6-[4-(取代哌嗪基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物的合成及抑制血小板聚集作用
作者：吴秋业 张广明 廖洪利 刘超美
单位：吴秋业，张广明，廖洪利，刘超美(第二军医大学药学院，上海200433)；吴波，倪瑾，李晓梅(军事医学科学院六所，北京100850)
关键词：哒嗪酮；血小板聚集抑制剂；血小板聚集
摘 要 根据哒嗪酮类化合物的构效关系和作用机制摘 要 根据哒嗪酮类化合物的构效关系和作用机制，以CCI-17810为先导化合物，设计合成了18个6-[4-(取代哌嗪基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物.初步的体外药理试验表明：大部分目标化合物都有不同程度的抑制ADP诱导的新西兰大白兔血小板聚集的作用，其中化合物(5)的活性最强，比先导化合物强5倍，化合物(6)，(7)，(12)，(13)，(16)的活性也比CCI-17810强，并初步探讨了它们的构效关系.
Synthesis and Platelet Aggregation Inhibitory
, 百拇医药
Activity of 6-[4-Substituted-piperazinyl)phenyl]
-4,5-Dihydro-3(2H )-Pyridazinones
Wu Qiuye,Zhang Guangming,Liao Hongli,Liu Chaomei
(Faculty of Pharmacy,Second Military Medicial University,Shanghai 200433 )
Abstract Analogues of 6-[(4-substituted-piperazine)phenyl ]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones were synthesized in searching for mor e potent and selective antithrombotic drugs.All the title compounds were first re p orted.Results of the preliminary pharmacological tests showed that all compounds syn thesized had activity against platelet aggregation induced by ADP in virto i n rabbits.Compound (5) was the most potent.Compounds (6),(7),(9),(11) were more potent than CCI-17810 too.
, 百拇医药
Key words pyridazinones;platelet aggregation inhibitor;platel et aggregation
目前心脑血管疾病是严重威胁人类生命健康的最主要病症之一，其发病率、致残率和致死率都居各类疾病之首，而大多数心脑血管疾病都与血栓形成和血栓栓塞有着密切的联系.哒嗪酮类化合物抑制血小板聚集作用和非儿茶酚胺强心苷类的强心作用引起了人们的广泛关注.自从60年代报道6-(取代苯基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物具有抗炎及降压作用后，对哒嗪酮类衍生物的研究日益深入，主要集中在心脑血管方面〔1～3〕.已合成了大量的哒嗪酮类衍生物，如化合物indolidan〔4〕，CI914〔5〕，CI930〔6〕，Y590〔7〕，amipizone〔8〕，pimobendan〔9〕，CCI-17810〔10〕，MCI-154〔11〕等，这些化合物不但具有强心作用，还有很强的扩张血管及抑制血小板聚集作用.CCI-17810对心率和血压影响较小，作用时间长，口服有效；MCI-154已进入三期临床试验；pimobendan已于1994年在日本上市.
, 百拇医药
1 合成路线
对大量的6-(取代苯基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物的构效关系分析表明，分子中引入哌嗪环，除具有抑制多种诱导剂(ADP，AA，PAF等)诱导的血小板聚集作用外，还具有减慢心率和强心作用.据此，以CCI-17810为先导化合物，设计合成了18个未见文献报道的6-(取代苯基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物.
以苯胺为原料乙酰化得乙酰苯胺，再经傅-克反应、水解反应及水合肼环合反应得6-(4-哌嗪基苯基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮，将其与各种卤代烷及取代卤化苄反应得目标化合物.合成路线见图1.
, http://www.100md.com
Fig.1 The route of synthesis
2 实验部分
熔点用毛细管熔点仪测定，温度未经校正.元素分析仪为CarloErba1106型自动元素分析仪，红外光谱仪为HITACHI270-50型，核磁共振仪为BrukerAC-300D型，CDCl3或DMSO为溶剂，TMS为内标.薄层层析(TLC)用硅胶GF254，柱层析用硅胶H(10～40u).
实验动物为新西兰雄性大白兔，ADP为美国Sigma公司产品，CCI-17810为第二军医大学合成.PAM2-PPP型自动平衡血小板聚集仪.
2.1 6-(4-哌嗪基苯基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮的合成
按文献〔12〕方法由乙酰苯胺合成.
