中药地骨皮有效成分研究的新进展
作者：孟协中 席金萍 雷擎宇
单位：
关键词：
宁夏医学院学报990557 中药地骨皮为枸杞(Lycium chinense Mill.)干燥的根皮，是一种具有退热、降血糖和抗高血压等作用的天然药物[1]。在探寻其中药用有效成分方面，国内外药学和化学工作者做了长时期的研究。早在60年代初就从中分得了甜菜碱、亚油酸和β-谷甾醇甙等，并把甜菜碱含量的测定，一直作为该生药质量鉴定的主要有效成分。随着现代科学技术的发展和分离、鉴定手段的提高，近年来地骨皮有效成分研究成果显著。为了深入开发利用我区植物资源，本文就近十多年来(1980～1997年)在这方面的研究概况综述如下。
1 生物碱类
1.1 长链酰胺型 鉴于地骨皮临床上有持久稳定的降压效果，1980年日本学者Funayama等首次从枸杞(L.chinense)根皮中分得定名为Kukoamine A(地骨皮甲素)的具有降压活性的生物碱化合物。用波谱和化学法测得该化合物结构是由两分子二氢咖啡酸(dihydrocaffeic acid)通过酰胺键与一分子精胺(Spermine)对称地结合成一个直链化合物。自此，认为地骨皮中的降压成分是地骨皮甲素[2，3]。1995年他们又分得了Kukoamine B(地骨皮乙素)。通过结构鉴定，证实该化合物也是由两个二氢咖啡基部分和一个精胺部分组合而成，与Kukoamine A不同的是两个二氢咖啡基不是对称地结合在精胺分子链的两端，而是其中一个二氢咖啡基结合在精胺分子链的另一端第二个氮原筐上[4]。因而，该两种化合物为同分异构体。纯品均为浅黄色粉末，易溶于水，部分地溶于甲醇。但Kukoamine B是否和Kukoamine A一样具有降压活性，还未见报道。
, http://www.100md.com
1.2 环戊烷并吡咯烷型(cyclopentapyrrolidines) 这种类型的两种生物碱化合物，是1990年日本学者Haruki等从枸杞(L.chinense)根皮的沸水中提得。药理实验证实，该类化合物是一种葡萄糖甙酶抑制剂，可用作免疫调节剂来杀死病毒和抑制肿瘤等。鉴于此，发明者申请了日本专利[5]。
1.3 茛菪烷型 1984年波兰学者Drost-karbowska等在研究滨藜叶枸杞(L.halimifolium)的生物碱成分时，首次从其根皮和叶子中发现了阿托品(atropine)和东茛菪碱(scopolamine)[6]。之后，印度学者Harsh又对宁夏枸杞(L.barbarum)干燥的根皮中此类生物碱含量进行了测定，得出阿托品和茛菪碱(hyoscyamine)的含量分别为0.42%和0.25%[7]。
此外，波兰学者还分离出了胆碱和组成结构未查明的可溶于乙醚或氯仿的叔胺碱[6]。
, 百拇医药
2 有机酸类
1987年日本学者Morota等从枸杞(L.chinense)根皮的氯仿提取液中分离出了对血管紧张素Ⅰ转化酶(ACE)起抑制作用的两种活性成分。经鉴定它们分别为(s)-9-羟基-E-10，Z-12-十八二烯酸和(s)-9-羟基-E-10，Z-12，Z-15-十八三稀酸。将这两种有机酸化合物分别溶解于聚山梨醇酯(poly-sorbate-80)后，再与适量的消毒生理盐水混合制成针剂，现已用于临床治疗高血压[8～10]。
3 八肽化合物
1989年日本学者Yahara等从枸杞(L.chinense)根皮的甲醇提取物中，分得了两个新的环八肽化合物Lyciumin A和B。藉化学和光谱的方法确定了它们的组成和结构，Lyciumin A由肽链pyroGlu-Pro-Tyr-Gly4-Val-Gly6-Ser-Trp组成，链中Gly4α-碳原子同Trp中吲哚上的N原子以C-N键相连成环，Lyciumin B与A所不同的仅是A链中Tyr被Trp代替了。FAB-MS谱这两个化合物能得到[M-H]-离子峰，Lyciumin A为872，Lyciumin B为895。两者纯品均为白色粉末，其分子式分别为C45H52N9O12(A)和C44H53N10O11(B)。药理实验表明，该两种化合物对血管紧张肽原酶(renin)和血管紧张素Ⅰ转化酶(ACE)均有抑制作用，尤其是对ACE的抑制活性可达90.9%(A)和79.0%(B)[11～13]。
, 百拇医药
1993年他们继上述研究之后，又从枸杞根皮的水溶液中分离、鉴定了另两种环八肽化合物Lyciumin C和D，其组成和结构与Lyciumin A不同的是肽链中Gly6或Ser分别被Phe(C)或Ile(D)所替代，两者在根皮中的含量分别较A低100倍(C)和40倍(D)。FAB-MS谱中[M-H]-离子峰，Lyciumin C为962，Lyciumin D为898。纯品均为白色粉末，其分子式分别为C49H58N9O12(C)和C45H58N9O11(D)。与此同时，他们从宁夏枸杞(L.barbarum)根皮中也发现了这类环肽化合物。还对枸杞(L.chinense)的叶、茎做了分析检查，发现茎中仅含有A和B两种环肽化合物，而叶中未能检出这类化合物[14]。
4 其它化合物
