急性脑梗死溶栓治疗的药物选择
作者：杜正强 孙冬 张敏 付秀珍 卢幸明
单位：青岛市市立医院神经科(青岛 266011)
关键词：脑梗死；血栓溶解疗法；尿激酶；纤溶酶原激活物，组织型
青岛医学院学报990306 【摘要】 ①目的 比较国产尿激酶(UK)与组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA)溶栓治疗的优缺点。②方法选择符合溶栓治疗标准急性脑梗死病人38例，随机分为t-PA组(22例)与UK组(16例)，静脉滴注UK或t-PA行溶栓治疗，溶栓成功后立即肝素抗凝治疗24或48h，溶栓前后行ESS评分，比较两组病人的治愈率、病死率、脑内出血率、再梗死发生率。③结果 溶栓治疗后2h UK组与t-PA组治愈率比较，差异有极显著性(P=0.0001)，溶栓后7,30d两组治愈率、病死率、脑内出血率、再梗死发生率比较，差异无显著性(P=0.1110～0.5100)。④结论t-PA溶栓疗效肯定，起效快速；UK溶栓虽起效较慢，但溶栓治疗同样有效。
, 百拇医药
中国图书馆分类法分类号 R743.33
DRUG SELECTION FOR THROMBOLYTIC THERAPY IN ACUTE CEREBRAL INFARCTION
Du Zhengqiang, Sun Dong, Zhang Min, et al
Department of Neurology, Qingdao Municipal Hospital, Qingdao 266011
【ABSTRACT】 Objective To determine the advantages and blemishes of tissue plasminogen activator (t-PA) and urokinase (UK) in thrombolytic therapy. Methods 38 patients with acute cerebral infarction were randomly divided into 2 groups: UK group(n=22) and t-PA group (n=16). UK or t-PA was administered to the patients by intravenous infusion. Heparin was administered to the patients for 24 or 48 hours as soon as the thrombolytic therapy was finished successfully. Comparisons about curative effects and complications between t-PA group and UK group were done. Results A comparison between t-PA group and UK group showed that the recovery rate 2 hours after thrombolytic therapy was significant different (P=0.000 1). No significant differences between t-PA group and UK group in cure rate, mortality and so on were shown 7 and 30 days after thrombolytic therapy (P=0.111 0-0.510 0). Conclusion The curative effect of t-PA in thrombolytic therapy is very affirmative and rapid. UK is also effective for thrombolytic therapy, but the curative effect of UK is slower than that of t-PA.
, http://www.100md.com
【KEY WORDS】 cerebral infarction; thrombolytic therapy; urokinase; alteplase
急性脑梗死溶栓治疗是当今缺血性脑血管病治疗的研究热点，溶栓治疗被认为是急性脑梗死最有效的治疗方法〔1〕。近几年来，国外溶栓治疗用药多为组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA)。本研究旨在通过对急性脑梗死用国产尿激酶(UK)和t-PA溶栓治疗效果的比较，找出适合国情的最佳溶栓药物、方法。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择
选择急性脑梗死病人38例，均经头颅CT证实，发病至治疗时间均为3～6h，均符合溶栓治疗标准〔2〕。随机分为两组，UK组22例，男11例，女11例，年龄40～80岁，平均(65.95±10.61)岁；t-PA组16例，男7例，女9例，年龄40～79岁，平均(63.50±12.73)岁。两组病人既往病史、性别、年龄、病情严重程度、治疗开始时间、治疗前ESS评分比较，差异均无显著性。
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1.2 治疗方法
1.2.1 UK组 将UK 200万单位加入200mL生理盐水中静脉滴注，30min内滴入150万单位，如临床症状体征显著改善则停止滴注，给予肝素1.25万单位(100mg)静滴24h；如临床症状体征部分改善，将剩余50万单位于30min内滴入，如仍不改善，追加剂量，最大剂量400万单位。
1.2.2 t-PA组 将t-PA 100mg与溶剂100mL稀释均匀(1g/L)，首先静脉注射10mg(2min内注完)，然后静脉滴注50mg(60min内滴完)。如病人症状体征显著改善即停用t-PA，立即静脉注射肝素5 000u，然后以肝素1 000u/h静脉滴注，维持24或48h；如症状体征不改善，将剩余的40mg t-PA于120min内滴入，t-PA最大剂量100mg.