, 百拇医药
2.2 6-[对-(4-乙基哌嗪基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮(2)的合成
取6-(对-哌嗪基苯基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮0.4g(0.00147mol)和溴乙烷0.17g(0.0015mol)，加入丙酮40mL，加热，回流搅拌反应10h，TLC跟踪反应，反应毕得澄明溶液，碱化，抽去丙酮，加入适量95%乙醇，重结晶得0.07g，母液抽去乙醇，柱层析分离(展开系统：氯仿-甲醇v∶v=8∶1)得0.17g，共得0.24g，收率：54.4%，mp209～211℃.元素分析C16H22N4O，计算值(%)：C67.13，H7.69，N19.58；实测值(%)：C67.34，H7.42，N19.33.1H-NMR(CDCl3)δ∶8.99(1H，s,NH)，7.78(2H，d,Ph-H)，7.04(2H，d,Ph-H)，3.47(4H，t,Et—N—CH2)，3.05(2H，t,O＝C-CH2)，2.78(6H,m，Me-CH2-N，Ph-NCH2)，2.57(2H，t，-N＝C-CH2 )，1.28(3H,t,CH3).化合物(1)按同样方法合成.
, 百拇医药
2.3 6-[对-(4-苄基哌嗪基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮(8)的合成
取6-(对-哌嗪基苯基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮0.39g(0.0015mol)和氯苄0.20g(0.0016mol)，加入无水乙醇30mL，加热，回流并搅拌反应5h，TLC跟踪反应，减压抽去乙醇，残留物加入适量DMF溶解，加入适量冰水，有白色沉淀析出，放置，滤过，得目标化合物0.2g，收率：38.3%，mp170～173℃.元素分析C21H24N4O，计算值(%)：C72.41，H6.90，N16.09；实测值(%)：C72.34，H7.12，N16.33.1H-NMR(CDCl3)δ∶9.00(1H，s,NH)，7.72(2H，d，Ph-H)，7.45(5H，m,Ph-H)，6.98(2H，d,Ph-H)，3.68(2H，s,PhCH2)，3.38(4H，t,PhCH2-N-CH2 )，3.02(2H，t,O＝C-CH2)，2.73(6H，m,-N＝C-CH2，Ph-N-CH2).
, 百拇医药
其它目标化合物均按此法合成.
2.4 药理实验
参考Born比浊法〔13〕，测定先导化合物CCI-17810和目标化合物对ADP诱导的新西兰大白兔血小板聚集的IC50，实验结果见表2.具体方法是：新西兰大白兔心脏取血，离心制备富含血小板血浆(PRP)和贫含血小板血浆(PPP)；用PRP和PPP调整血小板聚集仪；取200μLPRP于比色管中，加入1μLDMSO，37℃温孵10min，搅拌40s后，分别加入不同剂量的ADP，搅拌下观察5min内血小板的最大聚集程度，从而得出诱导剂的阀剂量；再将供试样品配成不同浓度的DMSO溶液，加入到含200μLPRP的比色管中，37℃温孵10min，搅拌40s后，加入阀剂量的ADP，搅拌下观察5min内血小板的最大聚集程度，计算血小板聚集的抑制百分率并用回归法求得IC50值.
3 结果与讨论
, 百拇医药
a.所合成的18个化合物均未见文献报道，其结构经元素分析和核磁共振等波谱测试证实.化合物的理化常数、波谱数据见表1.
Tab.1 Structure,yield,physical data of the title compounds
Compd①.
