血管紧张素Ⅰ转换酶基因多态性与Ⅱ型糖尿病肾病
作者：王健军 潘颖孙林杨凌 李红兵 付汉卿
单位：首都医科大学附属北京同仁医院糖尿病科
关键词：血管紧张素转换酶；基因多态性；糖尿病肾病
首都医科大学学报/990307 提要： 用PCR技术对274例无肾病并发症的Ⅱ型糖尿病(NIDDM)、102例Ⅱ型糖尿病肾病合并肾功能不全(RI)、124例Ⅱ型糖尿病肾病无肾功能不全(NRI)、242例正常对照组进行了血管紧张素Ⅰ转换酶(ACE)基因插入/缺失多态性的检测，同时观察血清血管紧张素转换酶(ACE)水平与ACE基因多态性及疾病的关系。结果：RI组D等位基因频率0.52，DD基因型频率0.30，与对照组(0.38，0.16)比较有显著差异(P<0.05，P<0.001);DD基因型较II对RI的比数比为2.91(95%CI为1.52～5.58，P<0.01)。NIDDM组及NRI组基因型频率分布与对照组比较无显著差异(P>0.05)；各组中DD基因型个体血清ACE水平最高II基因型最低，RI组及NRI组血清ACE水平显著高于对照组(P<0.001)，基因多态性与血清ACE水平呈相关性(r=0.65，P<0.01)。表明血清ACE水平升高对糖尿病肾病的发生及进展有重要作用，ACE基因缺失多态性可能是中国人群糖尿病肾病向终末期发展的危险因素之一。
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中图分类号： R587.2
Relationships between Angiotensin Ⅰ Converting Enzyme Gene Polymorphism
and Diabetic Nephropathy in Chiness Type Ⅱ Diabetes Mellitus
Wang Jianjun, Pan Ying*, Sun Lin*, Yang Ling△, Li Hongbing, Fu Hanqing
Department of Diabetes, Beijing Tongren Hospital,Affiliate of Capital University of Medical Sciences
, 百拇医药
Abstract: Angiotensin Ⅰ converting enzyme (ACE) genotypes of 274 cases with type Angiotensin Ⅰ converting enzyme (ACE) genotypes of 274 cases with type
Ⅱ diabetes mellitus without nephropathy (NIDDM), 102 with diabetic nephropathy complicated with renal insufficiency (RI) and 124 diabetic nephropathy without renal insufficiency (NRI), and 242 controls were determined by polymerase chain reaction (PCR) amplification of the insertion/deletion polymorphism of ACE gene. Serum ACE levels were measured with ultraviolet photometry as well. The increased frequencies of D allele (0.52) and DD genotype (0.30) were observed in 102 subjects with RI compared with 242 control subjects (0.38 and 0.16 respectively, P<0.05 and P<0.001). The odds ratio associated with DD/II genotype was 2.91 (95% CI 1.52～5.58, P<0.01) for RI. Individuals with DD genotype had the highest serum ACE in all groups, and with II genotype the lowest levels. Patients with diabetic nephropathy and RI had higher serum ACE levels compared with controls (P<0.001). There was no difference in allele distribution between 274 NIDDM patients, 124 patients with NRI and the controls. ACE gene polymorphism is associated with serum ACE levels (r=0.65, P<0.01). This result suggested that the raised serum ACE concentration may play a role in the initiation and development of diabetic nephropathy; deletion polymorphism of the ACE gene might be an important risk factor of progression to end-stage renal failure in Chinese type Ⅱ diabetes patients.
