重组人类红细胞生成素在透析病人妊娠时的应用
作者：田钧 于平 吴国荃
单位：首都医科大学附属北京安贞医院血液净化中心
关键词：
首都医科大学学报/990332 众所周知，接受透析治疗的终末期肾功能衰竭病人妊娠是很少见的。这是因为透析治疗妇女的生育能力严重受损[1]，即使妊娠后，也有相当一部分病人因为各种原因而流产。但是随着透析技术的不断改善，治疗效果的逐步提高，临床上医治这类患者的机会将越来越多。这样，确保透析妊娠病人成功的相关问题，如透析妊娠病人重组人类红细胞生成素(rhEPO)的使用问题，就越来越引起人们的重视。
1 透析病人妊娠的现状
目前，在欧美国家终末期肾功能衰竭妊娠病人也不多见，有关透析妊娠病人的经验还不够成熟。Ifueko等收集了在美国930家透析中心接受治疗的妊娠病人的资料[2]。这些透析中心治疗着6 230名年龄14～44岁的妇女,占1992年在美国接受透析治疗并处在生育年龄病人总数的48%。这930家透析中心里共有318名病人发生了344次妊娠。其中8例病人2次妊娠，9例病人3次妊娠。透析治疗过程中怀孕的病人有40.2%产下活婴。而怀孕后开始透析治疗的病人有73.6%产下活婴，并且这组病人中早产的发生率和出生后体质量较低婴儿相对较少。经统计，1992年至1995年间，美国血液透析病人妊娠的发生率为2.4%，腹膜透析病人为1.1%。
, 百拇医药
Jacques等统计了1975～1996年在比利时接受透析治疗的1 458名育龄妇女(18～44岁)的妊娠资料[3]。有15例妊娠超过3个月，所有病例均未达到足月分娩，新生儿体质量均低于正常。9名新生儿存活，其中2名被诊断为发育延迟。透析过程中怀孕的成功妊娠率为50%，怀孕后开始透析治疗的成功妊娠率为80%，其统计的成功妊娠率较高可能与只统计了妊娠时间超过3个月的病例有关。而有报道指出：在接受血液透析治疗的妊娠妇女在妊娠头3个月和第4个月初流产率很高[1,4] 。
Souqiyyeh等调查了1985～1990年在沙特阿拉伯接受透析治疗的半数女病人，妊娠发生率达1.2%[5]，妊娠成功率为30%。当地不使用避孕措施，且被统计的妊娠病人均于透析治疗过程中怀孕。由于透析病人因各种原因采取避孕措施，并且报道只对成功的妊娠进行统计，所以要想准确了解透析妇女的生育能力有一定困难。
2 妊娠时血中促红细胞生成素水平
, 百拇医药
促红细胞生成素(EPO)是由于缺氧刺激而产生的肾脏分泌的激素[6]。因为EPO能激发红系祖细胞的裂解和增殖而成为调节红细胞生成的最重要的生长因子[7]。正常妊娠时由于血红蛋白稀释性降低，常发生生理性贫血。目前，多项研究表明妊娠期妇女血中EPO水平明显高于非怀孕期妇女[8～13]。如果妊娠时合并缺铁性贫血，血中EPO的水平会进一步增加[14]。在妊娠期，由于原发的非低氧性刺激所致的血中EPO水平增加能够进一步刺激红细胞生成，从而代偿了妊娠时的生理性贫血。透析治疗的尿毒症病人由于肾脏产生EPO减少多合并严重的肾性贫血。多数透析病人都需要使用rhEPO以提高血中EPO水平。这样，透析妊娠病人继发的生理性贫血，不能像健康妊娠妇女那样通过机体代偿性分泌EPO增多而得到纠正。这就为透析妊娠病人调整rhEPO的使用提供了理论上的依据。
3 透析妊娠病人使用rhEPO的可行性
, 百拇医药 透析妊娠病人使用rhEPO来弥补血中EPO的不足，既可以通过血红蛋白水平的提高改善母体的状况，又为胎儿生长提供了良好的母体环境；既能通过减少母体输血的次数，而避免血液传播性疾病，也为保护宝贵的血资源做出了贡献。
目前，由于担心使用rhEPO会对胎儿造成直接或间接的影响，所以并未明确建议透析妊娠病人使用rhEPO。理论上，如果rhEPO能够通过胎盘，胎儿将有发生红细胞增多症的风险[15]。母体由于使用rhEPO造成的高血压及癫痫既难以与子痫及先兆子痫鉴别，也会对胎儿造成间接的影响[15]。
在绵羊和猴子身上的研究没有发现rhEPO通过胎盘屏障的证据[16]。而一些证据间接地表明rhEPO在人体也不存在通过胎盘的转运[17]。Jorge等基于rhEPO相对分子质量高和胎儿与母体血中EPO水平不同的观点，考虑rhEPO通过胎盘的可能性小[18]。他对5名肾功能不全妊娠妇女使用了rhEPO，并进行了详细的观察。这5名妇女中1人自妊娠前就开始使用rhEPO，另外4名病人在妊娠第30～33周起使用rhEPO治疗。rhEPO的剂量为每2～3 d使用1 000～2 000 U，即50～100 U/(kg*每周)。5名病人没有发现血压和血小板计数的明显变化，新生儿脐带血中血红蛋白无明显变化。4名妊娠病人于32～34周正常分娩，1名病人由于发生了慢性肾功能衰竭时常见的合并症胎盘早剥而在孕23周结束妊娠。虽然输血影响了对这5例病人应用rhEPO升高血红蛋白作用的评价，但从中不难看出rhEPO使用的安全性。