R
mp/℃
Yield②/%
1H-NMR(CD3Cl)δ
, http://www.100md.com
1
CH3
202～204
7.1
2.41(3H,s,CH3),2.30～2.75(6H,m,CH2)，2.92(2H，m,CH2),3.32(4H，m,CH2)，6.87(2H，d,Ph-H)，7.6(2H，d,Ph-H)
2
CH3CH2
219～221
27.1
, http://www.100md.com
1.28(3H，t,CH2)，2.48～2.85(8H，m,CH2)
3
n-C4H9
170～173
8.6
1.05(3H，t,CH3)，1.50(4H，m,CH2CH2Me)
4
iso-C5H11
184～185
, 百拇医药
38.3
1.03[6H,d,(CH3)2],1.50(1H，m,CH)
5
n-C8H17
188～191
42.9
0.95(3H，t,CH3)，1.42[12H，m,(CH2)6]
6
n-C12H25
, http://www.100md.com
197～198
52.4
0.95(3H，t,CH3)，1.40[20H，m,(CH2)10]
7
n-C16H33
195～196
31.6
0.85(3H，t,CH3)，1.10～1.50[26H，m,(CH2)13]
8
, 百拇医药
C6H5CH2
173～174
65.4
3.68(2H，s,PhCH2-N)，7.45(5H，m,Ph-H)
9
p-Cl-C6H4CH2
204～205
46.8
3.66(2H，s,PhCH2-N),7.40(4H，dd,Ph-H)
, 百拇医药
10
m-Cl-C6H4CH2
156～158
34.9
3.62(2H，s,PhCH2-N)，7.34(4H，m,Ph-H)
11
o-Cl-C6H4CH2
169～171
48.9
3.80(2H,s,PhCH2-N)，7.41(4H，m,Ph-H)
, 百拇医药
12
p-CH3-C6H4CH2
185～186
20.6
2.42(3H，s,PhCH3),7.25(4H,m,Ph-H)
13
p-C2H5-C6H4CH2
150～152
26.4
, 百拇医药
1.38(3H,s,CH3),3.68(2H，s,PhCH2-N)
14
123～125
51.4
1.82(4H,m,CH2),2.51～3.10(12H，m,CH2)，3.32(4H，m,CH2)，3.55(2H，s,PhCH2-N)
15
NCCH2CH2
, 百拇医药
182～183
24.8
2.50～3.11(12H,m,CH2),3.35(4H，t,CH2)
16
217～219
45.3
17
CH3OCOCH2
, http://www.100md.com 168～170
36.5
2.02(2H，s,O=CCH2-N )，3.73(3H，s,CH3O)
18
180～181
46.8
1.40(3H,s,CH3),3.87(2H,s,PhCH2-N),4.47(2H，dd,MeCH2O),7.65(4H，m,Ph-)，8.15(2H，d,Ph-H)
, http://www.100md.com
①C,H,N analyses were within 0.5% of calculated values ②Yield not optimiz ed b.在分子中引入哌嗪环时，采用Tominaga等的实验方法，试剂易得，操作简便，步骤较少.但也发现反应不完全的问题，这里有两方面的原因，一是反应过程中一直是非均相体系，二是所用的溴化二乙基胺氢溴酸盐的纯度不够.在后处理时，根据反应物与产物碱性的不同纯化得纯品.
c.初步的体外药理试验结果表明(表2)，大部分目标化合物都有不同程度的抑制ADP诱导的新西兰大白兔血小板聚集活性，且其活性比先导化合物CCI-17810强.化合物(5)的活性最强，比先导化合物CCI-17810强数倍.化合物(6)，(7)，(9)，(11)，(12)也有较强的活性.对表中目标化合物的构效关系分析表明，当分子中哌嗪环4-位引入烷基时，较小的烷基对活性无益，当引入较大基团如辛基时，才有较强的活性；而引入芳香族取代苄基时，芳环上取代基的电性效应对化合物的活性无明显的影响.总的说来，哌嗪环4-位上引入亲脂性较大的基团对活性有利.活性强的化合物(5)，(11)等的作用机制及其它药理作用还有待于进一步的研究.
, 百拇医药
Tab.2 Biological activity data of the title compou nds
μmol/L
Compd.
IC50
Compd.
IC50
Compd.
IC50
Compd.
