一氧化氮的临床研究
作者：苏华
单位：天津商学院卫生院
关键词：
首都医科大学学报/990334 1987年，Palmer等发现了内源性舒张因子一氧化氮(NO)[1]。吸入NO可选择性地扩张肺血管，降低肺动脉高压。此后，NO就成为20世纪90年代医学生物学领域内最重要的“明星分子”。NO作为生物体内一种结构最简单的多功能生物信号分子，在体内正常功能调节和许多疾病的发生中起着十分重要的作用。
1 NO的生理功能和临床应用研究
NO是内源性左旋精氨酸(L-Arg)在一氧化氮合酶(NOS)作用下生成的。NO的相对分子质量小，脂溶性，易透过生物膜，进入血中与血红蛋白形成高铁血红蛋白而失活。NO浓度过高，局部容易氧化成为亚硝酸盐、硝酸盐而失活。NO具有多功能性，在不同条件下，可呈现出细胞保护和细胞毒性双重效应。一方面可舒张血管，增加血流，减少血小板聚集、粘附，避免血栓形成，增加损伤区及其周围组织血供；随着局部微环境的变化，还可抑制兴奋性氨基酸受体及NOS活性。另一方面，NO可以介导兴奋性神经毒素，与氧自由基反应生成过氧化硝基阴离子、羟自由基，使含铁、硫中心的酶类失活致细胞核酸亚硝酸化，破坏DNA双螺旋结构，还可激活可溶性鸟苷酸环化酶，使细胞内cGMP升高，导致多巴胺释放。
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NO作为体内重要的生物调质之一，在许多疾病的防治中具有广阔的应用前景。吸入NO治疗支气管哮喘在国内外已有开展。动物试验证明，L-Arg可作为NOS的限速因素调节内源性NO的合成，对控制哮喘有利[2]。慢性肺心病肺动脉高压患者在吸入NO后，可产生良好的急性血流动力学效应[3]。NO作为血管扩张剂，对肺心病肺动脉高压的降压作用符合Rubin等提出的要求(PVR≥20.0%，CO增加或不变，PAPm下降或不变)。但在不同类型的肺动脉高压和同一疾病的不同时期，吸入NO可能有不同的量效关系。也有人提出，吸入低浓度NO对急性肺动脉高压有良好的降压作用，但应高度警惕其潜在的毒性，临床应用时必须在仪器监控下尽量低浓度短时间吸入。ARDS患者吸入NO既可选择性的扩张肺血管，降低肺动脉高压，又能减少肺内分流、提高血氧分压，长时间吸入还可抑制中性粒细胞释放炎症介质，减轻肺损伤[4]。华宗祥等提出煤矽肺患者血清中NO与LPO均高于正常人，应注意补充硒和维生素E以对抗自由基[5]。
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缺血预适应作用时间主要在再灌注后30～60 min。这时NO值最高，内皮素(ET)最低。随着缺血时间延长，这种作用消失，心功能恶化。缺血再灌注心肌顿抑与NO产生增加有关[6]，大量释放的NO提高心肌组织cGMP，参与心肌细胞脂质过氧化，损害心肌功能。东莨菪碱减少NO产生，保护顿抑心肌的作用可能与其抗脂质过氧化有关。研究还发现，NO浓度越低，乳酸浓度越高，出血性休克病人的预后越差。陈修等报告银杏叶提取物的心血管保护作用及NO介导的脑血管舒张作用与其促进NO释放有关[7]。业已证实，血脂调节药如他汀类和苯氧芳酸类药在使TC下降的基础上，使内皮细胞释放NO的功能恢复。赵艳辉等提出了妊娠高血压综合征的发病可能与NO合成释放减少及ET-1合成释放增加有关[8]。
2 NOS的分子生物学和临床应用研究
NOS见于生物体多种细胞内，一类为组织型NOS(cNOS)，包括神经源性和内皮源性NOS(eNOS)。它们需要钙离子和钙调蛋白调节，不受糖皮质激素的影响。另一类为诱导型(iNOS)，见于巨噬细胞、中性粒细胞等，不需钙离子和钙调蛋白参与，受糖皮质激素的影响。一般情况下，cNOS以静止状态存在，受相应的刺激后产生少量NO，有舒张支气管、舒张血管作用。而iNOS不表达，当受到刺激后活性增加，产生大量NO，主要作为细胞免疫和细胞毒性的效应分子，在多种感染及自身免疫性疾病的发病中起重要作用[9]。