, 百拇医药
Jacques等研究了14例妊娠透析病人[3]，其rhEPO使用均自妊娠前开始。为了达到血红蛋白100～120 g/L的目标，rhEPO的剂量均被增加。结果显示，病人对rhEPO治疗反应良好，无1例发生与使用rhEPO有关的合并症。Ifueko等调查了318名透析妊娠病人的资料后提出[2]，透析妊娠病人血红蛋白进一步下降，为了将血红蛋白维持在较适宜的水平必须增加rhEPO的用量。他们分析了其中67名病人的材料后发现，使用rhEPO的病人26%在疗效不满意时需要输血。而没有使用rhEPO的病人有77%需要输血。在rhEPO的使用者中没有发现母体、胎儿的情况与其他妊娠妇女的差异。而在出生后12～14个月对婴儿进行检查也未发现心理和生理上的后遗症。以上材料均显示rhEPO在透析妊娠病人使用是可行的，但是要确定rhEPO对妊娠妇女和胎儿的安全性，尚需进行长期细致的观察。
4 妊娠透析病人使用rhEPO相关问题
首先是rhEPO使用剂量问题。临床上每个病人对rhEPO的反应存在差异性，所以确定rhEPO使用剂量更客观的标准应该是rhEPO治疗时血红蛋白所达到和维持的水平。妇女在妊娠时发生贫血对胎儿是有害的，尤其是当血红蛋白低于80 g/L时[19，20]，维持较高的血红蛋白水平可以减少母体输血的机会，对母体和胎儿都有好处。目前就透析妊娠病人使用rhEPO的剂量问题尚无一定规定，而且由于透析病人自身经济条件不同，也不易达成统一标准。但是从疗效的角度来看，血红蛋白水平较高的病人愈后也更好，Jacques等将病人的预期血红蛋白水平设定在100～120 g/L[3]。
, http://www.100md.com
其次是使用rhEPO时的辅助治疗问题。由于透析病人在治疗过程中不可避免的失血而发生缺铁性贫血，所以使用rhEPO治疗时补充造血的原料铁剂是必不可少的。透析妊娠病人也应该注意铁剂的补充。Milman等调查了118名健康妇女妊娠的资料[14]，其中61人妊娠期间每天服用含66 mg二价铁的铁剂，另外57人使用安慰剂对照。调查的结果显示：①铁剂治疗组血红蛋白水平高于安慰剂组。②铁剂治疗组血红蛋白和血清EPO浓度呈正比例关系；安慰剂组血红蛋白和血清EPO浓度呈反比例关系。③安慰剂组血红蛋白和血清EPO浓度呈反比(血清铁不足的表现)。Milman等证实正是由于安慰剂组妊娠妇女血清铁缺乏影响了红细胞的生成[14]，产生缺氧刺激从而导致血清EPO的进一步升高。由此可见单纯血清EPO升高并不能弥补血清铁缺乏时血红蛋白合成的不足，对使用rhEPO治疗的透析妊娠病人补充足够的铁剂是必不可少的。
参考文献
1.Wang A J, Brunner F P， Brynger H, et al. Successful pregnancies in women treated by dialysis and kidney transplantation. Br J Obstet Gynaecol, 1980， 87：839～845
, http://www.100md.com
2.Okundaye I,Abrinko P,Hou S. Registry of pregnancy in dialysis patients. Am J Kidney Dis, 1998, 31(5): 766～773
3.Jacques A, Bagon, Vernaeve H, et al. Pregnancy and dialysis. Am J Kidney Dis, 1998, 31(5): 756～765
4.Hou S H. Pregnancy in women on hemodialysis and peritoneal dialysis 1994. Bailieres Clin Obstet Gynaecol, 1992, 8:481～500
5.Souqiyyeh M Z, Huraibso, Saleh A G, et al. Pregnancy in chronic hemodialysis patients in the kingdom of saudi arabia. Am J Kidney Dis, 1992, 19:235～238
, http://www.100md.com
