新型非甾体抗炎药——尼美舒利
作者：吴延晖 李文军 邵广洲
单位：中国人民解放军空军天津医院 天津 300381
关键词：
中国医院药学杂志990526
尼美舒利(Nimesulide,NIM),其化学名为4-硝基-2-苯氧基甲磺酰苯胺。该药的生物利用度高，抗炎作用强，并具有解热和镇痛作用，且毒性低，治疗指数高。临床研究显示，NIM对炎症、疼痛、发热的改善程度优于吡罗昔康、扑热息痛、甲灭酸等，耐受性好于阿司匹林等。本文对其药理作用、作用机制、药物动力学、临床应用及不良反应等作一简要综述。
1 药理作用
1.1 抗炎作用 动物实验表明，NIM的抗炎作用是保泰松的17倍、阿司匹林的100倍、消炎痛的3倍、布洛芬的10倍。
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1.2 镇痛作用 用苯醌或醋酸注入腹腔引起小鼠歪扭实验表明，NIM具有明显的镇痛作用，其作用是阿司匹林的25倍，丙氧芬的5倍，与消炎痛、吡罗昔康及双氯芬酸钠相似。
1.3 退热作用 NIM对酵母诱发的大鼠发热模型有明显的退热作用，其退热作用与消炎痛、双氯芬酸钠及吡罗昔康相似，是醋氨酚的200倍[1]。
1.4 抗血小板凝集作用 NIM对二磷酸腺苷、花生四烯酸或胶元蛋白诱发的大鼠血小板凝集模型实验表明，其抗血凝作用是噻氯吡啶(Ticlopidine)的30～100倍，是阿司匹林的数倍[2]。
1.5 降压和减慢心率的作用 NIM在给药剂量40 mg.kg-1时，2～4 h期间，能降低和减慢麻醉状态下大鼠的血压和心率[3]。
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2 作用机制
NIM作为一新型抗炎药物，能全面抑制炎症介质而控制炎症过程，与其它非甾体抗炎药物相比，有显著的特点，见表1。
表 1 尼美舒利与其它非甾体类抗炎药物(NSAIDs)的作用机制的比较 作用
尼美舒利
NSAIDs
对自由基的作用
抑制氧自由基的过度产生，清除已形成的氧自由基
对氧自由基无作用
对前列腺素的抑制作用
选择抑制炎症性前列腺素，不影响生理性前列腺素的合成
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非选择性地抑制前列腺素的合成，引起严重的消化道等的不良反应
对白三烯的作用
抑制白三烯的合成
促进白三烯的合成
对组胺和血小板活化因子的作用
抑制组胺及血小板活化因子的形成及释放
促进组织胺的分泌，引起平滑肌收缩
对蛋白溶解酶的作用
防止α1-蛋白酶抑制剂失活，抑制蛋白溶解酶的活化，防止酶对组织的破坏
对蛋白溶解酶无作用
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对金属蛋白酶的作用
抑制金属蛋白酶的合成，防止软骨介质的降解
对金属蛋白酶无作用
2.1 NIM选择性抑制炎症性前列腺素合成酶cox-2的活性，对胃、肾等器官的生理前列腺素合成酶cox-1不发挥作用，不影响胃内保护性前列腺素的合成，但能发挥有效的抗炎作用，从而减少了非甾体抗炎药常见的消化道溃疡和出血等不良反应[4.5]。
2.2 抑制激活的白细胞产生氧自由基，可减轻炎症时氧自由基导致的组织损害，抑制蛋白酶。金属蛋白酶的活性，防止软骨介质降解，对呼吸道结缔组织及软骨组织更有明显的临床意义[6～9]。
2.3 NIM能抑制组胺释放，但不促使白二烯的合成，因而不会像阿司匹林等引起过敏反应，导致支气管收缩，可安全用于哮喘病人[10.11]。3 药物动力学
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NIM的片剂、颗粒剂等口服吸收迅速，1～2 h达到最大血药浓度，t1/2为2～3 h，直肠给药4 h达到血浆峰值，t1/2为5 h，有效治疗浓度持续6～8 h。血浆清除率39.7～90.9 ml.h.kg-1。本品在肝脏中被代谢为羟基衍生物，该代谢产物仍具有药理学活性，几乎全部通过尿液排泄。研究表明，NIM饭后服用吸收较好[12]。肝肾功能和年龄对NIM的药物动力学有一定的影响。中度肾功能不全的病人一般不需调节剂量，但对严重肾功能衰竭的病人禁用本药。由于NIM主要经肝脏代谢，所以对中重度肝功能不全的病人应禁止使用NIM。对于老年病人其药物动力学改变不大，不需调节剂量；而对于7岁以下的儿童，要重新估计其药动学过程，根据动力学参数来决定是否调整剂量[13.14]。NIM与其它药物并用时，NIM可影响其它药物的吸收和代谢，并用药物也能明显影响NIM药物动力学过程。NIM与血浆蛋白结合率高，可以置换同时服用的药物，如非诺贝特、水杨酸、甲苯磺丁脲和速尿，但不包括华法林。实验已证实NIM能影响茶碱、口服降糖药及香豆素类抗凝剂的代谢作用，NIM可以增加降糖药格列苯脲的疗效。尽管NIM不影响华法林的作用，但在少数病人中有增加抗凝血的反应，因此，当两药同时服用，应密切注意抗凝反应。NIM减少速尿的排钠作用，同时也减少肾小球的滤过率和肾血流量，所以NIM与其它药物混合使用时，要注意此药对肾脏血流的不良影响[15]。