IC50
, http://www.100md.com 1
10.0
6
5.6
11
3.6
16
10.6
2
10.0
7
5.1
12
5.9
, 百拇医药
17
21.6
3
9.2
8
8.8
13
27.4
18
9.8
4
6.4
9
5.3
, 百拇医药
14
9.8
CCI-17810
12.5
5
2.5
10
10.0
15
8.9
①IC50=themolar concentration of the test compound required to in hibit platelet aggregation induced by ADP in vitro by 50%
, 百拇医药
吴秋业：通讯联系人
参考文献
1 Mcevoy FJ,Allen GR.6-(substitutedphenyl)-5-subst ituted-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones.J Med Chem,1974,17(3)：281～28 6
2 Bristol JA,Sircar L,Moos WH,et al.4,5-Dihydro-6-[4-(1H- imidazol-1-yl)phenyl] -3(2H)-pyridazinones:Novel positive inotropic agents for the treatment of congestive heart failure.J Med Chem,1984,27(9):1099～1103
3 Nomoto Y,Takai H,Ohno T,et al. Studies of cardiotonic agents.8.Sy nthesis and bio logical activities of optically active KF 15232. J Med Chem,1996,39(1):297～303
, http://www.100md.com
4 Hayel JS，Pollock GD,Wilson H，et al.Pharmacology of LY 195115,a potent,orally active cardiotonic with a long drug of action. J Cardiovasc Pharmacol,1987,9:425～434
5 蒋勤，孙常晟.6-(4-取代苯基)-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物的 合成及其抑制血小板的作用.药学学报，1990，25(8):598～603
6 要芬梅，孙常晟.6-取代二氢哒嗪酮类化合物的合成及其抑制血小板的作用. 药学学报，1993，28(7):548～552
7 Mikashima H,Nakao T,Goto K.Y-590(a new pyridazinone derivative),a po ten t antithrombotic agent.1.Effect on platelet function.Thromb Res,1983,31(4):599～ 609
, http://www.100md.com
8 Thyes M, Lehmann HD,Gries J,et al.6-Aryl-4,5-dihydro-3(2H )-pyridazinones.A new class of compounds with platelet aggergation inhibiting and hypotensive acti vities.J Med Chem,1983,26(6):800～807
9 王恩思，沈家聪.新型强心药物匹莫苯的合成.中国药物化学杂志，1997，7(3) ：185～190
10 Griffett EM,Konnon SM,Kumar A,et al. Effects of 6-[p-(phenylacety lpiperazin-1-yl)phen yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone(CCI 17810) and aspirin on platelet a ggregation and adhesiveness.Br J Pharmacol,1981,72(1):697～705
, 百拇医药
11 Kitada Y,Narimatsu A,Matsumura N,et al.Contractile proteins:possible targets for the cardiotoni c action of MCI-154,a novel cardiotonic agent?Eur J Pharmacol,1987,134:229～231
12 Tominaga M,Yo E,Ogawa H,et al.Studies on positive inotropic agents.I.Syn thesis of 3, 4-dihydro-6-[4-(3，4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-2(1H)-quino linone and related compounds.Chem Pharm Bull,1984,32(6):2100～2110
13 Bron GVR.Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal.Nature,1962,194(4832):927～929
收稿日期：1999-04-16, http://www.100md.com
单位：吴秋业，张广明，廖洪利，刘超美(第二军医大学药学院，上海200433)；吴波，倪瑾，李晓梅(军事医学科学院六所，北京100850)
关键词：哒嗪酮；血小板聚集抑制剂；血小板聚集
摘 要 根据哒嗪酮类化合物的构效关系和作用机制摘 要 根据哒嗪酮类化合物的构效关系和作用机制，以CCI-17810为先导化合物，设计合成了18个6-[4-(取代哌嗪基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物.初步的体外药理试验表明：大部分目标化合物都有不同程度的抑制ADP诱导的新西兰大白兔血小板聚集的作用，其中化合物(5)的活性最强，比先导化合物强5倍，化合物(6)，(7)，(12)，(13)，(16)的活性也比CCI-17810强，并初步探讨了它们的构效关系.
Synthesis and Platelet Aggregation Inhibitory
, 百拇医药
Activity of 6-[4-Substituted-piperazinyl)phenyl]
-4,5-Dihydro-3(2H )-Pyridazinones
Wu Qiuye,Zhang Guangming,Liao Hongli,Liu Chaomei
(Faculty of Pharmacy,Second Military Medicial University,Shanghai 200433 )
Abstract Analogues of 6-[(4-substituted-piperazine)phenyl ]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones were synthesized in searching for mor e potent and selective antithrombotic drugs.All the title compounds were first re p orted.Results of the preliminary pharmacological tests showed that all compounds syn thesized had activity against platelet aggregation induced by ADP in virto i n rabbits.Compound (5) was the most potent.Compounds (6),(7),(9),(11) were more potent than CCI-17810 too.
