低密度脂蛋白与动脉粥样硬化关系的研究进展
作者：崔国方 何秉贤
单位：新疆医科大学第一附属医院内科，新疆 乌鲁木齐 830000
关键词：低密度脂蛋白；动脉粥样硬化
现代诊断与治疗990513
摘要：低密度脂蛋白(LDL)是致动脉粥样硬化的主要危险因素，近年来发现氧化LDL及小、密LDL(sLDL)具有更强烈的致动脉粥样硬化(AS)作用，并成为AS研究的热点之一。1952年Glaind等首先发现在人类的大动脉粥样硬化灶存在着过氧化脂质(LPO)，静脉注射脂质过氧化物可以诱发动脉粥样硬化。巨噬细胞吞噬LDL变成泡沫细胞是动脉粥样硬化的根本改变，它主要是通过其表面存在着“清道夫”受体，大量吞噬氧化LDL，这种吞噬方式无负反馈调节机制，所以大量的胆固醇蓄积于巨噬细胞内，最终形成泡沫细胞，氧化LDL可通过多种途径参与动脉粥样硬化得已形成与发展。抗氧化治疗可以抑制动脉粥样硬化的发生、发展。发现LDL的多样性是关于LDL本身研究的一大进展，LDL是由大小及理化性质不尽相同的颗粒组成，LDL的密度范围为1.019～1.063，用不同的分析方法可将其分成3～10个亚型，从冠心病关系来看可以分为小、密LDL(small dense LDL)，大、轻LDL(Larger dense LDL)及介于两者之间的亚组分为中间LDL。sLDL具有强烈的致AS作用，sLDL增高是血脂代谢紊乱的重要表现。
, 百拇医药
中图分类号：R 541.4 文献标识码：A 文章编号：1001-8174(1999)05-0287-03
Research Progress of Relation between Low Density Lipoprotein and Athrosclerosis
CUI Guo-Fang
(The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Wulumuqi 830000,China)
大量的实验及流行病学资料证实了低密度脂蛋白(Low density lipoprotein,LDL)是致动脉粥样硬化的主要危险因素，随着人们认识的加深，对LDL本身及其与动脉粥样硬化间的关系有了进一步的认识，现将这方面的某些进展综述如下。
, 百拇医药
1 氧化LDL
1952年Glaind等最先报道了过氧化损伤与动脉粥样硬化间的关系[1]，他们发现在人类的大动脉粥样硬化灶存在着过氧化脂质(LPO)，静脉注射脂质过氧化物可以诱发动脉粥样硬化，巨噬细胞吞噬LDL变成泡沫细胞是动脉粥样硬化的根本改变，但研究发现巨噬细胞表面只有少量的LDL受体，而且存在着负反馈机制，所以人们推测除LDL受体途径外还有其他吞噬LDL的途径，以后发现巨噬细胞表面存在着“清道夫”受体，它几乎不能吞噬天然LDL(Native LDL)，却能大量吞噬一些受修饰的LDL(既变构LDL)，而其中最重要的就是氧化LDL。通过这种吞噬方式无负反馈调节机制，大量的胆固醇蓄积于巨噬细胞内，最终形成泡沫细胞，进而动脉粥样硬化得已形成与发展[2～4]。
内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞均可产生过氧化脂质，主要是丙二醛(MDA)，MDA与LDL的ApoB 100赖氨酸残基交链，由此改变了ApoB 100的构象，这样产生的MDA-LDL就是氧化LDL。当然也可有其它形式的变构LDL[5]。氧化LDL具有以下生物学特征：(1)细胞毒性作用：血管内皮细胞的损伤及功能的改变是动脉粥样硬化发生的始动因素，氧化型LDL在血管内皮损伤中占重要位置[6]。它可选择性作用于细胞循环的S期，损伤血管内皮细胞和平滑肌细胞，使内皮细胞脱落坏死，并可以增强单核细胞和T细胞的粘附及向内皮下移行，还可以诱导细胞表达多种粘附分子如JCAM-1、VCAM-1等，这些均可促进动脉粥样硬化的发生、发展[7]。(2)化学趋化作用：Berliner等[8]发现经修饰的LDL处理过的内皮细胞可使生成的单核细胞趋化因子增加7倍。且有明显的剂量-效应关系，内皮细胞与单核细胞的结合量也增加了3～5倍。同时氧化型LDL可使单核巨噬细胞粘附于动脉内膜，使平滑肌细胞向内膜移动[9]。(3)促进血管平滑肌的增生：汪浩川等发现，氧化型的LDL使血管平滑肌细胞体积变大，由梭型变成不规则，胞体变细长，这表明氧化型LDL可促使血管平滑肌由收缩型向合成型转化，并有促进血管平滑肌细胞迁移和游走作用[10]。