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4 临床应用
4.1 NIM在类风湿关节炎(RA)和骨关节炎(OA)方面的应用 对NIM和阳性对照药萘普生(NAP)在治疗RA、OA方面的疗效及安全性进行了随机平行性临床试验，总病例数481例(NIM301例，NAP180例)，NIM(100 mg，bid)与NAP(250 mg,bid)治疗RA12周后，NIM的疗效(98%)明显高于NAP疗效(74.67%)。治疗OA 2周后，NIM的疗效(86.67%)，明显好于NAP的疗效76.67%。意大利LPB公司报告了NIM一项四期临床试验涉及22938例慢性骨关节炎患者，每次100～200 mg，每天2次，1～3周，症状明显改善[16]。
4.2 NIM在耳、鼻、喉科疾病方面的应用 对NIM(100 mg，bid)和NAP(500 mg,bid)在53例病人应用的双盲试验证明，NIM的疗效(92.5%)，明显高于NAP的疗效(61.67%)(P<0.01)，而且发挥作用迅速，耐受性好。未发现一例不良反应，而NAP治疗病人组中有2例出现消化道溃疡和出血[17]。
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4.3 NIM在外伤后炎症方面的应用 经双盲试验研究，NIM(100 mg,bid)和NAP(500 mg,bid)对660例外伤后炎症病人的消肿镇痛作用疗效相当，但NIM起效迅速。
4.4 NIM牙科方面的应用 比较单剂量NIM100 mg、甲灭酸250 mg及安慰剂对469例牙科手术病人的镇痛效应，NIM发生效应最快、疗效最好[18]。
4.5 NIM在妇科方面的应用 在NIM(100 mg，bid)与安慰剂进行双盲交叉试验中，对NIM与安慰剂对痛经病人的镇痛作用进行了比较，痛经病人服用NIM(100 mg,bid)后19 min内达到镇痛效果，45 min达到最大疗效，是目前发挥镇痛作用最快的抗炎药物之一[19]。
4.6 解热 NIM能消除各种病因引起的发热，与其它药物相比，NIM更迅速，此NIM还能使发热引起的脉膊加快和动脉收缩压的升高恢复到正常状态。
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4.7 能安全地用于对阿司匹林过敏的支气管哮喘病人 20例对阿司匹林敏感的支气管哮喘病人雾化吸入阿司匹林，口服安慰剂或NIM100 mg，结果表明，阿司匹林的特殊气道阻力(sRaw)增加最多，第1秒用力呼气量(FEV1)的减少最小，而安慰剂和NIM对sRaw和FEV1则无影响。
5 不良反应
与其它非甾体抗炎药物相比，NIM的不良反应的发生率低，Pochobradsk对多中心的22938例应用NIM的病人资料进行分析，认为NIM的不良反应轻微而短暂，未发现有严重的不良反应如消化道溃疡和出血。不良反应的常见症状为：胃灼热，恶心，胃痛，但症状都很轻微、短暂，很少需要中断治疗。极少情况下，患者服药后出现过敏性皮疹、出汗、脸部潮红、兴奋过度、红斑和失眠。
6 注意事项
NIM对以下患者要慎重使用：具有出血病症史的患者，具有上消化道疾病的患者，接受抗凝血剂治疗或是服用抗血小板聚集药物的患者。NIM未通过试验证实NIM对胎儿是否有毒性的情况下，并不建议在妊娠期间使用本药。在尚不清楚NIM是否可能通过母乳排出体外的情况下，同样并不建议在哺乳期间使用本药。
, 百拇医药
致谢：本文承蒙空军总医院药理科温守明主任审阅，在此表示感谢
参考文献
1 裘 军，陈那根，张进芳等.国产尼美舒利的药效学研究.中国药理学通报，1993，9(6)：468
2 Tognella S.Nimesulide:New clinical opportunities.Drugs,1993,46:275
3 胡艳群，庞雪冰，左明达等.尼美舒利对动物心血管及神经系统的影响.同济医科大学学报，1993，22(5)：325