, 百拇医药
Key words pyridazinones;platelet aggregation inhibitor;platel et aggregation
目前心脑血管疾病是严重威胁人类生命健康的最主要病症之一，其发病率、致残率和致死率都居各类疾病之首，而大多数心脑血管疾病都与血栓形成和血栓栓塞有着密切的联系.哒嗪酮类化合物抑制血小板聚集作用和非儿茶酚胺强心苷类的强心作用引起了人们的广泛关注.自从60年代报道6-(取代苯基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物具有抗炎及降压作用后，对哒嗪酮类衍生物的研究日益深入，主要集中在心脑血管方面〔1～3〕.已合成了大量的哒嗪酮类衍生物，如化合物indolidan〔4〕，CI914〔5〕，CI930〔6〕，Y590〔7〕，amipizone〔8〕，pimobendan〔9〕，CCI-17810〔10〕，MCI-154〔11〕等，这些化合物不但具有强心作用，还有很强的扩张血管及抑制血小板聚集作用.CCI-17810对心率和血压影响较小，作用时间长，口服有效；MCI-154已进入三期临床试验；pimobendan已于1994年在日本上市.
, 百拇医药
1 合成路线
对大量的6-(取代苯基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物的构效关系分析表明，分子中引入哌嗪环，除具有抑制多种诱导剂(ADP，AA，PAF等)诱导的血小板聚集作用外，还具有减慢心率和强心作用.据此，以CCI-17810为先导化合物，设计合成了18个未见文献报道的6-(取代苯基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物.
以苯胺为原料乙酰化得乙酰苯胺，再经傅-克反应、水解反应及水合肼环合反应得6-(4-哌嗪基苯基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮，将其与各种卤代烷及取代卤化苄反应得目标化合物.合成路线见图1.
, http://www.100md.com
Fig.1 The route of synthesis
2 实验部分
熔点用毛细管熔点仪测定，温度未经校正.元素分析仪为CarloErba1106型自动元素分析仪，红外光谱仪为HITACHI270-50型，核磁共振仪为BrukerAC-300D型，CDCl3或DMSO为溶剂，TMS为内标.薄层层析(TLC)用硅胶GF254，柱层析用硅胶H(10～40u).
实验动物为新西兰雄性大白兔，ADP为美国Sigma公司产品，CCI-17810为第二军医大学合成.PAM2-PPP型自动平衡血小板聚集仪.
2.1 6-(4-哌嗪基苯基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮的合成
按文献〔12〕方法由乙酰苯胺合成.
, 百拇医药
2.2 6-[对-(4-乙基哌嗪基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮(2)的合成
取6-(对-哌嗪基苯基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮0.4g(0.00147mol)和溴乙烷0.17g(0.0015mol)，加入丙酮40mL，加热，回流搅拌反应10h，TLC跟踪反应，反应毕得澄明溶液，碱化，抽去丙酮，加入适量95%乙醇，重结晶得0.07g，母液抽去乙醇，柱层析分离(展开系统：氯仿-甲醇v∶v=8∶1)得0.17g，共得0.24g，收率：54.4%，mp209～211℃.元素分析C16H22N4O，计算值(%)：C67.13，H7.69，N19.58；实测值(%)：C67.34，H7.42，N19.33.1H-NMR(CDCl3)δ∶8.99(1H，s,NH)，7.78(2H，d,Ph-H)，7.04(2H，d,Ph-H)，3.47(4H，t,Et—N—CH2)，3.05(2H，t,O＝C-CH2)，2.78(6H,m，Me-CH2-N，Ph-NCH2)，2.57(2H，t，-N＝C-CH2 )，1.28(3H,t,CH3).化合物(1)按同样方法合成.
, 百拇医药
2.3 6-[对-(4-苄基哌嗪基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮(8)的合成
取6-(对-哌嗪基苯基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮0.39g(0.0015mol)和氯苄0.20g(0.0016mol)，加入无水乙醇30mL，加热，回流并搅拌反应5h，TLC跟踪反应，减压抽去乙醇，残留物加入适量DMF溶解，加入适量冰水，有白色沉淀析出，放置，滤过，得目标化合物0.2g，收率：38.3%，mp170～173℃.元素分析C21H24N4O，计算值(%)：C72.41，H6.90，N16.09；实测值(%)：C72.34，H7.12，N16.33.1H-NMR(CDCl3)δ∶9.00(1H，s,NH)，7.72(2H，d，Ph-H)，7.45(5H，m,Ph-H)，6.98(2H，d,Ph-H)，3.68(2H，s,PhCH2)，3.38(4H，t,PhCH2-N-CH2 )，3.02(2H，t,O＝C-CH2)，2.73(6H，m,-N＝C-CH2，Ph-N-CH2).
, 百拇医药
其它目标化合物均按此法合成.
