人工机械瓣膜替换围术期凝血功能改变及抗凝治疗
作者：张凯伦 杜心灵 胡志伟 罗军 蓝鸿钧 金咏梅
单位：张凯伦 杜心灵 胡志伟 罗军 蓝鸿钧 金咏梅，同济医科大学附属协和医院外科，武汉 430022
关键词：人工机械瓣膜替换；围术期；凝血功能；抗凝治疗
同济医科大学学报990415 摘要 为探讨人工机械瓣膜围术期合理抗凝治疗，减少血栓栓塞与抗凝出血并发症，对40例患者术前、术中及术后第1、3、7、15 d凝血酶原时间(PT)、血浆凝血因子X活性、抗凝血酶Ⅲ(AT Ⅲ)、D-二聚(D-dimer)、纤维蛋白原含量(Fg)及血浆血小板α颗粒蛋白(GMP-140)改变进行了动态监测。研究结果：体外循环期间及术后早期，出现大量血小板破坏、多种凝血因子减少、抗凝血酶Ⅲ水平降低，同时伴有继发性纤溶活性增强。讨论了引起凝血功能异常的因素以及围术期及时抗凝治疗并适当提高抗凝强度的意义。
, 百拇医药
中图法分类号 R318.11， R977， R973
The Changes in Coagulation System and the Choice of Optimal Anticoagulation Intensity during Perioperative Period in Patients with Mechanical Prosthetic Valve Replacement
Zhang Kailun, Du Xinling, Hu Zhiwei et al
Department of Cardiovascular Surgery, Xiehe Hospital,Tongji Medical University, Wuhan 430022
Abstract To evaluate the optimeal target anticoagulation intensity and reduce the risk of thromboemboli and bleeding during perioperation after mechanical heart valve rephacement, hematologic assays including prothrombin time (PT), activity of factor X, antithrombin Ⅲ, D-dimer, fibrinogen (Fg), platelet alpha-granular membrane protein (GMP-140) were performed before operation, during cardiopulmonary bypass, and at the postoperative day 1,3,7 and 14 in 40 patients receiving warfarin treatment. The results showed the damage to platelet, a decrease of factor X and At Ⅲ level, and an increase of D-dimer and Fg, indicating disorder of the coagulation system and secondary fibrinolysis activation. The reasons for disorder of coagulation system and the implication of increasing anticoagulation level in the first few days after mechanical heart valve replacement were discussed.
, 百拇医药
Key words mechanical prosthetic valve replacement; perioperation; coagulation system； anticoagulation therapy
随着体外循环技术日趋完善，由此产生的严重凝血机制障碍已较少见，但其潜在危险依然存在，尤其对于人工机械膜替换患者更易发生凝血功能异常，引起出血与血栓栓塞等并发症[1，2]。本研究通过观察人工机械瓣膜替换围术期凝血功能的改变，对引起凝血功能异常的因素以及围术期合理抗凝治疗进行探讨。
1 材料与方法
1.1 临床资料
40例人工机械瓣膜替换患者，男18例，女22例，年龄17～52岁，平均年龄(36.1±9.4)岁，其中风湿性心脏病患者38例，先天性心脏病患者2例，行单纯二尖瓣替换术27例，主动脉瓣替换术6例，双瓣替换术7例。体外循环采用Sams 9000型人工心肺机，非搏动性灌注，西京鼓泡式氧合器，中度血液稀释(HCT25%)，转流时间60～215 min，平均(99.9±37.0) min。所有患者均于术后第2 d拔除胸管后当晚开始口服华法令6.0～7.5 mg抗凝治疗。维持给药量2.5～5.0 mg/d，根据国际标准化比率(INR)调节药量。
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1.2 检测指标
分别于术前(A)、转流60 min(B)、鱼精蛋白中和后30 min(C)、术后第1 d(D)、术后第3 d(E)、术后第7 d(F)、术后第14 d(G)共7个时段采血测定以下指标：
①凝血酶原时间(PT)，采用一期法，标准组织凝血活酶试剂(国际敏感度指数1.2)由同济医科大学血液病研究所提供，采用INR为报告方式。