4 Taniguchi Y.Selective imhibition by nimesulide a novel non-steroid anti-inflammatory drugs with prostaglandin and endoperoxide synthase to activity in vitro.Pharmaceutical sciences,1995,1:173
, 百拇医药
5 Vojnovic I.Improved non-steroid anti-inflammatory drugs.cox-2 enzymes inhibitors. Abstract book.1995:159
6 Davis R. & Brogden R.Nimesulide update of its pharmacodymic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy.Drug,1994,48:431
7 Bevilacqa M,Magni.E.Recent contributions to knowledge of the mechanism of action of nimesulide.Drugs,1993,46:40
8 Dallegri F.Arcneim-forsch.possibe modes of action of nimesulide in controlling neutrophilic in inflammation.Drug Res,1995,45(Ⅱ)10：1093
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9 Dallegri F.Infect of non-Steroid anti-inflammatory drugs on the neutrophil promoted in activation of α1-proteinase inhibitor.J Rhenmathol,1992,19(3):419
10 Bianco S.Effiency and tolerablility of nimesulide in as thmaticpatients intolerant to asprin.Drug,1993,46:115
11 Andri L.Tolerability of nimesulide in asprin sensetive patient.Annals of Allergy,1994,72:29
12 Bernareggi A.The pharmacokinetic profile of nimesulide in healthy volunteers,Drugs,1993,46:64
, http://www.100md.com
13 Olive G,Rey E.Effect of age and disease on the pharmacokinetics of nimesulide,Drugs,1993,46:73
14 Ugazio A.G Guarnaccia S,Berardi M.et al.Renzetti clinical and pharmacokinetic study of nimesulide in children,Drugs,1993,46:215
15 Perucca E.Drug interactions with nimesulide. Drugs,1993,46:79
16 Pochobradsky MG,Mele G,Beretta A.et al Post-marketing survey of nimesulide in the short-term treatment of osteoarthritis.Drugs exptl.Clin res,1991,ⅩⅦ(3)：197
, 百拇医药
17 Nori E.Monti T.Nimesulide granules for the treatment of acute inflammation of the ear.Nose or Throat Drugs,1993,46:103
18 Ragot J.Open study in sixty patients with thrombophlebitis comparison with serratiopeptidase.European Journal of Clinical Research,1994,5:39
19 Pulkkinen M.Nimesulide in dysmenorrhoea.Drugs,1993,46:129
