超声波导入对药物经皮吸收的促进作用
作者：李新平 昝日增 高建青
单位：李新平 昝日增(武警浙江总队杭州医院 杭州310021)；高建青(浙江大学药学院)
关键词：超声波导入；促进作用；作用机制；影响因素
中国医院药学杂志990329 摘要 目的:介绍国外超声波导入促进药物经皮吸收的研究进展。方法:通过对近年来文献综合分析，对超声波导入对药物经皮吸收的作用机制以及其影响因素作一综述。结果:超声波导入的可能作用机制有致热作用、机械影响、空化效应以及对流运输，但空化效应表现最为突出，同时导入效果与超声波的频率、强度、开关比、剂型以及药物本身的性质有关。结论:超声波导入在合适的条件下可明显促进药物的经皮吸收，但如何选择合适条件以更好地促进药物经皮吸收，扩大其临床应用范围，还需要药学及相关工作者更深更广的研究。
在经皮给药制剂的研究中，如何促进药物的经皮吸收以达到治疗浓度是研究的关键。目前采用的经皮促渗方法除了采用化学促渗剂(如Azone、二甲亚砜)、直流电导入、电放孔技术外，超声波导入亦被作为一种物理促渗方法进行了深入和方法的研究。
, http://www.100md.com
1 超声波导入的促渗机制[1～5]
1.1 超声波的致热作用(heating) 超声波在传播的过程中，药物、介质、皮肤以及皮下组织吸收超声能量转化为热能，可增加药物及皮肤细胞膜内糖类化合物、脂类、蛋白质的动能，皮肤温度升高，扩大皮肤毛孔、汗腺导管口径，从而有利于药物的经皮扩散吸收。但一般认为皮肤温度升高5 ℃，才能改变细胞膜的渗透性，而且只要超声频率较高、导入时间较长、强度较大的情况下，才能使皮肤温度升高，因此超声波的致热作用并不是促进药物经皮吸收的主要原因。
1.2 机械影响(mechanical effect) 有文献报道超声波可引起药物、介质、细胞内微粒的高速振动(high-speed oscillation)，降低细胞的膜电位，增加细胞膜的通透性，改变皮肤脂层结构，因此促进药物经皮吸收。另一理论认为介质或其他粒子在吸收超声能量的同时，产生辐射压力(radiation pressure)，这种压力对细胞、气体粒子起着推或拉的作用，把药物分子“推”入组织内。亦有可能是药物分子与细胞膜以及内容物近乎同时发生的高速振动，使表皮细胞间隙增大，或是细胞膜相邻部分以不同振幅振动以及汽泡破裂引起的冲击波(shock wave or shear force)导致药物分子经细胞间隙扩散的增加。但其真实性如何有待进一步研究。
, 百拇医药
1.3 对流运输(convective transport or streaming) 在超声波的作用下，扩散体系内气泡不断振动引起气泡周围的微粒旋转和液体环流，这种现象易在粗糙皮肤表面和多孔介质内发生，由此引起体系内溶剂流动(fluid velocity)，有助于药物以对流运输形成扩散进入皮肤，特别是以皮肤汗腺、毛囊为通道的对流运输更明显。
1.4 空化效应(cavitation effect) 在超声波的作用下，引起介质和细胞内气体分子、气泡的振动，以及气泡随后发生破裂形成空隙或空囊，称为空化效应。Bommannan在高频超声波导入中用电子显微镜观察到皮肤角质层可能由于空化效应引起的明显空隙，大小约为4 μm。近年来很多研究表明空化效应是超声波促进药物经皮吸收的主要作用机制。Mitragotri等通过实验分析了致热作用、机械影响、对流运输以及空化效应四种机制对药物经皮吸收的影响，结果表明，空化效应表现最为重要。这种作用可改变皮肤类脂层的有序排列，引起皮肤外介质空化形成，有助于药物的经皮渗透。特别是在低频(20 kHz)超声波导入中，空化效应更为明显，大量水分子进入类脂层，形成水溶性通道，皮肤有效扩散面积大大增加，因此促进药物的经皮吸收。
, 百拇医药
此外，另有报道认为在超声波的作用下引起皮肤氧化反应的增加，酶活性降低而三磷酸腺苷增加亦可能是超声波促进药物经皮吸收的作用机制。
2 超声波导入的影响因素
2.1 频率[4～6] 有文献报道，超声频率越高，空化效应越大，促进药物经皮吸收越明显，如在高频超声波导入中，采用频率为16 MHz,10 MHz比2 MHz更易促进水杨酸的经皮吸收。同样局麻药利多卡因和普鲁卡因在体内持续超声波导入中采用频率3 MHz比1.5 MHz、0.7 MHz更易使实验小鼠失去知觉。但Mitragotri等的实验表明低频超声波导入的空化效应较大，改变皮肤角质层类脂结构程度高，促进亲水性药物的吸收，如低频超声波更易促进皮质酮的吸收(见表1)。由于很多实验均以临床常用的超声频率进行研究，没有更广的频率选择对照实验，以及药物本身因素的影响，因此可比性较差，难以判断选用哪一范围的频率更有效。