②D-二聚体(D-dimer)，采用ELISA法。
③血浆凝血因子X活性，采用二步测定法。
④纤维蛋白原含量(Fg)，采用凝固法。
⑤血浆小板α颗粒膜蛋白(GMP-140)，采用ELISA法。
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⑤抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)，采用发色底物法。
2 结果
INR与血浆凝血因子X活性(%)：术前INR为1.5，因子X活性为82.8%，转流60 min因子X活性明显降低为29.3%，以后逐渐增加，术后第1 d达61.2%，以后由于口服华法令影响，7 d后因子X活性维持40%～43%水平，与此相对应INR出现相应改变(图1)，经统计学处理，转流中因子X明显低于术前水平，差异有显著性意义。
图1 INR与血浆凝血因子X活性(%)
D-dimer(mg/L)：术前为2.7，转流中稍有增加，但差异无显著性意义。鱼精蛋白中和后明显增高达4.5，术后第1 d降低，3 d后再次出现升高，与术前比较差异有显著性意义(图2)。 Fg(g/L)：术前为2.32，转流期间及鱼精蛋白中和后变化不明显，术后第1 d开始升高，3 d后明显升高达5.0左右，与术前比较差异有显著性意义。
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ATⅢ(mg/L)：术前为29.6，转流中下降至14.3，术后3 d逐斩恢复到术前水平。
GMP-140(分子数/ml×1010)：术前为4.6，转流结束后显著增高达11.8，术后第1 d下降至术前水平。
图2 D-dimer(mg/L)的变化
3 讨论
我们曾对人工机械瓣膜替换术后抗凝治疗1月以上患者凝血功能改变进行了研究，并探讨了低强度抗凝治疗的可行性及其意义[3，4]。但由于围术期存在多种影响凝血功能的因素，尤其是体外循环期间全身肝素化作用，血液与人工管道、鼓泡式氧合器直接接触，心内负压吸引以及人工机械瓣膜本身生物相容性等多方面影响，更易造成血液成份的激活、破坏和消耗，导致术后早期凝血功能紊乱1，5]。本研究重点探讨了围术期机体凝血功能改变及合理治疗问题。
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在正常情况下，血浆内GMP-140含量极低，当有血小板激活和破坏后，GMP-140进入血浆，因此GMP-140含量在一定程度上反映了血小板在体内破坏程度[6]。本研究发现，体外循环转流后GMP-140有一短暂降低，与转流初期血液稀释有关，随后GMP-140明显升高，说明体外循环已造成大量血小板破坏，而此改变于术后第2 d才逐渐恢复至正常水平。与此同时，由于受体外循环期间血液稀释和凝血因子消耗的综合影响，加之风心病患者术前肝脏长期淤血，肝功能存在不同程度损害，多种血浆凝血因子水平降低，INR值升高。我们通过监测血浆凝血因子X发现其活性有显著降低，术后第1 d部分恢复，但仍低于术前水平，表明术后早期机体处于低凝状态，可有出血倾向。
体外循环中应用肝素可使血液处于低凝状态，减少血栓形成机会而保护机体，但肝素不能防止血液成份的破坏。此外肝素的作用有赖于与ATⅢ结合形成肝素-ATⅢ复合物，才能发挥其强大灭活多种活化凝血因子作用[7]，研究发现体外循环期间ATⅢ水平有明显降低，肝素抗凝作用将受到一定程度的削弱 。同时发现术后血浆D-二聚体、纤维蛋白原均高于正常水平，D-二聚体是体内处于高凝状态和纤溶活性亢进的分子标记物，D-二聚体与纤维蛋白原增高证明机体继发性纤溶活性增强，而此改变将随着内皮细胞完全覆盖人工瓣瓣架涤纶织物表面后而减轻。随着术后血小板功能逐渐恢复、凝血因子增加，机体将逐渐进入高凝状态，尤其对于人工机械瓣膜替换患者，面临着血栓栓塞的危险。本组病例均于术后第2 d口服华法令抗凝治疗，围术期有效抑制多种凝血因子，INR值术后一周达2.7。高于我们对远期抗凝治疗患者通常采用的抗凝标准(INR2.0～2.5)[7]，无血栓栓塞与出血并发症。
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本研究认为，人工机械瓣膜替换围术期存在多种引起凝血功能紊乱的因素，应在机体由低凝状态转入高凝状态之前及时抗凝治疗，并适当提高围术期抗凝强度，可减少围术期血栓栓塞等并发症。
作者简介：张凯伦，男，1951年生，主任医师
参 考 文 献
1 Tanaka K, Takao M, Yada I et al. Alterations in coagulation and fibrinolysis associated with cardiopulmonary bypass during heart surgrty. J Cardiothorac Vasc Anesth, 1989,3:181
2 Geras M, Chesebro J T, Fuster V et al. High risk of thromboemboli early after bioprosthetic cardiac valve replacement. J Am Coll Cardiol, 1995,25:1111
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3 杜心灵，张凯伦，胡志伟等.人工机械瓣膜替换术后凝血功能改变及合理抗凝强度的探讨.中华实验外科杂志，1999，16(1)：62