进一步的研究还表明氧化型LDL可诱发一系列与细胞增殖有关的原癌基因的表达如sis,jun,ras等，DNA合成加速[11]。有研究证实用抗氧化剂丙丁酚、维生素E、C可以抑制猪冠状动脉球囊扩张术后的动脉中层增生，因而有预防再狭窄的作用[12]。(4)氧化型LDL易被巨噬细胞吞噬，且无负反馈调节，故导致大量胆固醇蓄积，进而使其变为泡沫细胞[4]。(5)抑制内皮细胞及血小板合成前列环素(PGI2)，促进血栓素(TXA2)的合成，破坏PGI2/TXA2间的平衡，导致血小板聚集[13]。(6)影响细胞生长因子、组织因子的代谢、细胞生长因子、组织因子和其它一些化学物质能诱发和调节细胞的修复、移行、分裂，以及调节细胞内脂质和蛋白质的合成等，也参与血管的舒缩及血液凝固的过程，因而对动脉粥样硬化具有促进或抑制作用。研究发现动脉粥样硬化病灶部位的巨噬细胞受氧化型LDL作用，活化释放出多种细胞因子如白细胞介素-1、肿瘤坏死因子等[14]。它们均可诱导血管平滑肌细胞血小板源性生长因子(PDGF)基因的表达，促进血管平滑肌的增生，此外肿瘤坏死因子可促进平滑肌细胞表达清道夫受体mRNA及蛋白质的合成，促进血管平滑肌细胞清道夫受体的合成[15]。
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已经证实抗氧化治疗可以抑制动脉粥样硬化的发生、发展[16，17]，其机制是：(1)抑制了氧化LDL的产生；(2)改变了巨噬细胞的结构及功能。
2 LDL的多样性
关于LDL本身研究的一大进展就是认识到LDL是由大小及理化性质不尽相同的颗粒组成[18]。LDL的密度范围为1.019～1.063，用不同的分析方法可将其分成3～10个亚型，从与冠心病关系来看可以分为(1)小、密LDL(small dense LDL)，其颗粒较小，密度较大，接近1.06，它含甘油三酯较多，胆固醇相对较少，有较强的致动脉粥样硬化作用。(2)大、轻LDL(Larger dense LDL)，其颗粒较大，密度接近1.02，在正常人群中出现，致动脉粥样硬化作用弱；(3)介于两者之间的亚组分为中间LDL[19]。
Coresh等比较了冠状动脉造影确诊的冠心病患者107例及造影阴性患者91例的血脂，结果证实sLDL与冠心病有密切关系[20]。Griffin等的研究结果认为当sLDL水平高时，冠心病或心肌梗死的危险性分别为对照的4.5～6.9倍[21]。近来有两个临床试验结果引起人们的注意：(1)STAR试验[22]：对90例高胆固醇血症冠心病患者治疗3年，用冠状动脉造影比较病变进展情况，结果发现当主要是sLDL降低的患者，其病变消退最明显。(2)SCRIP试验[23]：将212例冠心病患者分为大、小LDL两组，治疗4年后用定量冠脉造影法测量其最小动脉直径年变化率，只有sLDL组经药物治疗水平下降者有明显效果。这均表明sLDL在冠心病发病中的重要作用。
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人体内的sLDL生成受遗传及环境因素的影响，从代谢的角度来看sLDL的生成有两个途径：(1)肝脏所合成的vLDL，由于其所含的TG量不同，可以分为富含TG的vLDL1及含TG较少的vLDL2，在脂蛋白脂肪酶的作用下TG被水解，vLDL1主要转变成sLDL，vLDL2主要转变成大、轻LDL及中间LDL；(2)血浆中的各种脂蛋白的脂类不断变换，处于动态平衡之中。当TG水平超过150mg/dl时，由vLDL转移至LDL的TG逐渐积累增多，肝脂肪酶被激活，LDL中的TG被水解，结果是LDL的颗粒变小，大、轻LDL及中间LDL转变成sLDL，TG水平高则生成sLDL也多。
已有许多体内、外试验表明sLDL比大、轻LDL具有更强的致动脉粥样硬化作用。目前关于sLDL致动脉粥样硬化的可能机制如下[24，25]：(1)LDL颗粒小，易于通过血管内皮而进入内皮下间隙。Anber等发现冠心病患者的LDL与动脉蛋白结合的能力与所含sLDL的比例成正比，sLDL含量高则这种能力就大；(2)sLDL从血中的清除速率较低，其可能是sLDL分子内的ApoB 100的构象与LDL受体亲和能力降低有关；(3)sLDL易被氧化；(4)sLDL使血管内皮细胞的TXA2合成增加，从而破坏了PGT2/TXA2间的平衡。
