A 型肉毒毒素及其临床应用
作者：张 庆 孔凡元
单位：宁夏医学院附属医院神经内科 750004
关键词：
宁夏医学院学报990556 1 概述 肉毒毒素(botulinum toxin,BTX)是肉毒梭菌在生长繁殖中产生的一种外毒素，属高分子蛋白性神经毒素，人和动物误食后可致肉毒中毒，死亡率极高。根据肉毒毒素抗原不同，将其分为A、B、C、D、E、F、G七型，C型尚分C1和C2两个亚型。A型肉毒毒素(Botulinum toxin A，简称BTXA)研究最多，也较清楚。肉毒毒素用于治疗人类疾病的设想，源于1973年Scott医生，他首次以动物实验证实了BTXA有麻痹眼外肌的作用。1978年美国FDA允许其在志愿者身上应用BTXA治疗斜视，疗效满意[1]。以后逐步扩大用于治疗眼睑痉挛、面肌痉挛及痉挛性斜颈等[2，4]。1989年12月美国FDA批准BTXA作为新药投产。此后该疗法越来越多地引起神经科医生的关注，并在基础及临床应用方面进行了广泛深入的研究。BTXA在治疗神经系统多种运动障碍性疾病方面取得诸多成果。
, 百拇医药
1990年，我国应用国产BTXA制造出人工实验性斜视的动物模型[5]，即用眼肌电放大仪给猴右眼内直肌注射不同量的BTXA，最大剂量是人用量的50倍，即使猴造成了不同程度右眼外斜位，又证明了大剂量的BTXA注射肌肉局部是安全的。然后又于猴的左眼内直肌注射BTXA，观察两个半月，左眼仍有斜视，在其外直肌又注射BTXA，注射7～14d后，斜视基本矫正。无明显严重的毒副反应。证明了BTXA安全及有效。其后卫生部批燆BTXA应用于人体治疗斜视[6]眼睑及面肌痉挛[7]均获满意疗效。1993年10月，卫生部批准该产品作为新药投产，使我国成为继美、英之后能生产该药的第三个国家，渴望在国内对肌肉痉挛及肌张力障碍开辟新的治疗领域。
2 BTXA的结构与功能
2.1 BTXA的结构和性质 起临床治疗作用的肉毒毒素是其具有神经活性的那部分分子即神经毒素(neurotoxi)。在自然状态下或人工培养基上，肉毒毒素通常以一种复合体形式存在，即神经毒素和血凝素。血凝素在保持三维结构及稳定性上起着重要作用[8]。即维持神经毒素的毒性形态使毒素更加稳定。
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BTXA毒力强、稳定、易于生产、提纯和精制，因而最早被用于实验研究及临床应用。目前国内应用的是兰州生物制品研究所生产的“注射用A型肉毒毒素，是用高纯度的结晶毒素稀释冻干而成的结晶体，其结构仍是血凝素和神经毒素的复合体，由19种氨基酸组成，分子量为90000道尔顿，沉淀系数为19S的单一蛋白质。BTXA在酸性环境中稳定，结晶状态、低温下保存1～2年；而室温下数月内或碱性溶液中数小时即可分解失效。空气—液体界面形成的气泡能引起神经毒素的伸展和形态改变，而致毒素失去毒性。在氮气和CO2的环境中也能使之发生变化。稀释至过低浓度(如lng/ml)也使其稳定性降低。
2.2 BTXA的功能 BTXA作用于周围运动神经末稍，神经—肌肉接点即突触处，抑制突触前膜释放神经介质—乙酰胆碱，从而引起肌肉松弛性麻痹[9]。BTXA的肌肉松弛性麻痹作用能维持数月，随着新的神经末稍的发芽和运动终板处的功能连结，神经传导和肌肉活动才得以逐步恢复。
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3 临床应用
兰州生物制品研究所生产的BTXA有 40U/支和100U/支两种规格，低温冰箱保存，用时以生理盐水稀释，使0.1ml盐水含1.25U、2.5U、5.0U或20.0U BTXA，常稀释至0.1ml含2.5U BTXA。1U相当于1LD50(小白鼠药物半数致死量)，即0.06ng BTXA。注射剂量依据痉挛肌肉的大小、数量和痉挛程度以及治疗反应而定。宜采用多点肌肉注射方法，每点注射剂量为2.5U～25U；有残存痉挛者1周后可适当追加注射。目前认为一次治疗最大注射量不应超过300U。一年重复注射2～3次为宜。根据BTXA的作用机制，临床上主要应用于肌肉痉挛及肌张力障碍的治疗。常用于以下疾患的治疗。