4 Du Xinling, Zhang Kailun, HU Zhiwei et al. The effects of lower intensity anticoagulation therapy on coagulation system in patients with mechanical prosthetic valves. J Tongji Med Univ, 1999,19:46
5 Bagge L, Liienberg G, Nystrom S O et al. Coagulation, fibrinolysis and bleeding after openheart surgery. Scand J Thorac Cardiovasc Surg, 1986,2:151
, 百拇医药
6 Blann A D, Lip G Y H, Beevers D G et al. Soluble P-selectin in atheroselerosis: A comparison with endothelial cell and platelet markers. Thromb Haemost, 1997,77:1077
7 Hirsh J, Fuster V. Guide to anticoagulant therapy: Part I: Heparin. Circulation, 1994,89:1449
(1999-04-25 收稿)
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单位：张凯伦 杜心灵 胡志伟 罗军 蓝鸿钧 金咏梅，同济医科大学附属协和医院外科，武汉 430022
关键词：人工机械瓣膜替换；围术期；凝血功能；抗凝治疗
同济医科大学学报990415 摘要 为探讨人工机械瓣膜围术期合理抗凝治疗，减少血栓栓塞与抗凝出血并发症，对40例患者术前、术中及术后第1、3、7、15 d凝血酶原时间(PT)、血浆凝血因子X活性、抗凝血酶Ⅲ(AT Ⅲ)、D-二聚(D-dimer)、纤维蛋白原含量(Fg)及血浆血小板α颗粒蛋白(GMP-140)改变进行了动态监测。研究结果：体外循环期间及术后早期，出现大量血小板破坏、多种凝血因子减少、抗凝血酶Ⅲ水平降低，同时伴有继发性纤溶活性增强。讨论了引起凝血功能异常的因素以及围术期及时抗凝治疗并适当提高抗凝强度的意义。
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中图法分类号 R318.11， R977， R973
The Changes in Coagulation System and the Choice of Optimal Anticoagulation Intensity during Perioperative Period in Patients with Mechanical Prosthetic Valve Replacement
Zhang Kailun, Du Xinling, Hu Zhiwei et al
Department of Cardiovascular Surgery, Xiehe Hospital,Tongji Medical University, Wuhan 430022
Abstract To evaluate the optimeal target anticoagulation intensity and reduce the risk of thromboemboli and bleeding during perioperation after mechanical heart valve rephacement, hematologic assays including prothrombin time (PT), activity of factor X, antithrombin Ⅲ, D-dimer, fibrinogen (Fg), platelet alpha-granular membrane protein (GMP-140) were performed before operation, during cardiopulmonary bypass, and at the postoperative day 1,3,7 and 14 in 40 patients receiving warfarin treatment. The results showed the damage to platelet, a decrease of factor X and At Ⅲ level, and an increase of D-dimer and Fg, indicating disorder of the coagulation system and secondary fibrinolysis activation. The reasons for disorder of coagulation system and the implication of increasing anticoagulation level in the first few days after mechanical heart valve replacement were discussed.