6.Krantz S B. Erythropoietin. Blood, 1991, 77: 419～34
7.Jelkmann W. Erythropoietin: Structure, control of production and function. Physiol Rev, 1992,72:449～89
8.Cotes P M, Canning C E. Changes in serum immunoreactive erythropoietin during the menstrual cycle and normal pregnancy. Br J Obstet Gynaecol,1983,90:304～311
9.Widness J A, Clemons G K,Schwartz R, et al. Plasma immunoreactive erythropoietin in normal women studied sequentially during and after pregnancy. Am J Obstet Gynecol,1984,149:646～50
, 百拇医药
10.Beguin Y, Lipscei G, Oris R, et al. Serum immunoreactive erythropoietin during pregnancy and in the early postpartum. Br J Haematol,1990,76: 545～549
11.Harstad T W, Mason R A, Cox S M. Serum erythropoietin quantitation in pregnancy using an enzyme-linked immuoassay. Am J Perinatol, 1992,4:233～235
12.Carretti N G, Eremita G A,Porcelli B, et al. Erythropoietin and transferrin concentrations during pregnancy in relation to hemoglobin levels. Biomed Pharmacother, 1993,47:161～165
, 百拇医药
13.Riikonen S, Saijonmaa O, Jarvenpaa A L, et al. Serum concentration of erythropoietin in healthy and anemic pregnant women. Scand J Clin Lab Invest, 1994, 54: 653～657
14.Milman N, Graudal N,Nielsen O J, et al. Serum erythropoietin during normal pregnancy: Relationship to hemoglobin and iron status markers and impact of iron supplementation in a longitudinal, placebo-controlled study on 118 women. Int J Hematol, 1997,66:159～168
, http://www.100md.com 15.Tabbara I. Erythropoietin: Biology and clinical applications. Arch Intern Med, 1993,153:298～304
16.Zanjani E D, Pixley J S, Slotnik N, et al. Erythropoietin does not cross the placenta into the fetus. Pathobiology, 1993, 61: 211～215
17.Huch R, Huch A. Maternal and fetal erythropoietin: Physiological aspects and clinical significance. Ann Med, 1993, 25: 289～293
18.Braga J,Marques R,Branco A, et al. Maternal and perinatal implications of the use of human recombinant erythropoietin. Actu Obstet Gynecol Scand Suppl,1996,75: 449～453