1987年巴基斯坦学者Afza等从欧洲枸杞(L.europeum Linn.)根皮的不同溶剂提取物中分离出了羊毛甾醇(ianosterol)、豆甾醇(stigmasterol)、环阿屯醇(cycloartenal)和熊果酸(ursolic acid)等[15]。
, 百拇医药
1984年到1993年期间，日本学者还从枸杞(L.chinense)根皮中先后分得了豆甾烷二酮(5α-stigmastane-3,6-dione)和具有三环二萜结构类型的树脂醇-柳杉酚(sugiol)[16]；东茛菪内酯和一种新型的二肽化合物-枸杞酰胺(Lyciumamide)[8，17]，以及色氨酸衍生物甙(tryptophan derivative glycoside)、单萜甙和甾族甙和一种[14]。
综上所述，可以看出：①日本学者对枸杞(L.chinense)根皮中具有降压活性的成分研究工作进展较快。②早在1965年，Ferreira等人从巴西的洞蛇(动物)毒液中分离出能抑制血管紧张素转化酶活性的多肽类物质，到1989年日本学者又从枸杞根皮中提得具有同样活性的环八肽化合物，这对人们以天然产物为原料，进一步研制新的血管紧张素转化酶抑制剂和治疗高血压的药物，具有指导意义。③生物碱这类多有特殊而显著生理作用的化合物，在中草药中分布很广，在同一植物中往往含有几种甚至几十种化学结构相类似的生物碱，但是像在枸杞植物根皮中同时含有几种不同化学结构类型的多个生物碱的情况比较少见。
, http://www.100md.com
参考文献
1 江苏新医学院主编.中药大词典.上海：科学技术出版社，1977.819
2 Funayama S,et al.structure of kukoamine A,a hypotensive principle of Lycium chinense root barks.Tetrachedron Letters,1980,21:1355
3 柯铭清编.中草药有效成份理化与药理特性(修订本).长沙：湖南科学技术出版社，1982.181
4 Funayama S,et al.Kukoamine B,a spermine alkaloid from Lycium chinense.Phytochemistry,1995,38(6):1529
, http://www.100md.com 5 Haruki Y,et al.CA.1990;117:258202e
6 Drost-karbowska K,et al.Search for alkaloid-type bases in Lycium halimifolium.Acta Pol Pharm,1984,41(1):127
7 Harsh ML.Tropane alkaloids from Lycium barbarum Linn.Curr.Sci.,1989,58(4):817
8 Morota T,et al.Studies on the crude drug containing the angiotensin I-converting enzyme inhibitors(I).The active principles of Lycium Chinense.Shoyakugaku Zasshi,1987,41(3):149
, 百拇医药
9 Morota T,et al.CA.1988,108:26976w
10 Morota T,et al.CA.1988,108:101330m
11 Yahara S,et al.Structures of anti-ACE and -renin peptides form Lycii Radicis Cortex.Tetrachedron Letters,1989,30(44):6041
12 Yahara S,et al.CA.1990，112：145388y
13 Yahara S,et al.CA.1991,115:57167g
14 Yahara S,et al.Cyclic peptides,acyclic diterpene glycosides and other compounds from Lycium chinense.Chem Pharm Bull,1993,41(4):703
, http://www.100md.com
15 Afza N,et al.Reinvestigation of the chemical constituents of Lycium europeum Linn.J Chem Soc Pak,1987,9(4):627
16 Noguchi M,et al.Sugiol and 5 a-stigmastane-3,6-dione from the Chinese drug Ti-ku-pi(Lycii Radicis Cortex.) J Nat Prod,1985,48(2):342
17 Noguchi M,et al.Constituents of a Chinese drug,Ti-ku-pi(I).Isolation and structure of lyciumamide,a new dipeptide.Chem Pharm Bull,1984,32(9):3584, http://www.100md.com