, 百拇医药 表 1 药物在不同频率的超声波导入下的促渗效果比较(体外实验)
雌二醇
皮质酮
水杨酸
超声(20 kHz)导入促渗倍数
3
80
400*
超声(1 MHz)导入促渗倍数
13
4
-
, 百拇医药
超声(2 MHz)导入促渗倍数
-
-
无明显促进作用
超声(10 MHz)导入促渗倍数
-
-
4
超声(16 MHz)导入促渗倍数
-
-
2.5
*此促渗倍数与以下高频超声波导入的促渗倍数不具可比性
, 百拇医药
2.2 开关比 Asona等[7]作了不同开关比(1∶2、1∶4、1∶9)的脉冲超声波导入(频率为1 MHz)对吲哚美辛经皮吸收的影响，结果开关比为1∶2对药物经皮吸收的促进作用最大。另一项研究表明，保持总超声能量相同，频率同为1 MHz，持续超声波导入比开关比为1∶3的脉冲超声波导入更能促进吲哚美辛的经皮吸收，但脉冲超声波导入可以避免因为超声强度增高而引起皮肤温度升高[8]。
2.3 超声强度 胰岛素的超声波经皮导入吸收与超声强度有密切关系，强度越高，血糖浓度愈低；如一组实验结果表明小鼠体内血糖浓度在超声强度为125 mw/cm2时下降最大，65 mw/cm2次之，12.5 mw/cm2最小[1.9]。地高辛采用强度为1 w/cm2高频超声波导入，未见明显促进作用，而在3 w/cm2的强度下才发现能促进药物的吸收[1]。从另一项吲哚美辛乳膏的高频(1 MHz)超声波导入中，得到类似的结果[8]。
, 百拇医药
2.4 导入时间 体内外研究表明，超声导入时间亦与药物经皮吸收有一定的比例关系。Miyazaki等认为导入时间增加有利于吲哚美辛的经皮吸收[8]。而且导入时间长短影响超声波导入的作用程度，如在10～16 MHz的频率下，导入时间超过20 min后，空化效应加强，对皮肤角质层的类脂结构改变加大，因此更易促进药物的吸收[1]。
2.5 药物本身的理化性质 药物分子量和极性大小直接影响其经皮吸收率。非甾体抗炎药的被动扩散系数，优洛芬>吲哚美辛>吡罗昔康，而1 MHz的超声波导入对吡罗昔康的促渗作用最大，对优洛芬作用最小[10]。实验和理论模型均显示在1 MHz的频率下超声波导入对被动扩散系数越小的药物影响较大，脂溶性较大的药物，低频超声波导入的促渗作用较小；同样在150 kHz的超声波导入中，对安替比林的促渗作用比硝酸异山梨酯大[4.5.11]。
2.6 剂型因素 药物的剂型特别是药物制剂中的一些辅加剂往往影响药物的经皮超声波导入，频率为1 MHz的超声波导入对吡罗昔康水溶液的促渗作用比其乳膏大[10]。Tachikana等[12]认为由于在凝胶或乳膏中超声波导入很难形成对流运输，因此频率为47 kHz的超声波导入能促进水溶液剂利多卡因的经皮吸收但不能促进其乳膏或凝胶中药物的吸收。另外在扩散体系中，由于大量药物粒子及其他粒子的存在，超声波得不到有效传播，超声能量衰竭，影响了超声波导入的促渗作用。如何选择合适剂型以有利于药物经皮吸收尚需作更多的研究。
, 百拇医药
2.7 化学促渗剂与超声波导入的协同作用 一项二性霉素B的透皮吸收研究表明，二甲亚砜和超声波导入联合使用对药物经皮吸收具有协同作用[1]。3 药物经皮超声波导入的可行性
目前，超声波经皮导入的促渗机制尚处于争论阶段，而且超声波导入的影响因素较复杂，即使同一种药物模型，在不同的超声参数和剂型下，其导入效果也不一样，甚至出现没有任何促进作用的结果，但超声波导入可以暂时改变皮肤角质层类脂的有序紧密排列，增加有效渗透面积，已得到很多学者的肯定，只要条件合适，超声波导入还是具有明显的促渗作用。如在小鼠体内实验中，以利多卡因水溶液进行超声波导入(48 kHz,0.17 w/cm2)，可以迅速产生局麻作用，与对照组比较有显著性差异，Tachibana认为超声波导入利多卡因可以作为非注射给药产生局麻作用的有效手段之一[12]；而非甾体抗炎药为模型药物，在研究中采用合适超声参数和剂型，超声波导入同样具有较大的促渗作用[8.10]；在低频(20 kHz)超声波导入中，可使水杨酸经皮吸收率增加400倍，醛固酮达1 400倍，并能明显促进蛋白质类药物如胰岛素、γ-干扰素的经皮吸收，为促进大分子药物经皮吸收提供了新的方法，而且低频超声波在临床上使用具有一定的安全性，因此引起了药学工作者的关注[5.9]。总之，只要经过药学和理疗研究者的协作，进行更深更广的研究，超声波导入的临床使用价值将得到进一步肯定。
, 百拇医药
参考文献