19.Hou S. Pregnancy in women requiring dialysis for renal failure. Am J Kidney Dis,1987,9:368～373
20.Fraipont V, Beguin Y, Fillet G. Lanemie ferriprive de la grossesse. Rev Med Liege,1994,8:436～445
收稿日期:1999-05-31
, http://www.100md.com
单位：首都医科大学附属北京安贞医院血液净化中心
关键词：
首都医科大学学报/990332 众所周知，接受透析治疗的终末期肾功能衰竭病人妊娠是很少见的。这是因为透析治疗妇女的生育能力严重受损[1]，即使妊娠后，也有相当一部分病人因为各种原因而流产。但是随着透析技术的不断改善，治疗效果的逐步提高，临床上医治这类患者的机会将越来越多。这样，确保透析妊娠病人成功的相关问题，如透析妊娠病人重组人类红细胞生成素(rhEPO)的使用问题，就越来越引起人们的重视。
1 透析病人妊娠的现状
目前，在欧美国家终末期肾功能衰竭妊娠病人也不多见，有关透析妊娠病人的经验还不够成熟。Ifueko等收集了在美国930家透析中心接受治疗的妊娠病人的资料[2]。这些透析中心治疗着6 230名年龄14～44岁的妇女,占1992年在美国接受透析治疗并处在生育年龄病人总数的48%。这930家透析中心里共有318名病人发生了344次妊娠。其中8例病人2次妊娠，9例病人3次妊娠。透析治疗过程中怀孕的病人有40.2%产下活婴。而怀孕后开始透析治疗的病人有73.6%产下活婴，并且这组病人中早产的发生率和出生后体质量较低婴儿相对较少。经统计，1992年至1995年间，美国血液透析病人妊娠的发生率为2.4%，腹膜透析病人为1.1%。
, 百拇医药
Jacques等统计了1975～1996年在比利时接受透析治疗的1 458名育龄妇女(18～44岁)的妊娠资料[3]。有15例妊娠超过3个月，所有病例均未达到足月分娩，新生儿体质量均低于正常。9名新生儿存活，其中2名被诊断为发育延迟。透析过程中怀孕的成功妊娠率为50%，怀孕后开始透析治疗的成功妊娠率为80%，其统计的成功妊娠率较高可能与只统计了妊娠时间超过3个月的病例有关。而有报道指出：在接受血液透析治疗的妊娠妇女在妊娠头3个月和第4个月初流产率很高[1,4] 。
Souqiyyeh等调查了1985～1990年在沙特阿拉伯接受透析治疗的半数女病人，妊娠发生率达1.2%[5]，妊娠成功率为30%。当地不使用避孕措施，且被统计的妊娠病人均于透析治疗过程中怀孕。由于透析病人因各种原因采取避孕措施，并且报道只对成功的妊娠进行统计，所以要想准确了解透析妇女的生育能力有一定困难。
2 妊娠时血中促红细胞生成素水平
, 百拇医药
促红细胞生成素(EPO)是由于缺氧刺激而产生的肾脏分泌的激素[6]。因为EPO能激发红系祖细胞的裂解和增殖而成为调节红细胞生成的最重要的生长因子[7]。正常妊娠时由于血红蛋白稀释性降低，常发生生理性贫血。目前，多项研究表明妊娠期妇女血中EPO水平明显高于非怀孕期妇女[8～13]。如果妊娠时合并缺铁性贫血，血中EPO的水平会进一步增加[14]。在妊娠期，由于原发的非低氧性刺激所致的血中EPO水平增加能够进一步刺激红细胞生成，从而代偿了妊娠时的生理性贫血。透析治疗的尿毒症病人由于肾脏产生EPO减少多合并严重的肾性贫血。多数透析病人都需要使用rhEPO以提高血中EPO水平。这样，透析妊娠病人继发的生理性贫血，不能像健康妊娠妇女那样通过机体代偿性分泌EPO增多而得到纠正。这就为透析妊娠病人调整rhEPO的使用提供了理论上的依据。
3 透析妊娠病人使用rhEPO的可行性
, 百拇医药 透析妊娠病人使用rhEPO来弥补血中EPO的不足，既可以通过血红蛋白水平的提高改善母体的状况，又为胎儿生长提供了良好的母体环境；既能通过减少母体输血的次数，而避免血液传播性疾病，也为保护宝贵的血资源做出了贡献。
目前，由于担心使用rhEPO会对胎儿造成直接或间接的影响，所以并未明确建议透析妊娠病人使用rhEPO。理论上，如果rhEPO能够通过胎盘，胎儿将有发生红细胞增多症的风险[15]。母体由于使用rhEPO造成的高血压及癫痫既难以与子痫及先兆子痫鉴别，也会对胎儿造成间接的影响[15]。