1.3 疗效标准
治疗后2h,1,3,7,14,30d分别行ESS评分，症状体征显著改善，ESS评分>98分，即为治愈。比较两组治愈率、病死率、脑内出血率、再梗死发生率。
, 百拇医药
2 结果
UK与t-PA溶栓治疗后30d内结果见表1.两组病人溶栓2h后治愈率比较，差异有极显著意义(P=0.000 1)，溶栓治疗7,30d治愈率及30d内的病死率、脑内出血率、再梗死发生率差异均无显著性(P=0.111 0～0.510 0)。
表1 UK与t-PA溶栓疗效比较(%) 组别
n
2h治愈率
7d治愈率
30d治愈率
病死率
脑内出血率
再梗死率
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t-PA组
16
62.50
75.00
68.75
68.75
18.75
25.00
UK组
22
0*
50.00
63.64
, 百拇医药
27.27
13.64
9.09
与t-PA组比较，*P=0.0001
3 讨论
目前，脑梗死溶栓治疗最常用的药物为UK和t-PA，前者为从人尿中提取的活性蛋白酶，它可使纤溶酶原中的精氨酶-缬氨酸化学键断裂，直接使纤溶酶原转化为纤溶酶，系非选择性纤维蛋白溶解剂，血栓及血浆中的纤溶酶原均可被其激活，血栓内的纤溶酶有溶解血栓作用，而血浆内的纤溶酶原被激活后，可产生全身性溶栓及抗凝状态。t-PA能选择性地与血栓表面的纤维蛋白结合，结合后的复合物对纤溶酶原有很高的亲和力，在局部有效地使纤溶酶原转化为纤溶酶，过多的纤溶酶则被血浆α2-抗纤溶酶等抑制。t-PA这种“血凝块特异性”溶栓，很少产生全身纤溶状态，也不会产生全身抗凝状态。此乃t-PA与UK的根本区别〔3〕。但t-PA价格昂贵，半衰期短(5～6min)，易发生再梗死。Brott等〔4〕和Haley等〔5〕对94例急性脑梗死病人行溶栓治疗，74例于病后90min内进行，20例于病后91～180min内进行，治疗后2h前者30%病人功能恢复显著，后者25%病人开始功能恢复。我们治疗的两组病人，均于病后180～360min进行溶栓，溶栓2h后t-PA组62.50%治愈，较上述报道高，而UK组无1例治愈，两组比较差异有极显著性；UK组溶栓后7,30d治愈率分别为50.00%，63.64%，t-PA溶栓组分别为75.00%, 68.75%，两组比较差异无显著性。说明UK溶栓起效慢，t-PA溶栓起效快，但两种溶栓方法治疗总的治愈率差别不明显。UK组治愈病人14例，其中12例病人(85%)UK用量为200万单位，t-PA组治愈病人12例，其中9例病人(75%)用量为60mg，提示UK, t-PA溶栓治疗后神经功能恢复与药物剂量无关，本文结果支持Brott等〔4〕和Haley等〔5〕的观点。
, 百拇医药
溶栓治疗最严重的并发症为脑内出血。Ueda等〔6〕对34例急性脑梗死病人行动脉溶栓治疗，UK组脑内出血发生率为16.67%，t-PA组为30.00%，通过SPECT观察发现并发脑内出血病人梗死部位溶栓前残余脑血流量很低。Brott等〔4〕和Haley等〔5〕发现，t-PA用量<0.85mg/kg体质量，不会发生脑内出血，高于此值易出血，发生机率为17.00%.本文结果表明，t-PA组脑内出血率为18.75%，其剂量均≥0.85mg/kg体质量。薛群〔1〕认为，脑内出血发生与t-PA剂量、血管再通、CT异常及高血压、肠溶阿司匹林应用无关，与发病6h后溶栓密切相关。本组病人均于发病6h内溶栓，并发脑内出血者6例，UK组与t-PA组各3例，其中5例为临床治愈病人，提示脑出血发生与血管再通有关。1例为t-PA用量100mg病人，溶栓后临床症状体征无任何改善，CT复查证实为蛛网膜下隙大量出血。
溶栓治疗引起的另一并发症为再梗死，本文t-PA组再梗死者4例(25.00%)，3例病人均发生于溶栓治疗过程中，治疗方法均为：t-PA 10mg静注(2min)，50mg静滴(60min)完后，临床症状体征显著改善，然后将余下40mg缓慢静滴(120min)，3例血管再梗死均发生在缓慢静滴的过程中(1例为缓滴60min 时，2 例为120min时)。溶栓治疗过程中未发生再梗死13例病人均为临床症状体征一旦显著改善均即停止t-PA滴注，立即加用肝素抗凝，仅1例于第10天发生再梗死。UK组2例(9.09%)发生再梗死，1例发生于溶栓后2d，1例发生于30d，均为未用肝素抗凝的病人。所以溶栓成功后的肝素抗凝是保证疗效的必要条件。
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总之，t-PA，UK溶栓治疗急性脑梗死均有效，t-PA起效快速，UK起效缓慢。溶栓治疗成功后需立即肝素抗凝24h或48h(尤其t-PA溶栓)，溶栓后神经功能恢复与药物剂量无关。溶栓治疗可引起脑内出血，t-PA引起脑内出血的发生率较UK高，但两者引起神经功能恶化的脑内出血的机率非常低。t-PA价格昂贵，UK价格便宜，尤适合中国国情。
参考文献
1 薛群.溶栓治疗急性脑梗死的研究进展.国外医学脑血管病分册,1997,4:225
2 施晓耕,苏镇培.OCSP分型与TCD用于急性脑梗死溶栓治疗.中国神经病学杂志,1997,23:254
3 朱国行,姚景莉,秦震.脑梗死的溶栓治疗.国外医学神经病学分册,1995,2:57