(1998年4月2日收稿), 百拇医药
单位：中国人民解放军空军天津医院 天津 300381
关键词：
中国医院药学杂志990526
尼美舒利(Nimesulide,NIM),其化学名为4-硝基-2-苯氧基甲磺酰苯胺。该药的生物利用度高，抗炎作用强，并具有解热和镇痛作用，且毒性低，治疗指数高。临床研究显示，NIM对炎症、疼痛、发热的改善程度优于吡罗昔康、扑热息痛、甲灭酸等，耐受性好于阿司匹林等。本文对其药理作用、作用机制、药物动力学、临床应用及不良反应等作一简要综述。
1 药理作用
1.1 抗炎作用 动物实验表明，NIM的抗炎作用是保泰松的17倍、阿司匹林的100倍、消炎痛的3倍、布洛芬的10倍。
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1.2 镇痛作用 用苯醌或醋酸注入腹腔引起小鼠歪扭实验表明，NIM具有明显的镇痛作用，其作用是阿司匹林的25倍，丙氧芬的5倍，与消炎痛、吡罗昔康及双氯芬酸钠相似。
1.3 退热作用 NIM对酵母诱发的大鼠发热模型有明显的退热作用，其退热作用与消炎痛、双氯芬酸钠及吡罗昔康相似，是醋氨酚的200倍[1]。
1.4 抗血小板凝集作用 NIM对二磷酸腺苷、花生四烯酸或胶元蛋白诱发的大鼠血小板凝集模型实验表明，其抗血凝作用是噻氯吡啶(Ticlopidine)的30～100倍，是阿司匹林的数倍[2]。
1.5 降压和减慢心率的作用 NIM在给药剂量40 mg.kg-1时，2～4 h期间，能降低和减慢麻醉状态下大鼠的血压和心率[3]。
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2 作用机制
NIM作为一新型抗炎药物，能全面抑制炎症介质而控制炎症过程，与其它非甾体抗炎药物相比，有显著的特点，见表1。
表 1 尼美舒利与其它非甾体类抗炎药物(NSAIDs)的作用机制的比较 作用
尼美舒利
NSAIDs
对自由基的作用
抑制氧自由基的过度产生，清除已形成的氧自由基
对氧自由基无作用
对前列腺素的抑制作用
选择抑制炎症性前列腺素，不影响生理性前列腺素的合成
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非选择性地抑制前列腺素的合成，引起严重的消化道等的不良反应
对白三烯的作用
抑制白三烯的合成
促进白三烯的合成
对组胺和血小板活化因子的作用
抑制组胺及血小板活化因子的形成及释放
促进组织胺的分泌，引起平滑肌收缩
对蛋白溶解酶的作用
防止α1-蛋白酶抑制剂失活，抑制蛋白溶解酶的活化，防止酶对组织的破坏
对蛋白溶解酶无作用
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对金属蛋白酶的作用
抑制金属蛋白酶的合成，防止软骨介质的降解
对金属蛋白酶无作用
2.1 NIM选择性抑制炎症性前列腺素合成酶cox-2的活性，对胃、肾等器官的生理前列腺素合成酶cox-1不发挥作用，不影响胃内保护性前列腺素的合成，但能发挥有效的抗炎作用，从而减少了非甾体抗炎药常见的消化道溃疡和出血等不良反应[4.5]。
2.2 抑制激活的白细胞产生氧自由基，可减轻炎症时氧自由基导致的组织损害，抑制蛋白酶。金属蛋白酶的活性，防止软骨介质降解，对呼吸道结缔组织及软骨组织更有明显的临床意义[6～9]。
2.3 NIM能抑制组胺释放，但不促使白二烯的合成，因而不会像阿司匹林等引起过敏反应，导致支气管收缩，可安全用于哮喘病人[10.11]。3 药物动力学
, 百拇医药
NIM的片剂、颗粒剂等口服吸收迅速，1～2 h达到最大血药浓度，t1/2为2～3 h，直肠给药4 h达到血浆峰值，t1/2为5 h，有效治疗浓度持续6～8 h。血浆清除率39.7～90.9 ml.h.kg-1。本品在肝脏中被代谢为羟基衍生物，该代谢产物仍具有药理学活性，几乎全部通过尿液排泄。研究表明，NIM饭后服用吸收较好[12]。肝肾功能和年龄对NIM的药物动力学有一定的影响。中度肾功能不全的病人一般不需调节剂量，但对严重肾功能衰竭的病人禁用本药。由于NIM主要经肝脏代谢，所以对中重度肝功能不全的病人应禁止使用NIM。对于老年病人其药物动力学改变不大，不需调节剂量；而对于7岁以下的儿童，要重新估计其药动学过程，根据动力学参数来决定是否调整剂量[13.14]。NIM与其它药物并用时，NIM可影响其它药物的吸收和代谢，并用药物也能明显影响NIM药物动力学过程。NIM与血浆蛋白结合率高，可以置换同时服用的药物，如非诺贝特、水杨酸、甲苯磺丁脲和速尿，但不包括华法林。实验已证实NIM能影响茶碱、口服降糖药及香豆素类抗凝剂的代谢作用，NIM可以增加降糖药格列苯脲的疗效。尽管NIM不影响华法林的作用，但在少数病人中有增加抗凝血的反应，因此，当两药同时服用，应密切注意抗凝反应。NIM减少速尿的排钠作用，同时也减少肾小球的滤过率和肾血流量，所以NIM与其它药物混合使用时，要注意此药对肾脏血流的不良影响[15]。