, 百拇医药
Key words: angiotensin-converting enzyme; gene polymorphism; diabetic nephropathy
糖尿病肾病的发生与血流动力学异常有关[1]。血管紧张素Ⅱ是强烈缩血管物质，对血管具有重要调节作用，在血管紧张素转换酶(ACE)作用下它由血管紧张素Ⅰ转换而成。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是目前治疗糖尿病肾病高血压的首选药物，因此糖尿病肾病与血管紧张素的关系日益受到重视。已发现机体ACE水平受遗传控制[2]，人ACE基因位于染色体17q23上，其中第16内含子内存在1个287 bp的插入/缺失(insertion/deletion, I/D)多态性[3]，对该基因多态性与Ⅰ型糖尿病肾病的关联研究较多[4]，而与血清ACE水平及Ⅱ型糖尿病肾病的关系报道甚少，本研究用多聚酶链反应(PCR)法检测出该多态性，并探讨了其与血清ACE水平及Ⅱ型糖尿病肾病的关系。
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 研究对象
糖尿病肾病(DN)226例(DN组)，男108例，女118例，年龄(58.3±12.8)岁，病史9～26年，按WHO标准及糖尿病肾病诊断标准即6个月内3次尿白蛋白排泄率(UAER)>20 μg/min(放免法)确诊[5]。均为Ⅱ型糖尿病患者，其中103例Ⅲ期(早期糖尿病肾病期，UAER 20～200 μg/min)，108例Ⅳ期(临床糖尿病肾病期，UAER>200 μg/min)，15例Ⅴ期(尿毒症期)。按有无肾功能不全又分为：①肾功能不全组(RI组)102例，其中肾功能不全代偿期[6](血清肌酐男>106 μmol/L，女>97 μmol/L，均<178 μmol/L)20例，氮质血症期(178 μmol/L<血清肌酐<445 μmol/L)67例，肾功能衰竭期(血清肌酐>445 μmol/L)15例；②无肾功能不全组(NRI组)124例，3周内均未服用过ACEI治疗。
, 百拇医药
无肾病Ⅱ型糖尿病274例(NIDDM组)，男132例，女142例，年龄(58.2±11.9)岁，病史9～25年。诊断标准为UAER<20 μg/min，均未用ACEI治疗。
对照组242例，男115例，女127例，年龄(56.7±10.8)岁，经检查均排除糖尿病、高血压病、冠心病及肾病，且均无糖尿病家族史。
1.2 实验方法
PCR检测ACE基因多态性：用标准酚/氯仿法由周围血白细胞内提取基因组DNA，以PCR扩增对象基因组DNA 中ACE基因第16内含子插入/缺失(I/D)多态性。PCR反应引物为正向5′CTGGAGACCACTCCCATCCTTTCT3′及反向5′GATGTGGCCATCACACATTCGTCAGAT3′。在25 μL的反应体系中包括各10 pmol的引物，2.5 μL的10×buffer，1 mmol/L dNTP，1 U Taq酶，模板DNA 0.1 μg，在PCR自动循环仪上按以下条件进行循环反应：94 ℃预变性60 s后进入循环，反应条件是94 ℃变性60 s；58 ℃退火70 s，72 ℃延伸80 s；完成35个循环后，在72 ℃再延伸5 min，取扩增产物5 μL，加载样缓冲液1 μL后在2%琼脂糖凝胶中进行电泳分析。
, 百拇医药
血清ACE水平测定：采用紫外分光光度法检测，由海军总医院提供试剂盒，灵敏度为0.18 U/L，批内CV值5.2%，批间CV值6.7%，单位U/L。
1.3 统计方法
计算各组基因型频率及等位基因频率，经计算确认其符合Hardy-Weinberg平衡，组间频数比较用χ2检验，组间均数比较用单因素方差分析(ANOVA)Scheffe′s检验，非正态分布资料(UAER和血清肌酐)用Mann Whitney检验，相关分析采用Spearman等级相关，相关疾病的基因型风险率以比数比(odds ratio, OR)及95%可信区间(95% CI)表示，用Mantel-Haenszel方法计算OR值。用SPSS for windows 6.0软件进行数据处理。
2 结果
2.1 ACE基因型及等位基因型频率比较
, 百拇医药
4组PCR扩增结果见图1，如无287 bp的插入片断，可扩增出190 bp的缺失型片断(DD型)；如有287 bp的插入片断，可扩增出490 bp的插入型片断(II型)；均为在特定区域出现的1条特异性荧光带，如为杂合子，则在以上2个区域出现2条荧光带(ID带)。
图1 ACE基因型PCR扩增电泳图谱
列1 II型，列2 ID型，列3 DD型，列4 pBR322/MSPI