4 Brott TG, Haley EC, Levy DE,et al. Pilot study of tissue plasminogen activator administered within 90 minutes. Stroke, 1992,23(5):632
, http://www.100md.com
5 Haley EC, Levy DE, Brott TG, et al. Pilot study of tissue plasminogen activator administered 91-180 minutes from onset. Stroke, 1992, 23(5):641
6 Ueda T, Hatakeyama T, Kumon Y, et al.Evaluation of risk of hemorrhagic transformation in local intraarterial thrombolysis in acute ischemic stroke by initial SPECT. Stroke, 1994,25(2):298
(1999-03-23收稿 1999-07-14修回), http://www.100md.com
单位：青岛市市立医院神经科(青岛 266011)
关键词：脑梗死；血栓溶解疗法；尿激酶；纤溶酶原激活物，组织型
青岛医学院学报990306 【摘要】 ①目的 比较国产尿激酶(UK)与组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA)溶栓治疗的优缺点。②方法选择符合溶栓治疗标准急性脑梗死病人38例，随机分为t-PA组(22例)与UK组(16例)，静脉滴注UK或t-PA行溶栓治疗，溶栓成功后立即肝素抗凝治疗24或48h，溶栓前后行ESS评分，比较两组病人的治愈率、病死率、脑内出血率、再梗死发生率。③结果 溶栓治疗后2h UK组与t-PA组治愈率比较，差异有极显著性(P=0.0001)，溶栓后7,30d两组治愈率、病死率、脑内出血率、再梗死发生率比较，差异无显著性(P=0.1110～0.5100)。④结论t-PA溶栓疗效肯定，起效快速；UK溶栓虽起效较慢，但溶栓治疗同样有效。
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中国图书馆分类法分类号 R743.33
DRUG SELECTION FOR THROMBOLYTIC THERAPY IN ACUTE CEREBRAL INFARCTION
Du Zhengqiang, Sun Dong, Zhang Min, et al
Department of Neurology, Qingdao Municipal Hospital, Qingdao 266011
【ABSTRACT】 Objective To determine the advantages and blemishes of tissue plasminogen activator (t-PA) and urokinase (UK) in thrombolytic therapy. Methods 38 patients with acute cerebral infarction were randomly divided into 2 groups: UK group(n=22) and t-PA group (n=16). UK or t-PA was administered to the patients by intravenous infusion. Heparin was administered to the patients for 24 or 48 hours as soon as the thrombolytic therapy was finished successfully. Comparisons about curative effects and complications between t-PA group and UK group were done. Results A comparison between t-PA group and UK group showed that the recovery rate 2 hours after thrombolytic therapy was significant different (P=0.000 1). No significant differences between t-PA group and UK group in cure rate, mortality and so on were shown 7 and 30 days after thrombolytic therapy (P=0.111 0-0.510 0). Conclusion The curative effect of t-PA in thrombolytic therapy is very affirmative and rapid. UK is also effective for thrombolytic therapy, but the curative effect of UK is slower than that of t-PA.
