小剂量辛伐他丁治疗老年人高脂血症的临床观察
作者：王玉红 陈秉良 杨发荣 张世娟 宋志敏 刘艳丽
单位：首都医科大学宣武医院综合内科
关键词：
首都医科大学学报990425 80年代初期，新型的β-羟基β-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂的问世是降脂药的一大进展，其作用强于其他降脂药。此类药不仅抑制胆固醇的内源性合成，而且加速其代谢，其中以辛伐他丁(simvastatin，又名舒降之)最有效。本研究对小剂量辛伐他丁应用时对老年人高脂血症的降脂效果进行观察。
1 资料和方法
病例选择：凡符合以下条件者为入选对象：①已除外糖尿病、肝胆系统疾病、内分泌系统疾病、肾病综合征、乙醇中毒及其他药物引起的继发性高胆固醇血症者。②饮食控制4周后血清总胆固醇(TC)>6.24 mmol/L，伴或不伴三酰甘油(TG)升高(TG<4.4 mmol/L)，即为高脂血症(Ⅱa+Ⅱb型)。
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共有31例符合以上条件者入选。但在治疗观察过程中有5例因胃肠道不适、失眠、乏力、头晕等不良反应而停服辛伐他丁；1 例因服药10周后复查2次TC下降，但TG明显升高而停服；1例因服药12周后复查2次TC、TG均升高而改服辛伐他丁10 mg每晚1次。实际上共有24例可作统计学分析，其中男22例，女2例，平均年龄(69.3±5.5)岁(60～80岁)，血清TC平均(6.94±0.51) mmol/L(6.24～8.22 mmol/L)，血清TG平均(2.02±0.82) mmol/L(0.66～3.89 mmol/L)。其中合并冠心病者6例，合并高血压病者7例，合并以上两者1例。
用药及实验方法：受试对象均停用血脂调节剂8周及饮食控制4周，再给予辛伐他丁5 mg每晚睡前口服1次(美国默沙东公司出品)。观察期间继续饮食控制，并停用其他降血脂药，合并有高血压病、冠心病者维持原治疗。
分别于服辛伐他丁前，服药8～10周，服药16～18周抽取清晨空腹12 h以上静脉血，测定血清TC、TG、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白A1(apo-A1)、载脂蛋白B(apo-B)、脂蛋白(a)[LP(a)]，丙氨酸转氨酶(ALT)、尿素氮(BUN)、血糖(Glu)。采用酶法测定血清TC、TG、HDL-C，LDL-C；按Friedewal公式计算：LDL-C=TC-(0.2×TG+HDL-C)；采用免疫浊度法测定apo-A1、apo-B；采用单克隆抗体酶免疫法测定LP(a)。实验试剂为上海荣盛生物制剂公司出品，实验误差<5%。
, 百拇医药
统计学方法：所有实验数据用均数±标准差表示，服药前、服药后8～12周、服药后16～18周血脂比较用方差分析，若有显著性差异进一步作组间两两比较，所用统计软件为SPSS 。
2 结果
辛伐他丁治疗前后血脂变化见表1。
表1 24例小剂量辛伐他丁治疗前后血脂变化 血脂
服药前
服药8～10周
服药16～18周
c(TC)/(mmol.L-1)
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6.94±0.51
5.63±0.63
5.26±0.59**
c(TG)/(mmol.L-1)
2.02±0.82
1.61±0.73*
1.52±0.63*
c(HDL-C)/(mmol.L-1)
1.65±0.39
, 百拇医药
1.73±0.36
1.77±0.40
c(LDL-C)/(mmol.L-1)
4.34±0.47
3.15±0.61
2.78±0.53**
ρ(apo-A1)/(g.L-1)
1.56±0.43
1.55±0.48
, 百拇医药
1.35±0.25
ρ(apo-B)/(g.L-1)
1.29±0.36
1.03±0.38*
0.91±0.29*
ρ(Lp(a))/(g.L-1)
0.28±0.24
0.22±0.18
0.28±0.25
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*与服药前相比有显著性差异(P<0.05)；**与服药前和服药后8～10周相比均有显著性差异(P<0.01)