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iNOSmRNA在细胞的表达提示，兔内毒素血症中iNOS释放的NO可能是参与肺组织炎症反应和肺损伤的主要因素之一。低氧对远端肺小动脉平滑肌细胞cNOSmRNA表达抑制作用明显，推测低氧时该部位cNOS合成受到抑制，影响NO生成，使该部位平滑肌松弛。研究表明香烟提取物可能通过增加iNOS活性及L-Arg转运，使NO生成增多，并造成肺组织损伤。崔世涛等报告激活cNOS或下调iNOS的mRNA表达具有心肌保护作用[10]。ET/NO表达比例失调可能至少部分是门静脉高压症大鼠断流术后胃粘膜微循环紊乱再出血的重要原因[11]。幽门螺杆菌(HP)感染时NOS活性增高与来源于炎症细胞的诱生型NOS有关[12]，联合应用具有清除或抑制氧自由基的药物对根除HP具有重要意义。
3 NOS抑制剂的临床应用研究
NOS抑制剂氨基胍(AG)可使博莱霉素所致大鼠肺纤维化程度有所减轻，其最佳剂量、给药方式及作用机制有待进一步明确[13]。黄颖秋等提出促红素致Hb增高，从而加速NO灭活，对肝硬化高动力循环具有潜在的治疗作用[14]；小剂量NOS抑制剂N-硝基-L-精氨酸甲酯长期治疗可明显逆转高动力循环状态。有人研究了诱导型NOS选择性抑制剂对大鼠免疫性肝损伤的影响，提出氨基胍可成为较理想的NOS抑制剂，L-精氨酸甲酯次之，地塞米松影响最小，为临床应用提供了实验依据。
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参考文献
1.Palmer B M,Ferrige A G,Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor.Nature,1987,327:524～526
2.张健勇，朱惠如，钱梓文，等.一氧化氮在豚鼠试验性哮喘中的作用.中华医学杂志，1998，78：713
3.张洪玉，庞宝林，郭胜祥，等.一氧化氮在慢性肺心病治疗中的作用.中华医学杂志，1998，78：349
4.高兴林，黄思贤.一氧化氮吸入治疗急性呼吸窘迫综合征的临床观察.中华医学杂志，1998，78：367
5.华宗祥，冯明功.煤矽肺患者血清一氧化氮与抗氧化功能的研究.中华结核和呼吸杂志，1998，21：122
, http://www.100md.com
6.朱洪玉，黄忠耀，崔世涛，等.实验性缺血再灌注心肌顿抑与一氧化氮的关系及东莨菪碱对其影响.中华心血管杂志，1998，26：25
7.陈修，刘立英，李哲夫.银杏叶提取物的心血管保护作用与一氧化氮介导的脑血管舒张作用.中华医学杂志，1998，78：692
8.赵艳辉，张为远，王丽.正常妊娠和妊娠高血压综合征妇女血浆一氧化氮及内皮素水平的变化.中华医学杂志，1998，78：457
9.Ignarro L J.Physiology and pathophysiology of nitric oxide.Kidney Int Suppl,1996,55:2～5
10.崔世涛，朱洪生.心肌再灌注损伤一氧化氮合酶及其基因异常表达的研究.中华医学杂志，1998，78：327
, http://www.100md.com
11.管红庚，陈易人，钱海鑫，等.门静脉高压症大鼠断流术后胃粘膜内皮素-1及一氧化氮合酶mRNA的表达.中华医学杂志，1998，78：702
12.赵逵，商黔惠，马淑玉，等.幽门螺杆菌感染时胃粘膜一氧化氮合酶活性和脂质过氧化.中华内科杂志，1998，37：455
13.胡静，徐启勇，李伯埙.一氧化氮合酶抑制剂对博莱霉素所致肺损伤的影响.中华结核和呼吸杂志，1999，22：53
14.黄颖秋，萧树东，张德中，等.促红细胞生成素与一氧化氮合酶抑制剂对肝硬化大鼠高动力循环状态的影响.中华医学杂志，1998，78：139
收稿日期:1999-04-31, 百拇医药
单位：天津商学院卫生院
关键词：