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【KEY WORDS】 cerebral infarction; thrombolytic therapy; urokinase; alteplase
急性脑梗死溶栓治疗是当今缺血性脑血管病治疗的研究热点，溶栓治疗被认为是急性脑梗死最有效的治疗方法〔1〕。近几年来，国外溶栓治疗用药多为组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA)。本研究旨在通过对急性脑梗死用国产尿激酶(UK)和t-PA溶栓治疗效果的比较，找出适合国情的最佳溶栓药物、方法。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择
选择急性脑梗死病人38例，均经头颅CT证实，发病至治疗时间均为3～6h，均符合溶栓治疗标准〔2〕。随机分为两组，UK组22例，男11例，女11例，年龄40～80岁，平均(65.95±10.61)岁；t-PA组16例，男7例，女9例，年龄40～79岁，平均(63.50±12.73)岁。两组病人既往病史、性别、年龄、病情严重程度、治疗开始时间、治疗前ESS评分比较，差异均无显著性。
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1.2 治疗方法
1.2.1 UK组 将UK 200万单位加入200mL生理盐水中静脉滴注，30min内滴入150万单位，如临床症状体征显著改善则停止滴注，给予肝素1.25万单位(100mg)静滴24h；如临床症状体征部分改善，将剩余50万单位于30min内滴入，如仍不改善，追加剂量，最大剂量400万单位。
1.2.2 t-PA组 将t-PA 100mg与溶剂100mL稀释均匀(1g/L)，首先静脉注射10mg(2min内注完)，然后静脉滴注50mg(60min内滴完)。如病人症状体征显著改善即停用t-PA，立即静脉注射肝素5 000u，然后以肝素1 000u/h静脉滴注，维持24或48h；如症状体征不改善，将剩余的40mg t-PA于120min内滴入，t-PA最大剂量100mg.
1.3 疗效标准
治疗后2h,1,3,7,14,30d分别行ESS评分，症状体征显著改善，ESS评分>98分，即为治愈。比较两组治愈率、病死率、脑内出血率、再梗死发生率。
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2 结果
UK与t-PA溶栓治疗后30d内结果见表1.两组病人溶栓2h后治愈率比较，差异有极显著意义(P=0.000 1)，溶栓治疗7,30d治愈率及30d内的病死率、脑内出血率、再梗死发生率差异均无显著性(P=0.111 0～0.510 0)。
表1 UK与t-PA溶栓疗效比较(%) 组别
n
2h治愈率
7d治愈率
30d治愈率
病死率
脑内出血率
再梗死率
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t-PA组
16
62.50
75.00
68.75
68.75
18.75
25.00
UK组
22
0*
50.00
63.64
, 百拇医药
27.27
13.64
9.09
与t-PA组比较，*P=0.0001
3 讨论
目前，脑梗死溶栓治疗最常用的药物为UK和t-PA，前者为从人尿中提取的活性蛋白酶，它可使纤溶酶原中的精氨酶-缬氨酸化学键断裂，直接使纤溶酶原转化为纤溶酶，系非选择性纤维蛋白溶解剂，血栓及血浆中的纤溶酶原均可被其激活，血栓内的纤溶酶有溶解血栓作用，而血浆内的纤溶酶原被激活后，可产生全身性溶栓及抗凝状态。t-PA能选择性地与血栓表面的纤维蛋白结合，结合后的复合物对纤溶酶原有很高的亲和力，在局部有效地使纤溶酶原转化为纤溶酶，过多的纤溶酶则被血浆α2-抗纤溶酶等抑制。t-PA这种“血凝块特异性”溶栓，很少产生全身纤溶状态，也不会产生全身抗凝状态。此乃t-PA与UK的根本区别〔3〕。但t-PA价格昂贵，半衰期短(5～6min)，易发生再梗死。Brott等〔4〕和Haley等〔5〕对94例急性脑梗死病人行溶栓治疗，74例于病后90min内进行，20例于病后91～180min内进行，治疗后2h前者30%病人功能恢复显著，后者25%病人开始功能恢复。我们治疗的两组病人，均于病后180～360min进行溶栓，溶栓2h后t-PA组62.50%治愈，较上述报道高，而UK组无1例治愈，两组比较差异有极显著性；UK组溶栓后7,30d治愈率分别为50.00%，63.64%，t-PA溶栓组分别为75.00%, 68.75%，两组比较差异无显著性。说明UK溶栓起效慢，t-PA溶栓起效快，但两种溶栓方法治疗总的治愈率差别不明显。UK组治愈病人14例，其中12例病人(85%)UK用量为200万单位，t-PA组治愈病人12例，其中9例病人(75%)用量为60mg，提示UK, t-PA溶栓治疗后神经功能恢复与药物剂量无关，本文结果支持Brott等〔4〕和Haley等〔5〕的观点。