124例NRI组中，DD基因型个体为28例(基因频率0.23)，ID基因型个体为51例(0.41)，II基因型个体为45例(0.36)，对照组分别为39(基因频率0.16)、104(0.43)、99例(0.41)；D、I等位基因的相对频率分别为0.43和0.57，对照组分别为0.38和0.62。NRI组与对照组的基因型构成比及等位基因的相对频率比较无显著性差异(P>0.05)。274例NIDDM组中DD基因型46例(基因频率0.17)，ID基因型121例(0.44)，II基因型107例(0.39)；D、I等位基因的相对频率分别为0.39和0.61。NIDDM组与对照组的基因型构成比及等位基因的相对频率比较亦无显著性差异(P>0.05)。102例RI组中，DD基因型个体31例(基因频率0.30)，ID基因型个体44例(0.43)，II基因型个体27例(0.26)，DD基因型频率0.30，显著高于对照组的0.16(P<0.001)；D等位基因的相对频率为0.52，显著高于对照组的0.38(P<0.05)。
, 百拇医药
以RI组的DD基因型计算，DD基因型较II型对RI的比数比为2.91(95%为1.52～5.58)，P<0.01。
2.2 基因型与血清ACE水平的关系
由表1可见DD基因型血清ACE水平最高，II基因型最低，基因多态性与血清ACE水平有相关性(r=0.65，P<0.01)。
2.3 3组间临床参数的比较
见表2。
3 讨论
90年代以来，随着对Ⅱ型糖尿病进行的分子遗传学研究的深入，已认识到该病是一种有环境因素参与的多基因遗传病。糖尿病肾病的
表1 NRI组、NIDDM组、RI组与对照组血清ACE比较 U/L 组别
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n
平均值
DD
ID
II
n
±s
n
±s
n
±s
NRI组
124
33.24±7.72
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28
39.35±8.23
51
34.65±7.25
45
25.37±7.03△ △
NIDDM组
274
27.56±8.79
46
33.87±6.43
, 百拇医药
121
29.38±7.34
107
21.45±9.87△ △
RI组
102
35.33±7.83
31
43.37±7.42
44
36.32±7.87
, 百拇医药
27
26.85±8.46△ △
对照组
242
25.67±6.23
39
30.19±6.36
104
26.15±5.75
99
20.36±6.79△ △
△△与DD基因型及ID基因型比较P<0.001；**与对照组比较P<0.001表2 对照组、NIDDM组及DN组的临床参数比较 参数
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对照组
NIDDM组
DN组
RI组
NRI组
男/女
115/127
132/142
45/57
63/61
年龄/岁
56.7±10.8
58.2±11.9
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59.3±12.3
58.6±11.7
病程/年
17.3±7.8
17.4±8.3
17.8±7.5
BMI/(kg.m2)
23.2±3.8
26.0±3.5*
24.8±3.9
24.2±3.3
, 百拇医药
收缩压/kPa
16.7±3.4
18.1±3.5*
21.7±3.2*△
18.7±3.4*
舒张压/kPa
10.4±1.5
11.3±1.9*
12.7±2.0*△
11.2±2.0*
, 百拇医药
UAER▲/(μg.min-1)
2.3(1.9～9.6)
3.8(3.2～12.4)
417(259～586)
142(86～172)*
Scr▲/(μmol.L-1)
55(51～67)
64(57～71)
246(136～324)*#
, 百拇医药
67(60.2～786.9)*
*与对照组比较P<0.05；△与DM组比较P<0.05；#与NRI组比较P<0.05；▲中位数表示，括号内为95%CI发病与遗传因素有密切关系。Marre等发现欧洲白种人ACE基因插入/缺失多态性与血清ACE水平、Ⅰ型糖尿病肾病发病之间存在相关性[7]。以后相继有类似研究报道，但结果不一[8]。对Ⅱ型糖尿病肾病与ACE基因多态性关联的研究报告甚少。本研究对病程无显著差异的124例NRI组、102例RI组及274例NIDDM组进行了ACE基因多态性的检测和分析，并与242例对照组作比较。发现RI组D等位基因型频率和DD基因型频率显著高于对照组(P<0.001)，DD基因对RI的比数比为2.91(P<0.01)；而NRI组和NIDDM组与该基因多态性无关联(P>0.05)。各组中II、ID和DD基因型的血清ACE水平依次显著性升高；NRI组及RI组的DD、ID基因型血清ACE水平及血清平均ACE水平显著高于对照组(P<0.001)；ACE基因多态性与血清ACE水平有相关性。这些结果提示，中国人群中Ⅱ型糖尿病肾病患者血清ACE水平的升高，对肾病的发生及进展有重要作用，这可能是ACEI对糖尿病肾病高血压治疗有效的原因之一。同为糖尿病肾病，有D等位基因者更早出现肾功能不全或终末期肾病，即该缺失多态性与糖尿病肾病的不良转归有相关性。ACE的主要作用是协助血管紧张素Ⅱ的生成，后者是强烈缩血管物质，当它升高时，肾脏血流动力学发生改变，引起肾小球滤过压增高，这正是糖尿病肾病的早期变化之一。因此，D等位基因型表达的ACE较多，则肾病的进展也较快[7]。ACE基因多态性并不直接控制血清ACE水平，而是由于I等位基因与主基因(S等位基因)存在连锁不平衡从而影响血清和细胞内ACE水平的表达，有报道DD型者较II型血浆ACE水平高2倍，ID型者血浆ACE水平介于DD型和II型两者之间[2]。本研究结论与此结果接近。ACE基因多态性及ACE的检测，可为临床Ⅱ型糖尿病肾病的早期诊断和早期治疗提供帮助。