3.1 斜视 斜视是引入BTXA治疗以代替某些外科手术的第一个病症。注射方法为先以0.5%地卡因行结膜表面麻醉，用TB针管27号同轴电极针抽取0.1ml BTXA，在肌电放大器(EMG)引导下，顺肌肉长轴方向进针，当听到EMG音响信号后再进针1.5cm，注入药液0.1ml,注药后4～6d内注射肌肉松弛麻痹，肌力减弱伸长，拮抗肌收缩变短，眼外肌肌力逐渐调整平衡，眼位得以矫正。维持时间为12～16周。主要副作用为上睑下垂。此方法更适合急性外展神经麻痹的患者。BTXA眼外肌注射能有效地防止内收肌痉挛，促进外直肌功能恢复，常可迅速、完全地重建正常视功能，可取代手术治疗[1，6]。
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3.2 眼睑痉挛(BS) BS的患者眼睑不自主地闭合，常伴有头和颈肌不自主的运动。BTXA注射于上、下睑的内、外侧及外眦部颞侧眼轮匝肌内，共4～5点，有报道70%～90%的患者有明显的临床改善[10]。约50%重获正常或接近正常的视功能。多数患者从注射到起伏的潜伏期为2～5d，疗效平均持续3.5月。15%～50%患者可出现上眼睑下垂、复视、睑外翻、眼部刺激症状等不良反应，但常轻微、短暂。
3.3 偏侧面肌痉挛(HFS) 常起自眼轮匝肌，逐渐向下半部面肌扩展，嘴歪口斜，病侧眼裂变小。治疗方法在治疗BS各注射点的基础上，还需于面部中、下及颊部肌肉内注射3点。多数报道90%以上患者有效[7，11]，间隔3～6月需要重复注射治疗。
3.4 痉挛性斜颈(CD) CD是颈肌阵发性的不自主收缩，引起头向一侧扭转或阵挛性的倾斜。颈部的深、浅肌肉均可受累，但以胸锁乳肌、斜方肌及颈夹肌的收缩最易表现出症状。受累肌肉常伴有疼痛，日常工作和社会活动发生障碍而影响情绪。选择两、三块肌肉进行注射，最好在EMG监测下进行。BTXA治疗该病的有效率为53%～90%。一般注射后7～10d起效，而临床疗效的稳定则需要3周以上。常见的并发症包括：注射部位及其周围疼痛、颈肌无力和吞咽不适，20%～30%的被注射者可致不同程度的吞咽困难，但极少需要鼻饲。这与BTXA通过血液循环及其它的外周和中枢机制向咽肌的扩散渗透有关。
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3.5 Meige综合症(睑痉挛—口下颌肌张力不全综合症) 好发生于老年妇女，表现为两侧睑痉挛。伴以口、舌、面肌、下颌、喉及颈肌肌张力不全。常选择眼轮匝肌、咬肌、颞肌、翼内外肌及二腹肌等。多需EMG仪指示定位。每块肌肉分3～5点注射。治疗显效率约为70%，疗效持续约3月，个别患者可长达1年。副作用包括吞咽不适、构音障碍、咀嚼无力、复视等。
3.6 痉挛性构音障碍 是一组咽喉部肌张力障碍引起的窒息，强直发音，声流破裂或发音无力为特征的功能性疾病[12]。既往采用选择性喉神经切除治疗喉痉挛疗效差，甚至可使症状加重，BTXA治疗该病必须在EMG监视下进行。内收肌型选择甲杓肌，外展肌型选择环勺肌，重者尚需注射环甲肌。单侧、双侧注射均有相似的疗效和副作用，发声功能多能恢复至正常水平的70%～90%。并发症有短暂的失音、轻度吞咽困难或饮水呛咳及喘鸣。通过间接喉镜注射BTXA到相应的肌肉进行治疗，更为方便、准确。
3.7 其它 还有一些与不自主肌肉运动有关的疾病，如作家和音乐家的疼性痉挛、手震颤；因脊髓损伤引起的神经源性膀胱、直肠括约肌痉挛等，也可用BTXA治疗。此外BTXA注射对多发性硬化、中风后痉挛及脑瘫病人等均有较好的治疗作用。还有作者认为BTXA注射对难治性震颤是一种很有希望的新疗法，有效率可达67%。
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4 BTXA的副作用
4.1 有BTXA注射眼睑痉挛诱发Lambert-Eaton综合症的报道。故此疗法应慎用于重症肌无力、Lambert-Eaton综合症[13]、运动神经元病等全身性神经肌病的患者，以免加重病情。对服用某些加重神经肌肉接头传递障碍的药物，如奎宁、氨基糖甙类抗生素、吗啡等患者应慎用。一般认为妊娠、过敏反应和注射部位感染是BTXA的禁忌症。
4.2 BTXA用于肌张力障碍时，其免疫学特性特别令人关注，因为毒素的生物活性可被循环抗体灭活而使重复注射无效，BTXA类毒素免疫者可产生特异的高水平的抗毒素，在部分接受BTXA重复注射的病人中也已检测到循环抗体。多次注射产生的抗体的机率可低于5%，但随着注射剂量与频瞇的增加产生抗体的机率可能增大[14，15]。