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Key words mechanical prosthetic valve replacement; perioperation; coagulation system； anticoagulation therapy
随着体外循环技术日趋完善，由此产生的严重凝血机制障碍已较少见，但其潜在危险依然存在，尤其对于人工机械膜替换患者更易发生凝血功能异常，引起出血与血栓栓塞等并发症[1，2]。本研究通过观察人工机械瓣膜替换围术期凝血功能的改变，对引起凝血功能异常的因素以及围术期合理抗凝治疗进行探讨。
1 材料与方法
1.1 临床资料
40例人工机械瓣膜替换患者，男18例，女22例，年龄17～52岁，平均年龄(36.1±9.4)岁，其中风湿性心脏病患者38例，先天性心脏病患者2例，行单纯二尖瓣替换术27例，主动脉瓣替换术6例，双瓣替换术7例。体外循环采用Sams 9000型人工心肺机，非搏动性灌注，西京鼓泡式氧合器，中度血液稀释(HCT25%)，转流时间60～215 min，平均(99.9±37.0) min。所有患者均于术后第2 d拔除胸管后当晚开始口服华法令6.0～7.5 mg抗凝治疗。维持给药量2.5～5.0 mg/d，根据国际标准化比率(INR)调节药量。
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1.2 检测指标
分别于术前(A)、转流60 min(B)、鱼精蛋白中和后30 min(C)、术后第1 d(D)、术后第3 d(E)、术后第7 d(F)、术后第14 d(G)共7个时段采血测定以下指标：
①凝血酶原时间(PT)，采用一期法，标准组织凝血活酶试剂(国际敏感度指数1.2)由同济医科大学血液病研究所提供，采用INR为报告方式。
②D-二聚体(D-dimer)，采用ELISA法。
③血浆凝血因子X活性，采用二步测定法。
④纤维蛋白原含量(Fg)，采用凝固法。
⑤血浆小板α颗粒膜蛋白(GMP-140)，采用ELISA法。
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⑤抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)，采用发色底物法。
2 结果
INR与血浆凝血因子X活性(%)：术前INR为1.5，因子X活性为82.8%，转流60 min因子X活性明显降低为29.3%，以后逐渐增加，术后第1 d达61.2%，以后由于口服华法令影响，7 d后因子X活性维持40%～43%水平，与此相对应INR出现相应改变(图1)，经统计学处理，转流中因子X明显低于术前水平，差异有显著性意义。
图1 INR与血浆凝血因子X活性(%)
D-dimer(mg/L)：术前为2.7，转流中稍有增加，但差异无显著性意义。鱼精蛋白中和后明显增高达4.5，术后第1 d降低，3 d后再次出现升高，与术前比较差异有显著性意义(图2)。 Fg(g/L)：术前为2.32，转流期间及鱼精蛋白中和后变化不明显，术后第1 d开始升高，3 d后明显升高达5.0左右，与术前比较差异有显著性意义。
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ATⅢ(mg/L)：术前为29.6，转流中下降至14.3，术后3 d逐斩恢复到术前水平。
GMP-140(分子数/ml×1010)：术前为4.6，转流结束后显著增高达11.8，术后第1 d下降至术前水平。
图2 D-dimer(mg/L)的变化
3 讨论
我们曾对人工机械瓣膜替换术后抗凝治疗1月以上患者凝血功能改变进行了研究，并探讨了低强度抗凝治疗的可行性及其意义[3，4]。但由于围术期存在多种影响凝血功能的因素，尤其是体外循环期间全身肝素化作用，血液与人工管道、鼓泡式氧合器直接接触，心内负压吸引以及人工机械瓣膜本身生物相容性等多方面影响，更易造成血液成份的激活、破坏和消耗，导致术后早期凝血功能紊乱1，5]。本研究重点探讨了围术期机体凝血功能改变及合理治疗问题。