不良反应：在治疗过程中，有7例因不良反应及治疗效果不佳而退出观察。其中胃肠道症状如腹胀、腹泻、便秘3例；头晕1例；失眠1例；以上5例均于停药后症状缓解。另有1例服药10周后TC下降，但TG明显升高(TC：9.17 mmol/L→6.24 mmol/L，TG：1.46 mmol/L→6.28 mmol/L；2周后复查TC：5.98 mmol/L，TG：5.68 mmol/L )。另有1例服药12周后TC、TG均升高(TC：7.44 mmol/L→8.22 mmol/L，TG：1.46 mmol/L→3.22 mmol/L；2周后复查TC：8.55 mmol/L，TG：3.61 mmol/L)，遂改为辛伐他丁10 mg每晚1次，6周后复查TC、TG分别为6.40 mmol/L、2.53 mmol/L。
24例治疗16～18周时复查ALT，有3例升高，分别为74、54、53 IU/L。予停药及保肝治疗4周后复查ALT均恢复正常。服药前后BUN及Glu均无明显变化。
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3 讨论
经过大量调查、实验和研究证实，血胆固醇增高与冠心病发病有明显关系：血清TC下降1%，冠心病危险性下降2%[1]。HMG-CoA还原酶抑制剂是最新型的一类降脂药，其中以辛伐他丁最有效，其作用机制为：①胆固醇合成需要酶类参与，辛伐他丁可抑制细胞内HMG-CoA还原酶的活性，从而部分打断了内源性胆固醇合成的连锁反应，使胆固醇合成减少。②循环中约80%LDL-C是通过细胞表面LDL-C受体清除，该受体的合成速度与细胞内胆固醇成反比。由于辛伐他丁可使细胞内胆固醇浓度下降，从而刺激肝脏受体数量增多，可结合更多的LDL迅速清除循环中的LDL-C。在著名的4S实验中[2]，辛伐他丁20～40 mg每晚口服1次，在平均5.4年的随访里，血清TC降低25%，LDL-C下降35%，HDL-C升高8%。本实验结果显示：患者服用辛伐他丁5 mg每晚1次8～12周及16～18周血清TC分别下降18.8%、24.2%，LDL-C分别下降27.8%、36.9%，均有非常显著性差异，与上述4S实验结果大致相同。HDL-C分别升高4.7%、7.3%，但无显著性差异，尚需进一步分析原因。
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近年来研究表明不论男女，TG与冠心病呈正相关性[3]，HMG-CoA还原酶抑制剂可中度降低TG。apo-B升高亦是冠心病的危险因素之一，它是LDL-C的主要成分，约占98%，辛伐他丁在降LDL-C的同时亦降低apo-B。本实验显示服用辛伐他丁5 mg每晚1次8～12周及16～18周TG分别下降20.4%、24.8%，apo-B分别下降21.2%、26.5%，均有显著性差异。apo-A1降低亦是冠心病的危险因素之一，它是HDL的组成部分。辛伐他丁是否升高apo-A1尚无定论。高LP(a)与AS密切相关，其化学组成类似LDL，但其胆固醇含量明显低于LDL，多数影响血脂的药物对LP(a)无影响，本实验结果显示辛伐他丁不能降低LP(a)，对apo-A1无影响。
据报道辛伐他丁的不良反应发生率约2%～3%[4]，主要是胃肠道症状、药物性肝损害、肌病、皮肤损害等。本实验不良反应发生率约为20%，比例较高，其原因考虑有两方面：一为本实验样本较小；二为老年人耐受性较差。总体来讲，小剂量辛伐他丁能显著降低老年高脂血症患者(Ⅱa+Ⅱb型)的TC、LDL-C，并可同时降低apo-B、TG，升高HDL-C，对大多数老年患者疗效佳，但应用本药时需注意监测肝功能。
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参考文献
1 韩琴琴.高脂蛋白血症.见:上海医科大学《实用内科学》编辑委员会编.实用内科学.第9版.北京:人民卫生出版社,1993.672～681
2 John K, Jekshus M D, Terje R, et al. For the scandinavian simvastatin surviving study group. Am J Cardiol, 1995,76:64c～68c
3 姚桢,姚宗歌.甘油三酯综合征的研究进展.国外医学老年分册,1994,15(2):49～51
4 Pietro D A. Effects of simvastatin and probucol in hyperchollemia simvastatin multicenter study group Ⅱ. Am J Cardiol, 1989,63:682
收稿日期：1998-09-04, http://www.100md.com