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4 临床应用
4.1 NIM在类风湿关节炎(RA)和骨关节炎(OA)方面的应用 对NIM和阳性对照药萘普生(NAP)在治疗RA、OA方面的疗效及安全性进行了随机平行性临床试验，总病例数481例(NIM301例，NAP180例)，NIM(100 mg，bid)与NAP(250 mg,bid)治疗RA12周后，NIM的疗效(98%)明显高于NAP疗效(74.67%)。治疗OA 2周后，NIM的疗效(86.67%)，明显好于NAP的疗效76.67%。意大利LPB公司报告了NIM一项四期临床试验涉及22938例慢性骨关节炎患者，每次100～200 mg，每天2次，1～3周，症状明显改善[16]。
4.2 NIM在耳、鼻、喉科疾病方面的应用 对NIM(100 mg，bid)和NAP(500 mg,bid)在53例病人应用的双盲试验证明，NIM的疗效(92.5%)，明显高于NAP的疗效(61.67%)(P<0.01)，而且发挥作用迅速，耐受性好。未发现一例不良反应，而NAP治疗病人组中有2例出现消化道溃疡和出血[17]。
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4.3 NIM在外伤后炎症方面的应用 经双盲试验研究，NIM(100 mg,bid)和NAP(500 mg,bid)对660例外伤后炎症病人的消肿镇痛作用疗效相当，但NIM起效迅速。
4.4 NIM牙科方面的应用 比较单剂量NIM100 mg、甲灭酸250 mg及安慰剂对469例牙科手术病人的镇痛效应，NIM发生效应最快、疗效最好[18]。
4.5 NIM在妇科方面的应用 在NIM(100 mg，bid)与安慰剂进行双盲交叉试验中，对NIM与安慰剂对痛经病人的镇痛作用进行了比较，痛经病人服用NIM(100 mg,bid)后19 min内达到镇痛效果，45 min达到最大疗效，是目前发挥镇痛作用最快的抗炎药物之一[19]。
4.6 解热 NIM能消除各种病因引起的发热，与其它药物相比，NIM更迅速，此NIM还能使发热引起的脉膊加快和动脉收缩压的升高恢复到正常状态。
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4.7 能安全地用于对阿司匹林过敏的支气管哮喘病人 20例对阿司匹林敏感的支气管哮喘病人雾化吸入阿司匹林，口服安慰剂或NIM100 mg，结果表明，阿司匹林的特殊气道阻力(sRaw)增加最多，第1秒用力呼气量(FEV1)的减少最小，而安慰剂和NIM对sRaw和FEV1则无影响。
5 不良反应
与其它非甾体抗炎药物相比，NIM的不良反应的发生率低，Pochobradsk对多中心的22938例应用NIM的病人资料进行分析，认为NIM的不良反应轻微而短暂，未发现有严重的不良反应如消化道溃疡和出血。不良反应的常见症状为：胃灼热，恶心，胃痛，但症状都很轻微、短暂，很少需要中断治疗。极少情况下，患者服药后出现过敏性皮疹、出汗、脸部潮红、兴奋过度、红斑和失眠。
6 注意事项
NIM对以下患者要慎重使用：具有出血病症史的患者，具有上消化道疾病的患者，接受抗凝血剂治疗或是服用抗血小板聚集药物的患者。NIM未通过试验证实NIM对胎儿是否有毒性的情况下，并不建议在妊娠期间使用本药。在尚不清楚NIM是否可能通过母乳排出体外的情况下，同样并不建议在哺乳期间使用本药。
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致谢：本文承蒙空军总医院药理科温守明主任审阅，在此表示感谢
参考文献
1 裘 军，陈那根，张进芳等.国产尼美舒利的药效学研究.中国药理学通报，1993，9(6)：468
2 Tognella S.Nimesulide:New clinical opportunities.Drugs,1993,46:275
3 胡艳群，庞雪冰，左明达等.尼美舒利对动物心血管及神经系统的影响.同济医科大学学报，1993，22(5)：325