, 百拇医药
*Department of Biochemistry, Capital University of Medical Sciences
△Laboraty Center, Beijing Tongren Hospital
参考文献
1.Zatz R, Brenner B M. Pathogenesis of diabetic microangiopathy: The hemodynamic view. Am J Med, 1986,80:443～453
2.Rigat B, Hubert C, Alhenc-Gelas F, et al. An insertion/deletion in the angio-enzyme levels. J Clin Invest, 1990,86:1343～1346
, 百拇医药
3.Hubert C, Houot A M, Corvol P, et al. Structure of the angiotensin Ⅰ-converting enzyme gene. J Biol Chem, 1991,266:15377～15383
4.韩学尧,毛腾淑,王乐伟,等.血管紧张素Ⅰ转换酶基因多态性与糖尿病肾病的关系.中华内科杂志,1997,36(1):41～42
5.Mauer M, Mogensen C E, Friedman E A. Diabetic nephropathy. In: Schrier R W, Gottschalk C W, eds. Diseases of the kidney. 6th ed. Boston: Little, Brown and Company, 1997.2039～2040
6.叶任高.慢性肾功能衰竭.见:陈灏珠主编.内科学.第4版.北京:人民卫生出版社,1996.511
, 百拇医药
7.Marre M, Bernadet P, Gallois Y, et al. Relationships between angiotensin Ⅰ converting enzyme gene polymorphism, plasma levels, and idabetic retinal and renal complications. Diabetes, 1994,43:384～388
8.Ringel J, Beige J, Kunz R, et al. Genetic variants of the renin-angiotensin system, diabetic nephropathy and hypertension. Diabetologia, 1997,40:193～199
收稿日期：1998-08-28, http://www.100md.com
单位：首都医科大学附属北京同仁医院糖尿病科
关键词：血管紧张素转换酶；基因多态性；糖尿病肾病
首都医科大学学报/990307 提要： 用PCR技术对274例无肾病并发症的Ⅱ型糖尿病(NIDDM)、102例Ⅱ型糖尿病肾病合并肾功能不全(RI)、124例Ⅱ型糖尿病肾病无肾功能不全(NRI)、242例正常对照组进行了血管紧张素Ⅰ转换酶(ACE)基因插入/缺失多态性的检测，同时观察血清血管紧张素转换酶(ACE)水平与ACE基因多态性及疾病的关系。结果：RI组D等位基因频率0.52，DD基因型频率0.30，与对照组(0.38，0.16)比较有显著差异(P<0.05，P<0.001);DD基因型较II对RI的比数比为2.91(95%CI为1.52～5.58，P<0.01)。NIDDM组及NRI组基因型频率分布与对照组比较无显著差异(P>0.05)；各组中DD基因型个体血清ACE水平最高II基因型最低，RI组及NRI组血清ACE水平显著高于对照组(P<0.001)，基因多态性与血清ACE水平呈相关性(r=0.65，P<0.01)。表明血清ACE水平升高对糖尿病肾病的发生及进展有重要作用，ACE基因缺失多态性可能是中国人群糖尿病肾病向终末期发展的危险因素之一。
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中图分类号： R587.2
Relationships between Angiotensin Ⅰ Converting Enzyme Gene Polymorphism
and Diabetic Nephropathy in Chiness Type Ⅱ Diabetes Mellitus
Wang Jianjun, Pan Ying*, Sun Lin*, Yang Ling△, Li Hongbing, Fu Hanqing
