com
式中Cn为第n次样品的校正浓度，Cp为对应的实测浓度。
3.4 释放曲线 以累计溶出百分率(Ft%)为纵座标，取样时间(t)为横座标，作图得释放曲线见图2、图3。
图 2 尼群地平普通片溶出曲线
—×— 1号片 —○— 2号片 —□— 3号片 —.— 4号片
图 3 尼群地平控释片释放曲线
—×— 5号片 —○— 6号片 —□— 7号片 —.— 8号片
4 数据处理
, 百拇医药
从每次求得的片剂释放时间，应用南京军区总医院PKBP-N1药动学与生物药剂学程序包在电子计算机上提取威布尔参数，结果见表1。
表 1 尼群地平普通片与控释片溶出速率Weibull参数(n=6,±s) 编号
m
T30/min
T50/min
T80/min
Td/min
1
0.72
, 百拇医药
±0.04
13.3
±0.9
33.5
±5.9
108.6
±6.8
55.9
±3.3
2
0.89
±0.04
18.2
, 百拇医药
±1.6
38.5
±4.1
99.2
±8.6
58.1
±5.1
3
0.86
±0.05
11.4
±1.3
24.6
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±1.8
65.2
±7.2
37.5
±3.1
4
0.69
±0.04
7.36
±0.9
19.2
±0.9
64.8
, http://www.100md.com
±5.7
32.6
±1.6
5
0.65
±0.04
112.2
±10.5
311.0
±15.1
1 133.0
±85.6
545.6
, 百拇医药
±45.2
6
0.50
±0.05
57.8
±6.2
217.6
±13.4
1 169.0
±92.3
451.9
±26.9
7
, 百拇医药
0.58
±0.05
119.4
±12.6
318.6
±16.9
1 106.0
±75.8
547.3
±33.8
8
0.40
±0.04
, 百拇医药
31.1
±2.9
199.8
±12.1
976.3
±83.2
382.1
±28.9
5 讨论
采用“多级火箭式原理”制备的控释片具有良好的控释作用，其T50、T80分别比普通片大10倍左右，而形状参数m相差不大，提示药物进入体内后速释部分能迅速溶解吸收并达有效血药浓度，而控释部分逐级释放，使药物作用平稳而持久。
, 百拇医药
根据美国FDA方法(40 ℃和相对湿度75%)观察自制控释片的稳定性。经统计分析，5，6，7号片与8号片其体外溶出参数m，T30，T50，T80，Td差异无显著性(P>0.05)。样品在此条件下存放3个月后其体外释放速率及含量基本不变，表明自制控释片具有良好的稳定性。
*全军青年科研基金课题
参考文献
1 Raemsch KD.Nitrendipine ed by Bayer Company Bayer Company Leverkusrn-Bayex Werk，1985,1:409～421
2 Osterloh IH.J Am Heart，1989,118:1 114
3 Osterloh IH.J Cardiovasc Pharmacol，1991,17(suppl):65
4 中国药典1995版.1995：附录3
(1998年5月4日收稿), http://www.100md.com