1 Meidan V,Walmsley A,Iriwin W.Phonophoreis it a reality? Inter J Pharm Sci,1995,118:129
2 Danial G,Agnes K,Matthew J.Physical enhancement of dermatologic drug delivery:Iontophoresis and phonophoresis.J Am Dermtol,1996,34:337
3 Nancy N Byl.The use of ultrasound as enhancer for transcutanous drug delivery:Phonophoresis.Phys Ther,1995,75(6):539
4 Mitragotri S,Edwards D,Blankschtein D,et al.A mechanistic study of ultrasonically enhanced transdermal drug delivery.J Pharm Sci,1995,84(6):879
, 百拇医药
5 Mitragotri S,Blankchein D,Langer R.Transdermal drug delivery using low-frequency sonophoresis.Pharm Res,1996,13(3):411
6 Benson H,Mcelnay J,Harland R.Phonophoresis of lignocaine and prilocaine from emla cream.Inter J Pharm,1988,44:65
7 Asano J,Suisha F,Takada M,et al.Effect of pulse ultrasound on the transdermal absorption of indomethacin from an ointment in rats.Biom Pharm Bull,1997,20(3):288
, 百拇医药 8 Shozo Miyazaki,Yumi Kokata,Masahiko Takada.Effect of ultrasound on transdermal absorption of indomethcin-continuous mode and pulse mode.Yakuzaigaku,1992,52(4):264
9 Mitragotri S,Blankschtein D,Langer R.Ultrasound mediated transdermal protein delivery.Science,1995,269(11)August:850
10 Shozo Miyazaki,Yimi Kohata,Masahiko Takada.Effect of ultrasound on the transdermal absorption of nonsteroidal anti-inflammatory drug from toptical formulations.Yakuzaigaku,1993,53(4):277
, 百拇医药
11 Ueda H,Ogihara M,Sugibayashi K,et al.Difference in the enhancing effects of ultrasound on the skin permeation of polar drugs.Chem Pharm Bull Tokyo,1996,44(10):1 973
12 Tachibana K,Tachibana S.Use of ultrasound to enhance the anesthetic effect of topically applied aqueous lidocaine.Anesthastology,1993,78:1 091
(1998年4月27日收稿), 百拇医药
单位：李新平 昝日增(武警浙江总队杭州医院 杭州310021)；高建青(浙江大学药学院)
关键词：超声波导入；促进作用；作用机制；影响因素
中国医院药学杂志990329 摘要 目的:介绍国外超声波导入促进药物经皮吸收的研究进展。方法:通过对近年来文献综合分析，对超声波导入对药物经皮吸收的作用机制以及其影响因素作一综述。结果:超声波导入的可能作用机制有致热作用、机械影响、空化效应以及对流运输，但空化效应表现最为突出，同时导入效果与超声波的频率、强度、开关比、剂型以及药物本身的性质有关。结论:超声波导入在合适的条件下可明显促进药物的经皮吸收，但如何选择合适条件以更好地促进药物经皮吸收，扩大其临床应用范围，还需要药学及相关工作者更深更广的研究。