Department of Diabetes, Beijing Tongren Hospital,Affiliate of Capital University of Medical Sciences
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Abstract: Angiotensin Ⅰ converting enzyme (ACE) genotypes of 274 cases with type Angiotensin Ⅰ converting enzyme (ACE) genotypes of 274 cases with type
Ⅱ diabetes mellitus without nephropathy (NIDDM), 102 with diabetic nephropathy complicated with renal insufficiency (RI) and 124 diabetic nephropathy without renal insufficiency (NRI), and 242 controls were determined by polymerase chain reaction (PCR) amplification of the insertion/deletion polymorphism of ACE gene. Serum ACE levels were measured with ultraviolet photometry as well. The increased frequencies of D allele (0.52) and DD genotype (0.30) were observed in 102 subjects with RI compared with 242 control subjects (0.38 and 0.16 respectively, P<0.05 and P<0.001). The odds ratio associated with DD/II genotype was 2.91 (95% CI 1.52～5.58, P<0.01) for RI. Individuals with DD genotype had the highest serum ACE in all groups, and with II genotype the lowest levels. Patients with diabetic nephropathy and RI had higher serum ACE levels compared with controls (P<0.001). There was no difference in allele distribution between 274 NIDDM patients, 124 patients with NRI and the controls. ACE gene polymorphism is associated with serum ACE levels (r=0.65, P<0.01). This result suggested that the raised serum ACE concentration may play a role in the initiation and development of diabetic nephropathy; deletion polymorphism of the ACE gene might be an important risk factor of progression to end-stage renal failure in Chinese type Ⅱ diabetes patients.
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Key words: angiotensin-converting enzyme; gene polymorphism; diabetic nephropathy
糖尿病肾病的发生与血流动力学异常有关[1]。血管紧张素Ⅱ是强烈缩血管物质，对血管具有重要调节作用，在血管紧张素转换酶(ACE)作用下它由血管紧张素Ⅰ转换而成。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是目前治疗糖尿病肾病高血压的首选药物，因此糖尿病肾病与血管紧张素的关系日益受到重视。已发现机体ACE水平受遗传控制[2]，人ACE基因位于染色体17q23上，其中第16内含子内存在1个287 bp的插入/缺失(insertion/deletion, I/D)多态性[3]，对该基因多态性与Ⅰ型糖尿病肾病的关联研究较多[4]，而与血清ACE水平及Ⅱ型糖尿病肾病的关系报道甚少，本研究用多聚酶链反应(PCR)法检测出该多态性，并探讨了其与血清ACE水平及Ⅱ型糖尿病肾病的关系。
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1 材料和方法
1.1 研究对象