首都医科大学学报/990334 1987年，Palmer等发现了内源性舒张因子一氧化氮(NO)[1]。吸入NO可选择性地扩张肺血管，降低肺动脉高压。此后，NO就成为20世纪90年代医学生物学领域内最重要的“明星分子”。NO作为生物体内一种结构最简单的多功能生物信号分子，在体内正常功能调节和许多疾病的发生中起着十分重要的作用。
1 NO的生理功能和临床应用研究
NO是内源性左旋精氨酸(L-Arg)在一氧化氮合酶(NOS)作用下生成的。NO的相对分子质量小，脂溶性，易透过生物膜，进入血中与血红蛋白形成高铁血红蛋白而失活。NO浓度过高，局部容易氧化成为亚硝酸盐、硝酸盐而失活。NO具有多功能性，在不同条件下，可呈现出细胞保护和细胞毒性双重效应。一方面可舒张血管，增加血流，减少血小板聚集、粘附，避免血栓形成，增加损伤区及其周围组织血供；随着局部微环境的变化，还可抑制兴奋性氨基酸受体及NOS活性。另一方面，NO可以介导兴奋性神经毒素，与氧自由基反应生成过氧化硝基阴离子、羟自由基，使含铁、硫中心的酶类失活致细胞核酸亚硝酸化，破坏DNA双螺旋结构，还可激活可溶性鸟苷酸环化酶，使细胞内cGMP升高，导致多巴胺释放。
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NO作为体内重要的生物调质之一，在许多疾病的防治中具有广阔的应用前景。吸入NO治疗支气管哮喘在国内外已有开展。动物试验证明，L-Arg可作为NOS的限速因素调节内源性NO的合成，对控制哮喘有利[2]。慢性肺心病肺动脉高压患者在吸入NO后，可产生良好的急性血流动力学效应[3]。NO作为血管扩张剂，对肺心病肺动脉高压的降压作用符合Rubin等提出的要求(PVR≥20.0%，CO增加或不变，PAPm下降或不变)。但在不同类型的肺动脉高压和同一疾病的不同时期，吸入NO可能有不同的量效关系。也有人提出，吸入低浓度NO对急性肺动脉高压有良好的降压作用，但应高度警惕其潜在的毒性，临床应用时必须在仪器监控下尽量低浓度短时间吸入。ARDS患者吸入NO既可选择性的扩张肺血管，降低肺动脉高压，又能减少肺内分流、提高血氧分压，长时间吸入还可抑制中性粒细胞释放炎症介质，减轻肺损伤[4]。华宗祥等提出煤矽肺患者血清中NO与LPO均高于正常人，应注意补充硒和维生素E以对抗自由基[5]。
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缺血预适应作用时间主要在再灌注后30～60 min。这时NO值最高，内皮素(ET)最低。随着缺血时间延长，这种作用消失，心功能恶化。缺血再灌注心肌顿抑与NO产生增加有关[6]，大量释放的NO提高心肌组织cGMP，参与心肌细胞脂质过氧化，损害心肌功能。东莨菪碱减少NO产生，保护顿抑心肌的作用可能与其抗脂质过氧化有关。研究还发现，NO浓度越低，乳酸浓度越高，出血性休克病人的预后越差。陈修等报告银杏叶提取物的心血管保护作用及NO介导的脑血管舒张作用与其促进NO释放有关[7]。业已证实，血脂调节药如他汀类和苯氧芳酸类药在使TC下降的基础上，使内皮细胞释放NO的功能恢复。赵艳辉等提出了妊娠高血压综合征的发病可能与NO合成释放减少及ET-1合成释放增加有关[8]。
2 NOS的分子生物学和临床应用研究
NOS见于生物体多种细胞内，一类为组织型NOS(cNOS)，包括神经源性和内皮源性NOS(eNOS)。它们需要钙离子和钙调蛋白调节，不受糖皮质激素的影响。另一类为诱导型(iNOS)，见于巨噬细胞、中性粒细胞等，不需钙离子和钙调蛋白参与，受糖皮质激素的影响。一般情况下，cNOS以静止状态存在，受相应的刺激后产生少量NO，有舒张支气管、舒张血管作用。而iNOS不表达，当受到刺激后活性增加，产生大量NO，主要作为细胞免疫和细胞毒性的效应分子，在多种感染及自身免疫性疾病的发病中起重要作用[9]。