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虽然目前有不少的研究支持血浆中sLDL占优势与冠心病的发病有关，但近几年不少学者也同时注意到，血脂蛋白代谢发生紊乱常常是复杂、多样的，这种脂蛋白的改变是否独立于冠心病其他的危险因素特别是血浆甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇的水平[26，27]，同时sLDL水平还与其它的心血管危险因素有关，包括葡萄糖耐量降低、糖尿病、肥胖及脂肪清除延迟等[27]，这样使我们就不得不慎重考虑sLDL与冠心病危险性关系的问题。一项甘油三酯浓度、低密度脂蛋白粒子直径与心肌梗死的前瞻性研究表明，LDL粒子直径虽与MI危险度相关，但在校正了甘油三酯浓度后，LDL直径MI不再相关[26]。总之sLDL与冠心病间的关系已成为目前的一个研究热点，但它们间的关系还有许多不明之处，需进一步明确。
作者简介：崔国方(1964-)，男，辽宁省桓仁县人，新疆医科大学一附院副主任医师，博士，研究方向心血管内科。综述
何秉贤 审校
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参考文献：
[1]细井みちふ，木烟正义.(日文)过氧化脂质[J].日本临床，1990，48(11)：233.
[2]内藤周幸.(日文)动脉硬化の成因としての酸化LDL说[J].医学のあゅみ，1991，157(13)：842.
[3]内藤周幸，他.(日文)过酸化脂质をめごゐ2、3の问题[J].动脉，1990，18：33.
[4]长野 富，北撤.(日文)变性LDLとの生理意义[J].日本临床，1990，48(11)：59.
[5]横出正之，他.(日文)マクロフエ——ジの泡沫化机制[J].日本临床，1988，46(3)：166.
[6]Morel DW,Dicorleto PE,Chisolm GM,et al.Endothelial and smooth muscle cells alter low density lipoprotein in vitro by free radical oxidation[J].Arterioslerosis,1984,4:346-357.
, 百拇医药
[7]Kosugi K,Morel DW,Dicorleto PE,et al.Toxicity of oxdized low density lipoprotein to cultrured fibroblasts is selective for 5 phase of the cell cycle[J].J Cell Physiol,1987,130:311.
[8]Berliner JA,Territo MC,Sevanian A,et al.Minimally modified low lipoprotein is biologically active in vivo in mice[J].J Clin Invest,1991,87:2253.
[9]Quinn MT,Parthasarathy S,Steinberg D.Endothelial cell derived chemotactic activity for mouse peritoneal macrophages and the effects of modified forms of low density lipoprotein[J].Proc Natl Acad Sci USA,1985,82:5949.
, 百拇医药
[10]汪浩川，刘秉文，傅明德.天然和氧化修饰脂蛋白对培养人动脉平滑肌细胞形态的影响[J].华西医科大学学报，1995，26(2)：146-150.
[11]汪浩川，刘秉文，傅明德.天然和氧化修饰脂蛋白对培养人动脉平滑肌细胞原癌基因表达的影响[J].生物化学与生物物理学报，1995，27(5)：507-513.
[12]Schneider JE,Berk BC,Gravais MB,et al.Probucol decreases neointimal formation a swine model of coronary artery balloom injury[J].Circullation,1993,88:628-638.