2.4 药理实验
参考Born比浊法〔13〕，测定先导化合物CCI-17810和目标化合物对ADP诱导的新西兰大白兔血小板聚集的IC50，实验结果见表2.具体方法是：新西兰大白兔心脏取血，离心制备富含血小板血浆(PRP)和贫含血小板血浆(PPP)；用PRP和PPP调整血小板聚集仪；取200μLPRP于比色管中，加入1μLDMSO，37℃温孵10min，搅拌40s后，分别加入不同剂量的ADP，搅拌下观察5min内血小板的最大聚集程度，从而得出诱导剂的阀剂量；再将供试样品配成不同浓度的DMSO溶液，加入到含200μLPRP的比色管中，37℃温孵10min，搅拌40s后，加入阀剂量的ADP，搅拌下观察5min内血小板的最大聚集程度，计算血小板聚集的抑制百分率并用回归法求得IC50值.
3 结果与讨论
, 百拇医药
a.所合成的18个化合物均未见文献报道，其结构经元素分析和核磁共振等波谱测试证实.化合物的理化常数、波谱数据见表1.
Tab.1 Structure,yield,physical data of the title compounds
Compd①.
R
mp/℃
Yield②/%
1H-NMR(CD3Cl)δ
, http://www.100md.com
1
CH3
202～204
7.1
2.41(3H,s,CH3),2.30～2.75(6H,m,CH2)，2.92(2H，m,CH2),3.32(4H，m,CH2)，6.87(2H，d,Ph-H)，7.6(2H，d,Ph-H)
2
CH3CH2
219～221
27.1
, http://www.100md.com
1.28(3H，t,CH2)，2.48～2.85(8H，m,CH2)
3
n-C4H9
170～173
8.6
1.05(3H，t,CH3)，1.50(4H，m,CH2CH2Me)
4
iso-C5H11
184～185
, 百拇医药
38.3
1.03[6H,d,(CH3)2],1.50(1H，m,CH)
5
n-C8H17
188～191
42.9
0.95(3H，t,CH3)，1.42[12H，m,(CH2)6]
6
n-C12H25
, http://www.100md.com
197～198
52.4
0.95(3H，t,CH3)，1.40[20H，m,(CH2)10]
7
n-C16H33
195～196
31.6
0.85(3H，t,CH3)，1.10～1.50[26H，m,(CH2)13]
8
, 百拇医药
C6H5CH2
173～174
65.4
3.68(2H，s,PhCH2-N)，7.45(5H，m,Ph-H)
9
p-Cl-C6H4CH2
204～205
46.8
3.66(2H，s,PhCH2-N),7.40(4H，dd,Ph-H)
, 百拇医药
10
m-Cl-C6H4CH2
156～158
34.9
3.62(2H，s,PhCH2-N)，7.34(4H，m,Ph-H)
11
o-Cl-C6H4CH2
169～171
48.9
3.80(2H,s,PhCH2-N)，7.41(4H，m,Ph-H)
, 百拇医药
12
p-CH3-C6H4CH2
185～186
20.6
2.42(3H，s,PhCH3),7.25(4H,m,Ph-H)
13
p-C2H5-C6H4CH2
150～152
26.4
, 百拇医药
1.38(3H,s,CH3),3.68(2H，s,PhCH2-N)
14
123～125
51.4
1.82(4H,m,CH2),2.51～3.10(12H，m,CH2)，3.32(4H，m,CH2)，3.55(2H，s,PhCH2-N)
15
NCCH2CH2
, 百拇医药
182～183
24.8
2.50～3.11(12H,m,CH2),3.35(4H，t,CH2)
16
217～219
45.3
17
CH3OCOCH2
, http://www.100md.com 168～170
36.5
2.02(2H，s,O=CCH2-N )，3.73(3H，s,CH3O)
18
180～181
46.8
1.40(3H,s,CH3),3.87(2H,s,PhCH2-N),4.47(2H，dd,MeCH2O),7.65(4H，m,Ph-)，8.15(2H，d,Ph-H)
, http://www.100md.com
①C,H,N analyses were within 0.5% of calculated values ②Yield not optimiz ed b.在分子中引入哌嗪环时，采用Tominaga等的实验方法，试剂易得，操作简便，步骤较少.但也发现反应不完全的问题，这里有两方面的原因，一是反应过程中一直是非均相体系，二是所用的溴化二乙基胺氢溴酸盐的纯度不够.在后处理时，根据反应物与产物碱性的不同纯化得纯品.