在经皮给药制剂的研究中，如何促进药物的经皮吸收以达到治疗浓度是研究的关键。目前采用的经皮促渗方法除了采用化学促渗剂(如Azone、二甲亚砜)、直流电导入、电放孔技术外，超声波导入亦被作为一种物理促渗方法进行了深入和方法的研究。
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1 超声波导入的促渗机制[1～5]
1.1 超声波的致热作用(heating) 超声波在传播的过程中，药物、介质、皮肤以及皮下组织吸收超声能量转化为热能，可增加药物及皮肤细胞膜内糖类化合物、脂类、蛋白质的动能，皮肤温度升高，扩大皮肤毛孔、汗腺导管口径，从而有利于药物的经皮扩散吸收。但一般认为皮肤温度升高5 ℃，才能改变细胞膜的渗透性，而且只要超声频率较高、导入时间较长、强度较大的情况下，才能使皮肤温度升高，因此超声波的致热作用并不是促进药物经皮吸收的主要原因。
1.2 机械影响(mechanical effect) 有文献报道超声波可引起药物、介质、细胞内微粒的高速振动(high-speed oscillation)，降低细胞的膜电位，增加细胞膜的通透性，改变皮肤脂层结构，因此促进药物经皮吸收。另一理论认为介质或其他粒子在吸收超声能量的同时，产生辐射压力(radiation pressure)，这种压力对细胞、气体粒子起着推或拉的作用，把药物分子“推”入组织内。亦有可能是药物分子与细胞膜以及内容物近乎同时发生的高速振动，使表皮细胞间隙增大，或是细胞膜相邻部分以不同振幅振动以及汽泡破裂引起的冲击波(shock wave or shear force)导致药物分子经细胞间隙扩散的增加。但其真实性如何有待进一步研究。
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1.3 对流运输(convective transport or streaming) 在超声波的作用下，扩散体系内气泡不断振动引起气泡周围的微粒旋转和液体环流，这种现象易在粗糙皮肤表面和多孔介质内发生，由此引起体系内溶剂流动(fluid velocity)，有助于药物以对流运输形成扩散进入皮肤，特别是以皮肤汗腺、毛囊为通道的对流运输更明显。
1.4 空化效应(cavitation effect) 在超声波的作用下，引起介质和细胞内气体分子、气泡的振动，以及气泡随后发生破裂形成空隙或空囊，称为空化效应。Bommannan在高频超声波导入中用电子显微镜观察到皮肤角质层可能由于空化效应引起的明显空隙，大小约为4 μm。近年来很多研究表明空化效应是超声波促进药物经皮吸收的主要作用机制。Mitragotri等通过实验分析了致热作用、机械影响、对流运输以及空化效应四种机制对药物经皮吸收的影响，结果表明，空化效应表现最为重要。这种作用可改变皮肤类脂层的有序排列，引起皮肤外介质空化形成，有助于药物的经皮渗透。特别是在低频(20 kHz)超声波导入中，空化效应更为明显，大量水分子进入类脂层，形成水溶性通道，皮肤有效扩散面积大大增加，因此促进药物的经皮吸收。
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此外，另有报道认为在超声波的作用下引起皮肤氧化反应的增加，酶活性降低而三磷酸腺苷增加亦可能是超声波促进药物经皮吸收的作用机制。
2 超声波导入的影响因素
2.1 频率[4～6] 有文献报道，超声频率越高，空化效应越大，促进药物经皮吸收越明显，如在高频超声波导入中，采用频率为16 MHz,10 MHz比2 MHz更易促进水杨酸的经皮吸收。同样局麻药利多卡因和普鲁卡因在体内持续超声波导入中采用频率3 MHz比1.5 MHz、0.7 MHz更易使实验小鼠失去知觉。但Mitragotri等的实验表明低频超声波导入的空化效应较大，改变皮肤角质层类脂结构程度高，促进亲水性药物的吸收，如低频超声波更易促进皮质酮的吸收(见表1)。由于很多实验均以临床常用的超声频率进行研究，没有更广的频率选择对照实验，以及药物本身因素的影响，因此可比性较差，难以判断选用哪一范围的频率更有效。
, 百拇医药 表 1 药物在不同频率的超声波导入下的促渗效果比较(体外实验)
雌二醇
皮质酮
水杨酸
超声(20 kHz)导入促渗倍数
3
80
400*
超声(1 MHz)导入促渗倍数
13
4
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超声(2 MHz)导入促渗倍数