[13]Sparrow CP,Parthasarathy S,Steinberg D.A macrophage recetor that oxidized low density lipoprotein but not acetylated low density lipoprotein[J].J Biol Chem,1989,264:2599.
, 百拇医药
[14]Hamiltion TA,Ma G,Chisom GM.Oxidized low density lipoprotein suppresses the expression of tumor necrosis factor a mRNA in stimulated morine peritoneal macrophages[J].J Immunod,1990,144:2343-2350.
[15]Li M,Freeman MW,Libby P.Regulation of smooth muscle cell scavenger recepter express in vivo by atherogenic diets and in vitro by cytokines[J].J Clin Invest,1995,95:122-133.
[16]荒井秀典，北 撤.(日文)抗酸化剂と粥样动脉硬化[J].日本临床，1988，37(7)：166.
, 百拇医药
[17]北 撤.(日文)动脉硬化症モデル动脉をおける药物の效果[J].医学のあゆみ，1991，157(3)：876.
[18]Castelli WP.Epidemiology of triglycerides:a view from framingham[J].AMJ Cardiol,1992,70:3H.
[19]冯 宁，冯宗忱.小、密低密度脂蛋白与冠心病[J].中华心血管杂志，1997，25(3)：237.
[20]Coresh J,Kwiterovich PO,Smith HH,et al.Association of plasma triglyceride concentration and LDL particle diameter density and chemical composition with premature coronary artery disease in men and women[J].J Lipid Res,1993,34:1687.
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[27]Rohesh PS,Asztalos BF.Clinical significance of lipoprotein size and risk for coronary atherosclerosis[J].Clin Chem,1995,41:147-152.
收稿日期：1998-12-28, 百拇医药
单位：新疆医科大学第一附属医院内科，新疆 乌鲁木齐 830000
关键词：低密度脂蛋白；动脉粥样硬化
现代诊断与治疗990513
摘要：低密度脂蛋白(LDL)是致动脉粥样硬化的主要危险因素，近年来发现氧化LDL及小、密LDL(sLDL)具有更强烈的致动脉粥样硬化(AS)作用，并成为AS研究的热点之一。1952年Glaind等首先发现在人类的大动脉粥样硬化灶存在着过氧化脂质(LPO)，静脉注射脂质过氧化物可以诱发动脉粥样硬化。巨噬细胞吞噬LDL变成泡沫细胞是动脉粥样硬化的根本改变，它主要是通过其表面存在着“清道夫”受体，大量吞噬氧化LDL，这种吞噬方式无负反馈调节机制，所以大量的胆固醇蓄积于巨噬细胞内，最终形成泡沫细胞，氧化LDL可通过多种途径参与动脉粥样硬化得已形成与发展。抗氧化治疗可以抑制动脉粥样硬化的发生、发展。发现LDL的多样性是关于LDL本身研究的一大进展，LDL是由大小及理化性质不尽相同的颗粒组成，LDL的密度范围为1.019～1.063，用不同的分析方法可将其分成3～10个亚型，从冠心病关系来看可以分为小、密LDL(small dense LDL)，大、轻LDL(Larger dense LDL)及介于两者之间的亚组分为中间LDL。sLDL具有强烈的致AS作用，sLDL增高是血脂代谢紊乱的重要表现。
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中图分类号：R 541.4 文献标识码：A 文章编号：1001-8174(1999)05-0287-03