单位：首都医科大学宣武医院综合内科
关键词：
首都医科大学学报990425 80年代初期，新型的β-羟基β-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂的问世是降脂药的一大进展，其作用强于其他降脂药。此类药不仅抑制胆固醇的内源性合成，而且加速其代谢，其中以辛伐他丁(simvastatin，又名舒降之)最有效。本研究对小剂量辛伐他丁应用时对老年人高脂血症的降脂效果进行观察。
1 资料和方法
病例选择：凡符合以下条件者为入选对象：①已除外糖尿病、肝胆系统疾病、内分泌系统疾病、肾病综合征、乙醇中毒及其他药物引起的继发性高胆固醇血症者。②饮食控制4周后血清总胆固醇(TC)>6.24 mmol/L，伴或不伴三酰甘油(TG)升高(TG<4.4 mmol/L)，即为高脂血症(Ⅱa+Ⅱb型)。
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共有31例符合以上条件者入选。但在治疗观察过程中有5例因胃肠道不适、失眠、乏力、头晕等不良反应而停服辛伐他丁；1 例因服药10周后复查2次TC下降，但TG明显升高而停服；1例因服药12周后复查2次TC、TG均升高而改服辛伐他丁10 mg每晚1次。实际上共有24例可作统计学分析，其中男22例，女2例，平均年龄(69.3±5.5)岁(60～80岁)，血清TC平均(6.94±0.51) mmol/L(6.24～8.22 mmol/L)，血清TG平均(2.02±0.82) mmol/L(0.66～3.89 mmol/L)。其中合并冠心病者6例，合并高血压病者7例，合并以上两者1例。
用药及实验方法：受试对象均停用血脂调节剂8周及饮食控制4周，再给予辛伐他丁5 mg每晚睡前口服1次(美国默沙东公司出品)。观察期间继续饮食控制，并停用其他降血脂药，合并有高血压病、冠心病者维持原治疗。
分别于服辛伐他丁前，服药8～10周，服药16～18周抽取清晨空腹12 h以上静脉血，测定血清TC、TG、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白A1(apo-A1)、载脂蛋白B(apo-B)、脂蛋白(a)[LP(a)]，丙氨酸转氨酶(ALT)、尿素氮(BUN)、血糖(Glu)。采用酶法测定血清TC、TG、HDL-C，LDL-C；按Friedewal公式计算：LDL-C=TC-(0.2×TG+HDL-C)；采用免疫浊度法测定apo-A1、apo-B；采用单克隆抗体酶免疫法测定LP(a)。实验试剂为上海荣盛生物制剂公司出品，实验误差<5%。
, 百拇医药
统计学方法：所有实验数据用均数±标准差表示，服药前、服药后8～12周、服药后16～18周血脂比较用方差分析，若有显著性差异进一步作组间两两比较，所用统计软件为SPSS 。
2 结果
辛伐他丁治疗前后血脂变化见表1。
表1 24例小剂量辛伐他丁治疗前后血脂变化 血脂
服药前
服药8～10周
服药16～18周
c(TC)/(mmol.L-1)
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6.94±0.51
5.63±0.63
5.26±0.59**
c(TG)/(mmol.L-1)
2.02±0.82
1.61±0.73*
1.52±0.63*
c(HDL-C)/(mmol.L-1)
1.65±0.39
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1.73±0.36
1.77±0.40
c(LDL-C)/(mmol.L-1)
4.34±0.47
3.15±0.61
2.78±0.53**
ρ(apo-A1)/(g.L-1)
1.56±0.43
1.55±0.48
, 百拇医药
1.35±0.25
ρ(apo-B)/(g.L-1)
1.29±0.36
1.03±0.38*
0.91±0.29*
ρ(Lp(a))/(g.L-1)
0.28±0.24
0.22±0.18
0.28±0.25
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*与服药前相比有显著性差异(P<0.05)；**与服药前和服药后8～10周相比均有显著性差异(P<0.01)