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无明显促进作用
超声(10 MHz)导入促渗倍数
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4
超声(16 MHz)导入促渗倍数
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2.5
*此促渗倍数与以下高频超声波导入的促渗倍数不具可比性
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2.2 开关比 Asona等[7]作了不同开关比(1∶2、1∶4、1∶9)的脉冲超声波导入(频率为1 MHz)对吲哚美辛经皮吸收的影响，结果开关比为1∶2对药物经皮吸收的促进作用最大。另一项研究表明，保持总超声能量相同，频率同为1 MHz，持续超声波导入比开关比为1∶3的脉冲超声波导入更能促进吲哚美辛的经皮吸收，但脉冲超声波导入可以避免因为超声强度增高而引起皮肤温度升高[8]。
2.3 超声强度 胰岛素的超声波经皮导入吸收与超声强度有密切关系，强度越高，血糖浓度愈低；如一组实验结果表明小鼠体内血糖浓度在超声强度为125 mw/cm2时下降最大，65 mw/cm2次之，12.5 mw/cm2最小[1.9]。地高辛采用强度为1 w/cm2高频超声波导入，未见明显促进作用，而在3 w/cm2的强度下才发现能促进药物的吸收[1]。从另一项吲哚美辛乳膏的高频(1 MHz)超声波导入中，得到类似的结果[8]。
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2.4 导入时间 体内外研究表明，超声导入时间亦与药物经皮吸收有一定的比例关系。Miyazaki等认为导入时间增加有利于吲哚美辛的经皮吸收[8]。而且导入时间长短影响超声波导入的作用程度，如在10～16 MHz的频率下，导入时间超过20 min后，空化效应加强，对皮肤角质层的类脂结构改变加大，因此更易促进药物的吸收[1]。
2.5 药物本身的理化性质 药物分子量和极性大小直接影响其经皮吸收率。非甾体抗炎药的被动扩散系数，优洛芬>吲哚美辛>吡罗昔康，而1 MHz的超声波导入对吡罗昔康的促渗作用最大，对优洛芬作用最小[10]。实验和理论模型均显示在1 MHz的频率下超声波导入对被动扩散系数越小的药物影响较大，脂溶性较大的药物，低频超声波导入的促渗作用较小；同样在150 kHz的超声波导入中，对安替比林的促渗作用比硝酸异山梨酯大[4.5.11]。
2.6 剂型因素 药物的剂型特别是药物制剂中的一些辅加剂往往影响药物的经皮超声波导入，频率为1 MHz的超声波导入对吡罗昔康水溶液的促渗作用比其乳膏大[10]。Tachikana等[12]认为由于在凝胶或乳膏中超声波导入很难形成对流运输，因此频率为47 kHz的超声波导入能促进水溶液剂利多卡因的经皮吸收但不能促进其乳膏或凝胶中药物的吸收。另外在扩散体系中，由于大量药物粒子及其他粒子的存在，超声波得不到有效传播，超声能量衰竭，影响了超声波导入的促渗作用。如何选择合适剂型以有利于药物经皮吸收尚需作更多的研究。
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2.7 化学促渗剂与超声波导入的协同作用 一项二性霉素B的透皮吸收研究表明，二甲亚砜和超声波导入联合使用对药物经皮吸收具有协同作用[1]。3 药物经皮超声波导入的可行性
目前，超声波经皮导入的促渗机制尚处于争论阶段，而且超声波导入的影响因素较复杂，即使同一种药物模型，在不同的超声参数和剂型下，其导入效果也不一样，甚至出现没有任何促进作用的结果，但超声波导入可以暂时改变皮肤角质层类脂的有序紧密排列，增加有效渗透面积，已得到很多学者的肯定，只要条件合适，超声波导入还是具有明显的促渗作用。如在小鼠体内实验中，以利多卡因水溶液进行超声波导入(48 kHz,0.17 w/cm2)，可以迅速产生局麻作用，与对照组比较有显著性差异，Tachibana认为超声波导入利多卡因可以作为非注射给药产生局麻作用的有效手段之一[12]；而非甾体抗炎药为模型药物，在研究中采用合适超声参数和剂型，超声波导入同样具有较大的促渗作用[8.10]；在低频(20 kHz)超声波导入中，可使水杨酸经皮吸收率增加400倍，醛固酮达1 400倍，并能明显促进蛋白质类药物如胰岛素、γ-干扰素的经皮吸收，为促进大分子药物经皮吸收提供了新的方法，而且低频超声波在临床上使用具有一定的安全性，因此引起了药学工作者的关注[5.9]。总之，只要经过药学和理疗研究者的协作，进行更深更广的研究，超声波导入的临床使用价值将得到进一步肯定。