在绵羊和猴子身上的研究没有发现rhEPO通过胎盘屏障的证据[16]。而一些证据间接地表明rhEPO在人体也不存在通过胎盘的转运[17]。Jorge等基于rhEPO相对分子质量高和胎儿与母体血中EPO水平不同的观点，考虑rhEPO通过胎盘的可能性小[18]。他对5名肾功能不全妊娠妇女使用了rhEPO，并进行了详细的观察。这5名妇女中1人自妊娠前就开始使用rhEPO，另外4名病人在妊娠第30～33周起使用rhEPO治疗。rhEPO的剂量为每2～3 d使用1 000～2 000 U，即50～100 U/(kg*每周)。5名病人没有发现血压和血小板计数的明显变化，新生儿脐带血中血红蛋白无明显变化。4名妊娠病人于32～34周正常分娩，1名病人由于发生了慢性肾功能衰竭时常见的合并症胎盘早剥而在孕23周结束妊娠。虽然输血影响了对这5例病人应用rhEPO升高血红蛋白作用的评价，但从中不难看出rhEPO使用的安全性。
, 百拇医药
Jacques等研究了14例妊娠透析病人[3]，其rhEPO使用均自妊娠前开始。为了达到血红蛋白100～120 g/L的目标，rhEPO的剂量均被增加。结果显示，病人对rhEPO治疗反应良好，无1例发生与使用rhEPO有关的合并症。Ifueko等调查了318名透析妊娠病人的资料后提出[2]，透析妊娠病人血红蛋白进一步下降，为了将血红蛋白维持在较适宜的水平必须增加rhEPO的用量。他们分析了其中67名病人的材料后发现，使用rhEPO的病人26%在疗效不满意时需要输血。而没有使用rhEPO的病人有77%需要输血。在rhEPO的使用者中没有发现母体、胎儿的情况与其他妊娠妇女的差异。而在出生后12～14个月对婴儿进行检查也未发现心理和生理上的后遗症。以上材料均显示rhEPO在透析妊娠病人使用是可行的，但是要确定rhEPO对妊娠妇女和胎儿的安全性，尚需进行长期细致的观察。
4 妊娠透析病人使用rhEPO相关问题
首先是rhEPO使用剂量问题。临床上每个病人对rhEPO的反应存在差异性，所以确定rhEPO使用剂量更客观的标准应该是rhEPO治疗时血红蛋白所达到和维持的水平。妇女在妊娠时发生贫血对胎儿是有害的，尤其是当血红蛋白低于80 g/L时[19，20]，维持较高的血红蛋白水平可以减少母体输血的机会，对母体和胎儿都有好处。目前就透析妊娠病人使用rhEPO的剂量问题尚无一定规定，而且由于透析病人自身经济条件不同，也不易达成统一标准。但是从疗效的角度来看，血红蛋白水平较高的病人愈后也更好，Jacques等将病人的预期血红蛋白水平设定在100～120 g/L[3]。
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其次是使用rhEPO时的辅助治疗问题。由于透析病人在治疗过程中不可避免的失血而发生缺铁性贫血，所以使用rhEPO治疗时补充造血的原料铁剂是必不可少的。透析妊娠病人也应该注意铁剂的补充。Milman等调查了118名健康妇女妊娠的资料[14]，其中61人妊娠期间每天服用含66 mg二价铁的铁剂，另外57人使用安慰剂对照。调查的结果显示：①铁剂治疗组血红蛋白水平高于安慰剂组。②铁剂治疗组血红蛋白和血清EPO浓度呈正比例关系；安慰剂组血红蛋白和血清EPO浓度呈反比例关系。③安慰剂组血红蛋白和血清EPO浓度呈反比(血清铁不足的表现)。Milman等证实正是由于安慰剂组妊娠妇女血清铁缺乏影响了红细胞的生成[14]，产生缺氧刺激从而导致血清EPO的进一步升高。由此可见单纯血清EPO升高并不能弥补血清铁缺乏时血红蛋白合成的不足，对使用rhEPO治疗的透析妊娠病人补充足够的铁剂是必不可少的。
参考文献
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17.Huch R, Huch A. Maternal and fetal erythropoietin: Physiological aspects and clinical significance. Ann Med, 1993, 25: 289～293
18.Braga J,Marques R,Branco A, et al. Maternal and perinatal implications of the use of human recombinant erythropoietin. Actu Obstet Gynecol Scand Suppl,1996,75: 449～453
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