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iNOSmRNA在细胞的表达提示，兔内毒素血症中iNOS释放的NO可能是参与肺组织炎症反应和肺损伤的主要因素之一。低氧对远端肺小动脉平滑肌细胞cNOSmRNA表达抑制作用明显，推测低氧时该部位cNOS合成受到抑制，影响NO生成，使该部位平滑肌松弛。研究表明香烟提取物可能通过增加iNOS活性及L-Arg转运，使NO生成增多，并造成肺组织损伤。崔世涛等报告激活cNOS或下调iNOS的mRNA表达具有心肌保护作用[10]。ET/NO表达比例失调可能至少部分是门静脉高压症大鼠断流术后胃粘膜微循环紊乱再出血的重要原因[11]。幽门螺杆菌(HP)感染时NOS活性增高与来源于炎症细胞的诱生型NOS有关[12]，联合应用具有清除或抑制氧自由基的药物对根除HP具有重要意义。
3 NOS抑制剂的临床应用研究
NOS抑制剂氨基胍(AG)可使博莱霉素所致大鼠肺纤维化程度有所减轻，其最佳剂量、给药方式及作用机制有待进一步明确[13]。黄颖秋等提出促红素致Hb增高，从而加速NO灭活，对肝硬化高动力循环具有潜在的治疗作用[14]；小剂量NOS抑制剂N-硝基-L-精氨酸甲酯长期治疗可明显逆转高动力循环状态。有人研究了诱导型NOS选择性抑制剂对大鼠免疫性肝损伤的影响，提出氨基胍可成为较理想的NOS抑制剂，L-精氨酸甲酯次之，地塞米松影响最小，为临床应用提供了实验依据。
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参考文献
1.Palmer B M,Ferrige A G,Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor.Nature,1987,327:524～526
2.张健勇，朱惠如，钱梓文，等.一氧化氮在豚鼠试验性哮喘中的作用.中华医学杂志，1998，78：713
3.张洪玉，庞宝林，郭胜祥，等.一氧化氮在慢性肺心病治疗中的作用.中华医学杂志，1998，78：349
4.高兴林，黄思贤.一氧化氮吸入治疗急性呼吸窘迫综合征的临床观察.中华医学杂志，1998，78：367
5.华宗祥，冯明功.煤矽肺患者血清一氧化氮与抗氧化功能的研究.中华结核和呼吸杂志，1998，21：122
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6.朱洪玉，黄忠耀，崔世涛，等.实验性缺血再灌注心肌顿抑与一氧化氮的关系及东莨菪碱对其影响.中华心血管杂志，1998，26：25
7.陈修，刘立英，李哲夫.银杏叶提取物的心血管保护作用与一氧化氮介导的脑血管舒张作用.中华医学杂志，1998，78：692
8.赵艳辉，张为远，王丽.正常妊娠和妊娠高血压综合征妇女血浆一氧化氮及内皮素水平的变化.中华医学杂志，1998，78：457
9.Ignarro L J.Physiology and pathophysiology of nitric oxide.Kidney Int Suppl,1996,55:2～5
10.崔世涛，朱洪生.心肌再灌注损伤一氧化氮合酶及其基因异常表达的研究.中华医学杂志，1998，78：327
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11.管红庚，陈易人，钱海鑫，等.门静脉高压症大鼠断流术后胃粘膜内皮素-1及一氧化氮合酶mRNA的表达.中华医学杂志，1998，78：702
12.赵逵，商黔惠，马淑玉，等.幽门螺杆菌感染时胃粘膜一氧化氮合酶活性和脂质过氧化.中华内科杂志，1998，37：455
13.胡静，徐启勇，李伯埙.一氧化氮合酶抑制剂对博莱霉素所致肺损伤的影响.中华结核和呼吸杂志，1999，22：53
14.黄颖秋，萧树东，张德中，等.促红细胞生成素与一氧化氮合酶抑制剂对肝硬化大鼠高动力循环状态的影响.中华医学杂志，1998，78：139
收稿日期:1999-04-31, 百拇医药