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参考文献
1 Meidan V,Walmsley A,Iriwin W.Phonophoreis it a reality? Inter J Pharm Sci,1995,118:129
2 Danial G,Agnes K,Matthew J.Physical enhancement of dermatologic drug delivery:Iontophoresis and phonophoresis.J Am Dermtol,1996,34:337
3 Nancy N Byl.The use of ultrasound as enhancer for transcutanous drug delivery:Phonophoresis.Phys Ther,1995,75(6):539
4 Mitragotri S,Edwards D,Blankschtein D,et al.A mechanistic study of ultrasonically enhanced transdermal drug delivery.J Pharm Sci,1995,84(6):879
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5 Mitragotri S,Blankchein D,Langer R.Transdermal drug delivery using low-frequency sonophoresis.Pharm Res,1996,13(3):411
6 Benson H,Mcelnay J,Harland R.Phonophoresis of lignocaine and prilocaine from emla cream.Inter J Pharm,1988,44:65
7 Asano J,Suisha F,Takada M,et al.Effect of pulse ultrasound on the transdermal absorption of indomethacin from an ointment in rats.Biom Pharm Bull,1997,20(3):288
, 百拇医药 8 Shozo Miyazaki,Yumi Kokata,Masahiko Takada.Effect of ultrasound on transdermal absorption of indomethcin-continuous mode and pulse mode.Yakuzaigaku,1992,52(4):264
9 Mitragotri S,Blankschtein D,Langer R.Ultrasound mediated transdermal protein delivery.Science,1995,269(11)August:850
10 Shozo Miyazaki,Yimi Kohata,Masahiko Takada.Effect of ultrasound on the transdermal absorption of nonsteroidal anti-inflammatory drug from toptical formulations.Yakuzaigaku,1993,53(4):277
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11 Ueda H,Ogihara M,Sugibayashi K,et al.Difference in the enhancing effects of ultrasound on the skin permeation of polar drugs.Chem Pharm Bull Tokyo,1996,44(10):1 973
12 Tachibana K,Tachibana S.Use of ultrasound to enhance the anesthetic effect of topically applied aqueous lidocaine.Anesthastology,1993,78:1 091
(1998年4月27日收稿), 百拇医药