Research Progress of Relation between Low Density Lipoprotein and Athrosclerosis
CUI Guo-Fang
(The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Wulumuqi 830000,China)
大量的实验及流行病学资料证实了低密度脂蛋白(Low density lipoprotein,LDL)是致动脉粥样硬化的主要危险因素，随着人们认识的加深，对LDL本身及其与动脉粥样硬化间的关系有了进一步的认识，现将这方面的某些进展综述如下。
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1 氧化LDL
1952年Glaind等最先报道了过氧化损伤与动脉粥样硬化间的关系[1]，他们发现在人类的大动脉粥样硬化灶存在着过氧化脂质(LPO)，静脉注射脂质过氧化物可以诱发动脉粥样硬化，巨噬细胞吞噬LDL变成泡沫细胞是动脉粥样硬化的根本改变，但研究发现巨噬细胞表面只有少量的LDL受体，而且存在着负反馈机制，所以人们推测除LDL受体途径外还有其他吞噬LDL的途径，以后发现巨噬细胞表面存在着“清道夫”受体，它几乎不能吞噬天然LDL(Native LDL)，却能大量吞噬一些受修饰的LDL(既变构LDL)，而其中最重要的就是氧化LDL。通过这种吞噬方式无负反馈调节机制，大量的胆固醇蓄积于巨噬细胞内，最终形成泡沫细胞，进而动脉粥样硬化得已形成与发展[2～4]。
内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞均可产生过氧化脂质，主要是丙二醛(MDA)，MDA与LDL的ApoB 100赖氨酸残基交链，由此改变了ApoB 100的构象，这样产生的MDA-LDL就是氧化LDL。当然也可有其它形式的变构LDL[5]。氧化LDL具有以下生物学特征：(1)细胞毒性作用：血管内皮细胞的损伤及功能的改变是动脉粥样硬化发生的始动因素，氧化型LDL在血管内皮损伤中占重要位置[6]。它可选择性作用于细胞循环的S期，损伤血管内皮细胞和平滑肌细胞，使内皮细胞脱落坏死，并可以增强单核细胞和T细胞的粘附及向内皮下移行，还可以诱导细胞表达多种粘附分子如JCAM-1、VCAM-1等，这些均可促进动脉粥样硬化的发生、发展[7]。(2)化学趋化作用：Berliner等[8]发现经修饰的LDL处理过的内皮细胞可使生成的单核细胞趋化因子增加7倍。且有明显的剂量-效应关系，内皮细胞与单核细胞的结合量也增加了3～5倍。同时氧化型LDL可使单核巨噬细胞粘附于动脉内膜，使平滑肌细胞向内膜移动[9]。(3)促进血管平滑肌的增生：汪浩川等发现，氧化型的LDL使血管平滑肌细胞体积变大，由梭型变成不规则，胞体变细长，这表明氧化型LDL可促使血管平滑肌由收缩型向合成型转化，并有促进血管平滑肌细胞迁移和游走作用[10]。进一步的研究还表明氧化型LDL可诱发一系列与细胞增殖有关的原癌基因的表达如sis,jun,ras等，DNA合成加速[11]。有研究证实用抗氧化剂丙丁酚、维生素E、C可以抑制猪冠状动脉球囊扩张术后的动脉中层增生，因而有预防再狭窄的作用[12]。(4)氧化型LDL易被巨噬细胞吞噬，且无负反馈调节，故导致大量胆固醇蓄积，进而使其变为泡沫细胞[4]。(5)抑制内皮细胞及血小板合成前列环素(PGI2)，促进血栓素(TXA2)的合成，破坏PGI2/TXA2间的平衡，导致血小板聚集[13]。(6)影响细胞生长因子、组织因子的代谢、细胞生长因子、组织因子和其它一些化学物质能诱发和调节细胞的修复、移行、分裂，以及调节细胞内脂质和蛋白质的合成等，也参与血管的舒缩及血液凝固的过程，因而对动脉粥样硬化具有促进或抑制作用。研究发现动脉粥样硬化病灶部位的巨噬细胞受氧化型LDL作用，活化释放出多种细胞因子如白细胞介素-1、肿瘤坏死因子等[14]。它们均可诱导血管平滑肌细胞血小板源性生长因子(PDGF)基因的表达，促进血管平滑肌的增生，此外肿瘤坏死因子可促进平滑肌细胞表达清道夫受体mRNA及蛋白质的合成，促进血管平滑肌细胞清道夫受体的合成[15]。
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已经证实抗氧化治疗可以抑制动脉粥样硬化的发生、发展[16，17]，其机制是：(1)抑制了氧化LDL的产生；(2)改变了巨噬细胞的结构及功能。
2 LDL的多样性