糖尿病肾病(DN)226例(DN组)，男108例，女118例，年龄(58.3±12.8)岁，病史9～26年，按WHO标准及糖尿病肾病诊断标准即6个月内3次尿白蛋白排泄率(UAER)>20 μg/min(放免法)确诊[5]。均为Ⅱ型糖尿病患者，其中103例Ⅲ期(早期糖尿病肾病期，UAER 20～200 μg/min)，108例Ⅳ期(临床糖尿病肾病期，UAER>200 μg/min)，15例Ⅴ期(尿毒症期)。按有无肾功能不全又分为：①肾功能不全组(RI组)102例，其中肾功能不全代偿期[6](血清肌酐男>106 μmol/L，女>97 μmol/L，均<178 μmol/L)20例，氮质血症期(178 μmol/L<血清肌酐<445 μmol/L)67例，肾功能衰竭期(血清肌酐>445 μmol/L)15例；②无肾功能不全组(NRI组)124例，3周内均未服用过ACEI治疗。
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无肾病Ⅱ型糖尿病274例(NIDDM组)，男132例，女142例，年龄(58.2±11.9)岁，病史9～25年。诊断标准为UAER<20 μg/min，均未用ACEI治疗。
对照组242例，男115例，女127例，年龄(56.7±10.8)岁，经检查均排除糖尿病、高血压病、冠心病及肾病，且均无糖尿病家族史。
1.2 实验方法
PCR检测ACE基因多态性：用标准酚/氯仿法由周围血白细胞内提取基因组DNA，以PCR扩增对象基因组DNA 中ACE基因第16内含子插入/缺失(I/D)多态性。PCR反应引物为正向5′CTGGAGACCACTCCCATCCTTTCT3′及反向5′GATGTGGCCATCACACATTCGTCAGAT3′。在25 μL的反应体系中包括各10 pmol的引物，2.5 μL的10×buffer，1 mmol/L dNTP，1 U Taq酶，模板DNA 0.1 μg，在PCR自动循环仪上按以下条件进行循环反应：94 ℃预变性60 s后进入循环，反应条件是94 ℃变性60 s；58 ℃退火70 s，72 ℃延伸80 s；完成35个循环后，在72 ℃再延伸5 min，取扩增产物5 μL，加载样缓冲液1 μL后在2%琼脂糖凝胶中进行电泳分析。
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血清ACE水平测定：采用紫外分光光度法检测，由海军总医院提供试剂盒，灵敏度为0.18 U/L，批内CV值5.2%，批间CV值6.7%，单位U/L。
1.3 统计方法
计算各组基因型频率及等位基因频率，经计算确认其符合Hardy-Weinberg平衡，组间频数比较用χ2检验，组间均数比较用单因素方差分析(ANOVA)Scheffe′s检验，非正态分布资料(UAER和血清肌酐)用Mann Whitney检验，相关分析采用Spearman等级相关，相关疾病的基因型风险率以比数比(odds ratio, OR)及95%可信区间(95% CI)表示，用Mantel-Haenszel方法计算OR值。用SPSS for windows 6.0软件进行数据处理。
2 结果
2.1 ACE基因型及等位基因型频率比较
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4组PCR扩增结果见图1，如无287 bp的插入片断，可扩增出190 bp的缺失型片断(DD型)；如有287 bp的插入片断，可扩增出490 bp的插入型片断(II型)；均为在特定区域出现的1条特异性荧光带，如为杂合子，则在以上2个区域出现2条荧光带(ID带)。
图1 ACE基因型PCR扩增电泳图谱
列1 II型，列2 ID型，列3 DD型，列4 pBR322/MSPI
124例NRI组中，DD基因型个体为28例(基因频率0.23)，ID基因型个体为51例(0.41)，II基因型个体为45例(0.36)，对照组分别为39(基因频率0.16)、104(0.43)、99例(0.41)；D、I等位基因的相对频率分别为0.43和0.57，对照组分别为0.38和0.62。NRI组与对照组的基因型构成比及等位基因的相对频率比较无显著性差异(P>0.05)。274例NIDDM组中DD基因型46例(基因频率0.17)，ID基因型121例(0.44)，II基因型107例(0.39)；D、I等位基因的相对频率分别为0.39和0.61。NIDDM组与对照组的基因型构成比及等位基因的相对频率比较亦无显著性差异(P>0.05)。102例RI组中，DD基因型个体31例(基因频率0.30)，ID基因型个体44例(0.43)，II基因型个体27例(0.26)，DD基因型频率0.30，显著高于对照组的0.16(P<0.001)；D等位基因的相对频率为0.52，显著高于对照组的0.38(P<0.05)。
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以RI组的DD基因型计算，DD基因型较II型对RI的比数比为2.91(95%为1.52～5.58)，P<0.01。
2.2 基因型与血清ACE水平的关系