单位：
关键词：
宁夏医学院学报990557 中药地骨皮为枸杞(Lycium chinense Mill.)干燥的根皮，是一种具有退热、降血糖和抗高血压等作用的天然药物[1]。在探寻其中药用有效成分方面，国内外药学和化学工作者做了长时期的研究。早在60年代初就从中分得了甜菜碱、亚油酸和β-谷甾醇甙等，并把甜菜碱含量的测定，一直作为该生药质量鉴定的主要有效成分。随着现代科学技术的发展和分离、鉴定手段的提高，近年来地骨皮有效成分研究成果显著。为了深入开发利用我区植物资源，本文就近十多年来(1980～1997年)在这方面的研究概况综述如下。
1 生物碱类
1.1 长链酰胺型 鉴于地骨皮临床上有持久稳定的降压效果，1980年日本学者Funayama等首次从枸杞(L.chinense)根皮中分得定名为Kukoamine A(地骨皮甲素)的具有降压活性的生物碱化合物。用波谱和化学法测得该化合物结构是由两分子二氢咖啡酸(dihydrocaffeic acid)通过酰胺键与一分子精胺(Spermine)对称地结合成一个直链化合物。自此，认为地骨皮中的降压成分是地骨皮甲素[2，3]。1995年他们又分得了Kukoamine B(地骨皮乙素)。通过结构鉴定，证实该化合物也是由两个二氢咖啡基部分和一个精胺部分组合而成，与Kukoamine A不同的是两个二氢咖啡基不是对称地结合在精胺分子链的两端，而是其中一个二氢咖啡基结合在精胺分子链的另一端第二个氮原筐上[4]。因而，该两种化合物为同分异构体。纯品均为浅黄色粉末，易溶于水，部分地溶于甲醇。但Kukoamine B是否和Kukoamine A一样具有降压活性，还未见报道。
, http://www.100md.com
1.2 环戊烷并吡咯烷型(cyclopentapyrrolidines) 这种类型的两种生物碱化合物，是1990年日本学者Haruki等从枸杞(L.chinense)根皮的沸水中提得。药理实验证实，该类化合物是一种葡萄糖甙酶抑制剂，可用作免疫调节剂来杀死病毒和抑制肿瘤等。鉴于此，发明者申请了日本专利[5]。
1.3 茛菪烷型 1984年波兰学者Drost-karbowska等在研究滨藜叶枸杞(L.halimifolium)的生物碱成分时，首次从其根皮和叶子中发现了阿托品(atropine)和东茛菪碱(scopolamine)[6]。之后，印度学者Harsh又对宁夏枸杞(L.barbarum)干燥的根皮中此类生物碱含量进行了测定，得出阿托品和茛菪碱(hyoscyamine)的含量分别为0.42%和0.25%[7]。
此外，波兰学者还分离出了胆碱和组成结构未查明的可溶于乙醚或氯仿的叔胺碱[6]。
, 百拇医药
2 有机酸类
1987年日本学者Morota等从枸杞(L.chinense)根皮的氯仿提取液中分离出了对血管紧张素Ⅰ转化酶(ACE)起抑制作用的两种活性成分。经鉴定它们分别为(s)-9-羟基-E-10，Z-12-十八二烯酸和(s)-9-羟基-E-10，Z-12，Z-15-十八三稀酸。将这两种有机酸化合物分别溶解于聚山梨醇酯(poly-sorbate-80)后，再与适量的消毒生理盐水混合制成针剂，现已用于临床治疗高血压[8～10]。
3 八肽化合物
1989年日本学者Yahara等从枸杞(L.chinense)根皮的甲醇提取物中，分得了两个新的环八肽化合物Lyciumin A和B。藉化学和光谱的方法确定了它们的组成和结构，Lyciumin A由肽链pyroGlu-Pro-Tyr-Gly4-Val-Gly6-Ser-Trp组成，链中Gly4α-碳原子同Trp中吲哚上的N原子以C-N键相连成环，Lyciumin B与A所不同的仅是A链中Tyr被Trp代替了。FAB-MS谱这两个化合物能得到[M-H]-离子峰，Lyciumin A为872，Lyciumin B为895。两者纯品均为白色粉末，其分子式分别为C45H52N9O12(A)和C44H53N10O11(B)。药理实验表明，该两种化合物对血管紧张肽原酶(renin)和血管紧张素Ⅰ转化酶(ACE)均有抑制作用，尤其是对ACE的抑制活性可达90.9%(A)和79.0%(B)[11～13]。
, 百拇医药
1993年他们继上述研究之后，又从枸杞根皮的水溶液中分离、鉴定了另两种环八肽化合物Lyciumin C和D，其组成和结构与Lyciumin A不同的是肽链中Gly6或Ser分别被Phe(C)或Ile(D)所替代，两者在根皮中的含量分别较A低100倍(C)和40倍(D)。FAB-MS谱中[M-H]-离子峰，Lyciumin C为962，Lyciumin D为898。纯品均为白色粉末，其分子式分别为C49H58N9O12(C)和C45H58N9O11(D)。与此同时，他们从宁夏枸杞(L.barbarum)根皮中也发现了这类环肽化合物。还对枸杞(L.chinense)的叶、茎做了分析检查，发现茎中仅含有A和B两种环肽化合物，而叶中未能检出这类化合物[14]。
4 其它化合物
1987年巴基斯坦学者Afza等从欧洲枸杞(L.europeum Linn.)根皮的不同溶剂提取物中分离出了羊毛甾醇(ianosterol)、豆甾醇(stigmasterol)、环阿屯醇(cycloartenal)和熊果酸(ursolic acid)等[15]。