关于LDL本身研究的一大进展就是认识到LDL是由大小及理化性质不尽相同的颗粒组成[18]。LDL的密度范围为1.019～1.063，用不同的分析方法可将其分成3～10个亚型，从与冠心病关系来看可以分为(1)小、密LDL(small dense LDL)，其颗粒较小，密度较大，接近1.06，它含甘油三酯较多，胆固醇相对较少，有较强的致动脉粥样硬化作用。(2)大、轻LDL(Larger dense LDL)，其颗粒较大，密度接近1.02，在正常人群中出现，致动脉粥样硬化作用弱；(3)介于两者之间的亚组分为中间LDL[19]。
Coresh等比较了冠状动脉造影确诊的冠心病患者107例及造影阴性患者91例的血脂，结果证实sLDL与冠心病有密切关系[20]。Griffin等的研究结果认为当sLDL水平高时，冠心病或心肌梗死的危险性分别为对照的4.5～6.9倍[21]。近来有两个临床试验结果引起人们的注意：(1)STAR试验[22]：对90例高胆固醇血症冠心病患者治疗3年，用冠状动脉造影比较病变进展情况，结果发现当主要是sLDL降低的患者，其病变消退最明显。(2)SCRIP试验[23]：将212例冠心病患者分为大、小LDL两组，治疗4年后用定量冠脉造影法测量其最小动脉直径年变化率，只有sLDL组经药物治疗水平下降者有明显效果。这均表明sLDL在冠心病发病中的重要作用。
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人体内的sLDL生成受遗传及环境因素的影响，从代谢的角度来看sLDL的生成有两个途径：(1)肝脏所合成的vLDL，由于其所含的TG量不同，可以分为富含TG的vLDL1及含TG较少的vLDL2，在脂蛋白脂肪酶的作用下TG被水解，vLDL1主要转变成sLDL，vLDL2主要转变成大、轻LDL及中间LDL；(2)血浆中的各种脂蛋白的脂类不断变换，处于动态平衡之中。当TG水平超过150mg/dl时，由vLDL转移至LDL的TG逐渐积累增多，肝脂肪酶被激活，LDL中的TG被水解，结果是LDL的颗粒变小，大、轻LDL及中间LDL转变成sLDL，TG水平高则生成sLDL也多。
已有许多体内、外试验表明sLDL比大、轻LDL具有更强的致动脉粥样硬化作用。目前关于sLDL致动脉粥样硬化的可能机制如下[24，25]：(1)LDL颗粒小，易于通过血管内皮而进入内皮下间隙。Anber等发现冠心病患者的LDL与动脉蛋白结合的能力与所含sLDL的比例成正比，sLDL含量高则这种能力就大；(2)sLDL从血中的清除速率较低，其可能是sLDL分子内的ApoB 100的构象与LDL受体亲和能力降低有关；(3)sLDL易被氧化；(4)sLDL使血管内皮细胞的TXA2合成增加，从而破坏了PGT2/TXA2间的平衡。
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虽然目前有不少的研究支持血浆中sLDL占优势与冠心病的发病有关，但近几年不少学者也同时注意到，血脂蛋白代谢发生紊乱常常是复杂、多样的，这种脂蛋白的改变是否独立于冠心病其他的危险因素特别是血浆甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇的水平[26，27]，同时sLDL水平还与其它的心血管危险因素有关，包括葡萄糖耐量降低、糖尿病、肥胖及脂肪清除延迟等[27]，这样使我们就不得不慎重考虑sLDL与冠心病危险性关系的问题。一项甘油三酯浓度、低密度脂蛋白粒子直径与心肌梗死的前瞻性研究表明，LDL粒子直径虽与MI危险度相关，但在校正了甘油三酯浓度后，LDL直径MI不再相关[26]。总之sLDL与冠心病间的关系已成为目前的一个研究热点，但它们间的关系还有许多不明之处，需进一步明确。
作者简介：崔国方(1964-)，男，辽宁省桓仁县人，新疆医科大学一附院副主任医师，博士，研究方向心血管内科。综述
何秉贤 审校
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[2]内藤周幸.(日文)动脉硬化の成因としての酸化LDL说[J].医学のあゅみ，1991，157(13)：842.
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[4]长野 富，北撤.(日文)变性LDLとの生理意义[J].日本临床，1990，48(11)：59.
[5]横出正之，他.(日文)マクロフエ——ジの泡沫化机制[J].日本临床，1988，46(3)：166.
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收稿日期：1998-12-28, 百拇医药