4 Taniguchi Y.Selective imhibition by nimesulide a novel non-steroid anti-inflammatory drugs with prostaglandin and endoperoxide synthase to activity in vitro.Pharmaceutical sciences,1995,1:173
, 百拇医药
5 Vojnovic I.Improved non-steroid anti-inflammatory drugs.cox-2 enzymes inhibitors. Abstract book.1995:159
6 Davis R. & Brogden R.Nimesulide update of its pharmacodymic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy.Drug,1994,48:431
7 Bevilacqa M,Magni.E.Recent contributions to knowledge of the mechanism of action of nimesulide.Drugs,1993,46:40
8 Dallegri F.Arcneim-forsch.possibe modes of action of nimesulide in controlling neutrophilic in inflammation.Drug Res,1995,45(Ⅱ)10：1093
, http://www.100md.com
9 Dallegri F.Infect of non-Steroid anti-inflammatory drugs on the neutrophil promoted in activation of α1-proteinase inhibitor.J Rhenmathol,1992,19(3):419
10 Bianco S.Effiency and tolerablility of nimesulide in as thmaticpatients intolerant to asprin.Drug,1993,46:115
11 Andri L.Tolerability of nimesulide in asprin sensetive patient.Annals of Allergy,1994,72:29
12 Bernareggi A.The pharmacokinetic profile of nimesulide in healthy volunteers,Drugs,1993,46:64
, http://www.100md.com
13 Olive G,Rey E.Effect of age and disease on the pharmacokinetics of nimesulide,Drugs,1993,46:73
14 Ugazio A.G Guarnaccia S,Berardi M.et al.Renzetti clinical and pharmacokinetic study of nimesulide in children,Drugs,1993,46:215
15 Perucca E.Drug interactions with nimesulide. Drugs,1993,46:79
16 Pochobradsky MG,Mele G,Beretta A.et al Post-marketing survey of nimesulide in the short-term treatment of osteoarthritis.Drugs exptl.Clin res,1991,ⅩⅦ(3)：197
, 百拇医药
17 Nori E.Monti T.Nimesulide granules for the treatment of acute inflammation of the ear.Nose or Throat Drugs,1993,46:103
18 Ragot J.Open study in sixty patients with thrombophlebitis comparison with serratiopeptidase.European Journal of Clinical Research,1994,5:39
19 Pulkkinen M.Nimesulide in dysmenorrhoea.Drugs,1993,46:129
(1998年4月2日收稿), 百拇医药