不良反应：在治疗过程中，有7例因不良反应及治疗效果不佳而退出观察。其中胃肠道症状如腹胀、腹泻、便秘3例；头晕1例；失眠1例；以上5例均于停药后症状缓解。另有1例服药10周后TC下降，但TG明显升高(TC：9.17 mmol/L→6.24 mmol/L，TG：1.46 mmol/L→6.28 mmol/L；2周后复查TC：5.98 mmol/L，TG：5.68 mmol/L )。另有1例服药12周后TC、TG均升高(TC：7.44 mmol/L→8.22 mmol/L，TG：1.46 mmol/L→3.22 mmol/L；2周后复查TC：8.55 mmol/L，TG：3.61 mmol/L)，遂改为辛伐他丁10 mg每晚1次，6周后复查TC、TG分别为6.40 mmol/L、2.53 mmol/L。
24例治疗16～18周时复查ALT，有3例升高，分别为74、54、53 IU/L。予停药及保肝治疗4周后复查ALT均恢复正常。服药前后BUN及Glu均无明显变化。
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3 讨论
经过大量调查、实验和研究证实，血胆固醇增高与冠心病发病有明显关系：血清TC下降1%，冠心病危险性下降2%[1]。HMG-CoA还原酶抑制剂是最新型的一类降脂药，其中以辛伐他丁最有效，其作用机制为：①胆固醇合成需要酶类参与，辛伐他丁可抑制细胞内HMG-CoA还原酶的活性，从而部分打断了内源性胆固醇合成的连锁反应，使胆固醇合成减少。②循环中约80%LDL-C是通过细胞表面LDL-C受体清除，该受体的合成速度与细胞内胆固醇成反比。由于辛伐他丁可使细胞内胆固醇浓度下降，从而刺激肝脏受体数量增多，可结合更多的LDL迅速清除循环中的LDL-C。在著名的4S实验中[2]，辛伐他丁20～40 mg每晚口服1次，在平均5.4年的随访里，血清TC降低25%，LDL-C下降35%，HDL-C升高8%。本实验结果显示：患者服用辛伐他丁5 mg每晚1次8～12周及16～18周血清TC分别下降18.8%、24.2%，LDL-C分别下降27.8%、36.9%，均有非常显著性差异，与上述4S实验结果大致相同。HDL-C分别升高4.7%、7.3%，但无显著性差异，尚需进一步分析原因。
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近年来研究表明不论男女，TG与冠心病呈正相关性[3]，HMG-CoA还原酶抑制剂可中度降低TG。apo-B升高亦是冠心病的危险因素之一，它是LDL-C的主要成分，约占98%，辛伐他丁在降LDL-C的同时亦降低apo-B。本实验显示服用辛伐他丁5 mg每晚1次8～12周及16～18周TG分别下降20.4%、24.8%，apo-B分别下降21.2%、26.5%，均有显著性差异。apo-A1降低亦是冠心病的危险因素之一，它是HDL的组成部分。辛伐他丁是否升高apo-A1尚无定论。高LP(a)与AS密切相关，其化学组成类似LDL，但其胆固醇含量明显低于LDL，多数影响血脂的药物对LP(a)无影响，本实验结果显示辛伐他丁不能降低LP(a)，对apo-A1无影响。
据报道辛伐他丁的不良反应发生率约2%～3%[4]，主要是胃肠道症状、药物性肝损害、肌病、皮肤损害等。本实验不良反应发生率约为20%，比例较高，其原因考虑有两方面：一为本实验样本较小；二为老年人耐受性较差。总体来讲，小剂量辛伐他丁能显著降低老年高脂血症患者(Ⅱa+Ⅱb型)的TC、LDL-C，并可同时降低apo-B、TG，升高HDL-C，对大多数老年患者疗效佳，但应用本药时需注意监测肝功能。
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参考文献
1 韩琴琴.高脂蛋白血症.见:上海医科大学《实用内科学》编辑委员会编.实用内科学.第9版.北京:人民卫生出版社,1993.672～681
2 John K, Jekshus M D, Terje R, et al. For the scandinavian simvastatin surviving study group. Am J Cardiol, 1995,76:64c～68c
3 姚桢,姚宗歌.甘油三酯综合征的研究进展.国外医学老年分册,1994,15(2):49～51
4 Pietro D A. Effects of simvastatin and probucol in hyperchollemia simvastatin multicenter study group Ⅱ. Am J Cardiol, 1989,63:682
收稿日期：1998-09-04, http://www.100md.com