c.初步的体外药理试验结果表明(表2)，大部分目标化合物都有不同程度的抑制ADP诱导的新西兰大白兔血小板聚集活性，且其活性比先导化合物CCI-17810强.化合物(5)的活性最强，比先导化合物CCI-17810强数倍.化合物(6)，(7)，(9)，(11)，(12)也有较强的活性.对表中目标化合物的构效关系分析表明，当分子中哌嗪环4-位引入烷基时，较小的烷基对活性无益，当引入较大基团如辛基时，才有较强的活性；而引入芳香族取代苄基时，芳环上取代基的电性效应对化合物的活性无明显的影响.总的说来，哌嗪环4-位上引入亲脂性较大的基团对活性有利.活性强的化合物(5)，(11)等的作用机制及其它药理作用还有待于进一步的研究.
, 百拇医药
Tab.2 Biological activity data of the title compou nds
μmol/L
Compd.
IC50
Compd.
IC50
Compd.
IC50
Compd.
IC50
, http://www.100md.com 1
10.0
6
5.6
11
3.6
16
10.6
2
10.0
7
5.1
12
5.9
, 百拇医药
17
21.6
3
9.2
8
8.8
13
27.4
18
9.8
4
6.4
9
5.3
, 百拇医药
14
9.8
CCI-17810
12.5
5
2.5
10
10.0
15
8.9
①IC50=themolar concentration of the test compound required to in hibit platelet aggregation induced by ADP in vitro by 50%
, 百拇医药
吴秋业：通讯联系人
参考文献
1 Mcevoy FJ,Allen GR.6-(substitutedphenyl)-5-subst ituted-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones.J Med Chem,1974,17(3)：281～28 6
2 Bristol JA,Sircar L,Moos WH,et al.4,5-Dihydro-6-[4-(1H- imidazol-1-yl)phenyl] -3(2H)-pyridazinones:Novel positive inotropic agents for the treatment of congestive heart failure.J Med Chem,1984,27(9):1099～1103
3 Nomoto Y,Takai H,Ohno T,et al. Studies of cardiotonic agents.8.Sy nthesis and bio logical activities of optically active KF 15232. J Med Chem,1996,39(1):297～303
, http://www.100md.com
4 Hayel JS，Pollock GD,Wilson H，et al.Pharmacology of LY 195115,a potent,orally active cardiotonic with a long drug of action. J Cardiovasc Pharmacol,1987,9:425～434
5 蒋勤，孙常晟.6-(4-取代苯基)-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物的 合成及其抑制血小板的作用.药学学报，1990，25(8):598～603
6 要芬梅，孙常晟.6-取代二氢哒嗪酮类化合物的合成及其抑制血小板的作用. 药学学报，1993，28(7):548～552
7 Mikashima H,Nakao T,Goto K.Y-590(a new pyridazinone derivative),a po ten t antithrombotic agent.1.Effect on platelet function.Thromb Res,1983,31(4):599～ 609
, http://www.100md.com
8 Thyes M, Lehmann HD,Gries J,et al.6-Aryl-4,5-dihydro-3(2H )-pyridazinones.A new class of compounds with platelet aggergation inhibiting and hypotensive acti vities.J Med Chem,1983,26(6):800～807
9 王恩思，沈家聪.新型强心药物匹莫苯的合成.中国药物化学杂志，1997，7(3) ：185～190
10 Griffett EM,Konnon SM,Kumar A,et al. Effects of 6-[p-(phenylacety lpiperazin-1-yl)phen yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone(CCI 17810) and aspirin on platelet a ggregation and adhesiveness.Br J Pharmacol,1981,72(1):697～705
, 百拇医药
11 Kitada Y,Narimatsu A,Matsumura N,et al.Contractile proteins:possible targets for the cardiotoni c action of MCI-154,a novel cardiotonic agent?Eur J Pharmacol,1987,134:229～231
12 Tominaga M,Yo E,Ogawa H,et al.Studies on positive inotropic agents.I.Syn thesis of 3, 4-dihydro-6-[4-(3，4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-2(1H)-quino linone and related compounds.Chem Pharm Bull,1984,32(6):2100～2110
13 Bron GVR.Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal.Nature,1962,194(4832):927～929
收稿日期：1999-04-16, http://www.100md.com