, 百拇医药
1984年到1993年期间，日本学者还从枸杞(L.chinense)根皮中先后分得了豆甾烷二酮(5α-stigmastane-3,6-dione)和具有三环二萜结构类型的树脂醇-柳杉酚(sugiol)[16]；东茛菪内酯和一种新型的二肽化合物-枸杞酰胺(Lyciumamide)[8，17]，以及色氨酸衍生物甙(tryptophan derivative glycoside)、单萜甙和甾族甙和一种[14]。
综上所述，可以看出：①日本学者对枸杞(L.chinense)根皮中具有降压活性的成分研究工作进展较快。②早在1965年，Ferreira等人从巴西的洞蛇(动物)毒液中分离出能抑制血管紧张素转化酶活性的多肽类物质，到1989年日本学者又从枸杞根皮中提得具有同样活性的环八肽化合物，这对人们以天然产物为原料，进一步研制新的血管紧张素转化酶抑制剂和治疗高血压的药物，具有指导意义。③生物碱这类多有特殊而显著生理作用的化合物，在中草药中分布很广，在同一植物中往往含有几种甚至几十种化学结构相类似的生物碱，但是像在枸杞植物根皮中同时含有几种不同化学结构类型的多个生物碱的情况比较少见。
, http://www.100md.com
参考文献
1 江苏新医学院主编.中药大词典.上海：科学技术出版社，1977.819
2 Funayama S,et al.structure of kukoamine A,a hypotensive principle of Lycium chinense root barks.Tetrachedron Letters,1980,21:1355
3 柯铭清编.中草药有效成份理化与药理特性(修订本).长沙：湖南科学技术出版社，1982.181
4 Funayama S,et al.Kukoamine B,a spermine alkaloid from Lycium chinense.Phytochemistry,1995,38(6):1529
, http://www.100md.com 5 Haruki Y,et al.CA.1990;117:258202e
6 Drost-karbowska K,et al.Search for alkaloid-type bases in Lycium halimifolium.Acta Pol Pharm,1984,41(1):127
7 Harsh ML.Tropane alkaloids from Lycium barbarum Linn.Curr.Sci.,1989,58(4):817
8 Morota T,et al.Studies on the crude drug containing the angiotensin I-converting enzyme inhibitors(I).The active principles of Lycium Chinense.Shoyakugaku Zasshi,1987,41(3):149
, 百拇医药
9 Morota T,et al.CA.1988,108:26976w
10 Morota T,et al.CA.1988,108:101330m
11 Yahara S,et al.Structures of anti-ACE and -renin peptides form Lycii Radicis Cortex.Tetrachedron Letters,1989,30(44):6041
12 Yahara S,et al.CA.1990，112：145388y
13 Yahara S,et al.CA.1991,115:57167g
14 Yahara S,et al.Cyclic peptides,acyclic diterpene glycosides and other compounds from Lycium chinense.Chem Pharm Bull,1993,41(4):703
, http://www.100md.com
15 Afza N,et al.Reinvestigation of the chemical constituents of Lycium europeum Linn.J Chem Soc Pak,1987,9(4):627
16 Noguchi M,et al.Sugiol and 5 a-stigmastane-3,6-dione from the Chinese drug Ti-ku-pi(Lycii Radicis Cortex.) J Nat Prod,1985,48(2):342
17 Noguchi M,et al.Constituents of a Chinese drug,Ti-ku-pi(I).Isolation and structure of lyciumamide,a new dipeptide.Chem Pharm Bull,1984,32(9):3584, http://www.100md.com