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在正常情况下，血浆内GMP-140含量极低，当有血小板激活和破坏后，GMP-140进入血浆，因此GMP-140含量在一定程度上反映了血小板在体内破坏程度[6]。本研究发现，体外循环转流后GMP-140有一短暂降低，与转流初期血液稀释有关，随后GMP-140明显升高，说明体外循环已造成大量血小板破坏，而此改变于术后第2 d才逐渐恢复至正常水平。与此同时，由于受体外循环期间血液稀释和凝血因子消耗的综合影响，加之风心病患者术前肝脏长期淤血，肝功能存在不同程度损害，多种血浆凝血因子水平降低，INR值升高。我们通过监测血浆凝血因子X发现其活性有显著降低，术后第1 d部分恢复，但仍低于术前水平，表明术后早期机体处于低凝状态，可有出血倾向。
体外循环中应用肝素可使血液处于低凝状态，减少血栓形成机会而保护机体，但肝素不能防止血液成份的破坏。此外肝素的作用有赖于与ATⅢ结合形成肝素-ATⅢ复合物，才能发挥其强大灭活多种活化凝血因子作用[7]，研究发现体外循环期间ATⅢ水平有明显降低，肝素抗凝作用将受到一定程度的削弱 。同时发现术后血浆D-二聚体、纤维蛋白原均高于正常水平，D-二聚体是体内处于高凝状态和纤溶活性亢进的分子标记物，D-二聚体与纤维蛋白原增高证明机体继发性纤溶活性增强，而此改变将随着内皮细胞完全覆盖人工瓣瓣架涤纶织物表面后而减轻。随着术后血小板功能逐渐恢复、凝血因子增加，机体将逐渐进入高凝状态，尤其对于人工机械瓣膜替换患者，面临着血栓栓塞的危险。本组病例均于术后第2 d口服华法令抗凝治疗，围术期有效抑制多种凝血因子，INR值术后一周达2.7。高于我们对远期抗凝治疗患者通常采用的抗凝标准(INR2.0～2.5)[7]，无血栓栓塞与出血并发症。
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本研究认为，人工机械瓣膜替换围术期存在多种引起凝血功能紊乱的因素，应在机体由低凝状态转入高凝状态之前及时抗凝治疗，并适当提高围术期抗凝强度，可减少围术期血栓栓塞等并发症。
作者简介：张凯伦，男，1951年生，主任医师
参 考 文 献
1 Tanaka K, Takao M, Yada I et al. Alterations in coagulation and fibrinolysis associated with cardiopulmonary bypass during heart surgrty. J Cardiothorac Vasc Anesth, 1989,3:181
2 Geras M, Chesebro J T, Fuster V et al. High risk of thromboemboli early after bioprosthetic cardiac valve replacement. J Am Coll Cardiol, 1995,25:1111
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3 杜心灵，张凯伦，胡志伟等.人工机械瓣膜替换术后凝血功能改变及合理抗凝强度的探讨.中华实验外科杂志，1999，16(1)：62
4 Du Xinling, Zhang Kailun, HU Zhiwei et al. The effects of lower intensity anticoagulation therapy on coagulation system in patients with mechanical prosthetic valves. J Tongji Med Univ, 1999,19:46
5 Bagge L, Liienberg G, Nystrom S O et al. Coagulation, fibrinolysis and bleeding after openheart surgery. Scand J Thorac Cardiovasc Surg, 1986,2:151
, 百拇医药
6 Blann A D, Lip G Y H, Beevers D G et al. Soluble P-selectin in atheroselerosis: A comparison with endothelial cell and platelet markers. Thromb Haemost, 1997,77:1077
7 Hirsh J, Fuster V. Guide to anticoagulant therapy: Part I: Heparin. Circulation, 1994,89:1449
(1999-04-25 收稿)
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