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溶栓治疗最严重的并发症为脑内出血。Ueda等〔6〕对34例急性脑梗死病人行动脉溶栓治疗，UK组脑内出血发生率为16.67%，t-PA组为30.00%，通过SPECT观察发现并发脑内出血病人梗死部位溶栓前残余脑血流量很低。Brott等〔4〕和Haley等〔5〕发现，t-PA用量<0.85mg/kg体质量，不会发生脑内出血，高于此值易出血，发生机率为17.00%.本文结果表明，t-PA组脑内出血率为18.75%，其剂量均≥0.85mg/kg体质量。薛群〔1〕认为，脑内出血发生与t-PA剂量、血管再通、CT异常及高血压、肠溶阿司匹林应用无关，与发病6h后溶栓密切相关。本组病人均于发病6h内溶栓，并发脑内出血者6例，UK组与t-PA组各3例，其中5例为临床治愈病人，提示脑出血发生与血管再通有关。1例为t-PA用量100mg病人，溶栓后临床症状体征无任何改善，CT复查证实为蛛网膜下隙大量出血。
溶栓治疗引起的另一并发症为再梗死，本文t-PA组再梗死者4例(25.00%)，3例病人均发生于溶栓治疗过程中，治疗方法均为：t-PA 10mg静注(2min)，50mg静滴(60min)完后，临床症状体征显著改善，然后将余下40mg缓慢静滴(120min)，3例血管再梗死均发生在缓慢静滴的过程中(1例为缓滴60min 时，2 例为120min时)。溶栓治疗过程中未发生再梗死13例病人均为临床症状体征一旦显著改善均即停止t-PA滴注，立即加用肝素抗凝，仅1例于第10天发生再梗死。UK组2例(9.09%)发生再梗死，1例发生于溶栓后2d，1例发生于30d，均为未用肝素抗凝的病人。所以溶栓成功后的肝素抗凝是保证疗效的必要条件。
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总之，t-PA，UK溶栓治疗急性脑梗死均有效，t-PA起效快速，UK起效缓慢。溶栓治疗成功后需立即肝素抗凝24h或48h(尤其t-PA溶栓)，溶栓后神经功能恢复与药物剂量无关。溶栓治疗可引起脑内出血，t-PA引起脑内出血的发生率较UK高，但两者引起神经功能恶化的脑内出血的机率非常低。t-PA价格昂贵，UK价格便宜，尤适合中国国情。
参考文献
1 薛群.溶栓治疗急性脑梗死的研究进展.国外医学脑血管病分册,1997,4:225
2 施晓耕,苏镇培.OCSP分型与TCD用于急性脑梗死溶栓治疗.中国神经病学杂志,1997,23:254
3 朱国行,姚景莉,秦震.脑梗死的溶栓治疗.国外医学神经病学分册,1995,2:57
4 Brott TG, Haley EC, Levy DE,et al. Pilot study of tissue plasminogen activator administered within 90 minutes. Stroke, 1992,23(5):632
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5 Haley EC, Levy DE, Brott TG, et al. Pilot study of tissue plasminogen activator administered 91-180 minutes from onset. Stroke, 1992, 23(5):641
6 Ueda T, Hatakeyama T, Kumon Y, et al.Evaluation of risk of hemorrhagic transformation in local intraarterial thrombolysis in acute ischemic stroke by initial SPECT. Stroke, 1994,25(2):298
(1999-03-23收稿 1999-07-14修回), http://www.100md.com