由表1可见DD基因型血清ACE水平最高，II基因型最低，基因多态性与血清ACE水平有相关性(r=0.65，P<0.01)。
2.3 3组间临床参数的比较
见表2。
3 讨论
90年代以来，随着对Ⅱ型糖尿病进行的分子遗传学研究的深入，已认识到该病是一种有环境因素参与的多基因遗传病。糖尿病肾病的
表1 NRI组、NIDDM组、RI组与对照组血清ACE比较 U/L 组别
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n
平均值
DD
ID
II
n
±s
n
±s
n
±s
NRI组
124
33.24±7.72
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28
39.35±8.23
51
34.65±7.25
45
25.37±7.03△ △
NIDDM组
274
27.56±8.79
46
33.87±6.43
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121
29.38±7.34
107
21.45±9.87△ △
RI组
102
35.33±7.83
31
43.37±7.42
44
36.32±7.87
, 百拇医药
27
26.85±8.46△ △
对照组
242
25.67±6.23
39
30.19±6.36
104
26.15±5.75
99
20.36±6.79△ △
△△与DD基因型及ID基因型比较P<0.001；**与对照组比较P<0.001表2 对照组、NIDDM组及DN组的临床参数比较 参数
, 百拇医药
对照组
NIDDM组
DN组
RI组
NRI组
男/女
115/127
132/142
45/57
63/61
年龄/岁
56.7±10.8
58.2±11.9
, http://www.100md.com
59.3±12.3
58.6±11.7
病程/年
17.3±7.8
17.4±8.3
17.8±7.5
BMI/(kg.m2)
23.2±3.8
26.0±3.5*
24.8±3.9
24.2±3.3
, 百拇医药
收缩压/kPa
16.7±3.4
18.1±3.5*
21.7±3.2*△
18.7±3.4*
舒张压/kPa
10.4±1.5
11.3±1.9*
12.7±2.0*△
11.2±2.0*
, 百拇医药
UAER▲/(μg.min-1)
2.3(1.9～9.6)
3.8(3.2～12.4)
417(259～586)
142(86～172)*
Scr▲/(μmol.L-1)
55(51～67)
64(57～71)
246(136～324)*#
, 百拇医药
67(60.2～786.9)*
*与对照组比较P<0.05；△与DM组比较P<0.05；#与NRI组比较P<0.05；▲中位数表示，括号内为95%CI发病与遗传因素有密切关系。Marre等发现欧洲白种人ACE基因插入/缺失多态性与血清ACE水平、Ⅰ型糖尿病肾病发病之间存在相关性[7]。以后相继有类似研究报道，但结果不一[8]。对Ⅱ型糖尿病肾病与ACE基因多态性关联的研究报告甚少。本研究对病程无显著差异的124例NRI组、102例RI组及274例NIDDM组进行了ACE基因多态性的检测和分析，并与242例对照组作比较。发现RI组D等位基因型频率和DD基因型频率显著高于对照组(P<0.001)，DD基因对RI的比数比为2.91(P<0.01)；而NRI组和NIDDM组与该基因多态性无关联(P>0.05)。各组中II、ID和DD基因型的血清ACE水平依次显著性升高；NRI组及RI组的DD、ID基因型血清ACE水平及血清平均ACE水平显著高于对照组(P<0.001)；ACE基因多态性与血清ACE水平有相关性。这些结果提示，中国人群中Ⅱ型糖尿病肾病患者血清ACE水平的升高，对肾病的发生及进展有重要作用，这可能是ACEI对糖尿病肾病高血压治疗有效的原因之一。同为糖尿病肾病，有D等位基因者更早出现肾功能不全或终末期肾病，即该缺失多态性与糖尿病肾病的不良转归有相关性。ACE的主要作用是协助血管紧张素Ⅱ的生成，后者是强烈缩血管物质，当它升高时，肾脏血流动力学发生改变，引起肾小球滤过压增高，这正是糖尿病肾病的早期变化之一。因此，D等位基因型表达的ACE较多，则肾病的进展也较快[7]。ACE基因多态性并不直接控制血清ACE水平，而是由于I等位基因与主基因(S等位基因)存在连锁不平衡从而影响血清和细胞内ACE水平的表达，有报道DD型者较II型血浆ACE水平高2倍，ID型者血浆ACE水平介于DD型和II型两者之间[2]。本研究结论与此结果接近。ACE基因多态性及ACE的检测，可为临床Ⅱ型糖尿病肾病的早期诊断和早期治疗提供帮助。
, 百拇医药
*Department of Biochemistry, Capital University of Medical Sciences
△Laboraty Center, Beijing Tongren Hospital
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收稿日期：1998-08-28, http://www.100md.com