综上所述，BTXA治疗肌肉痉挛及肌张力障碍是有效的，但仅仅是对症治疗，症状复发后仍需重复注射。目前的适应症及禁忌症有待于进一步规范，长期应用的副作用需进一步观察和研究。
, 百拇医药
参考文献
1 Scott AB.Bolutinum toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery.Ophthalmology,1980,87：1044
2 Scott AB.Kennedy RA,Stubbs HA.Botulinum A toxin injection as a treatment for blepharospasm.Arch Ophthalmol,198е,103:347
3 Mauriello JA.Treatment of benign essential blepharospasm and hemifacial spasm with botulinum toxin:a preliminary study of 68 patients.Ophthal Plastic Reconstruct Surg,1985,4:283
, 百拇医药
4 Tsui JK,Mak EE,Carruthers J,et al.A pilot study on the use of botulinum toxin in spasmodic torticollis.Can J Neurol Sei,1985,12:314
5 戴 壮，王荫春.A型肉毒结晶毒素注射猴眼肌的实验研究.中华眼科杂志，1990，26：117
6 戴 壮，王荫春，张 晖.A型肉毒杆菌毒素治疗斜视的临床实践.中国斜视与小儿眼科杂志，1993，1(1)：29
7 戴 壮，卢 炜，吴 晓，等.A型肉毒杆菌毒素治疗眼睑及面肌痉挛的临床研究.中华眼科杂志，1993，29(3)：144
8 Schantz EJ,Stefenye D, Spero L.Obeservations of the fluorescence and toxicity of botulinum toxin.J Biol Chem,1960,235:3489
, http://www.100md.com
9 Simpson LL.The origin structure and pharmacological activity of botulinum toxin.Pharmacol Rev,1981,33(3):155
10 万新华，汤晓英.肉毒毒素及其在神经科疾病的治疗应用.中华神经科杂志，1996，29(2)：119
11 American Academy of Neurology Assessment:The clinical usefulness of botulinum toxin-A in treating neurologoic disordors.Neuroogy,1990,40:1332
12 Ludlow CL,Rhew K,Nash EA.Botulinum toxi injection for adductor spasmodic dysphonia.In:Jankovic J,Hallett M,eds.Therapy with botulinum toxin.New York:Marcel Dekker,1994.437-450
, http://www.100md.com
13 Erbguth F,Claus D,Engelhardt A,et al.Systemic effect of local botulinum toxin injections unmasks subclinical Lambrt-Eaton myasthenic syndrome [letter].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1993,56:1235
14 Jankovic J, Schwartz KS.Longitudinal experience with botulinum toxin injections for treatment of blepharospasm and cervical dystonia.Neurology,1993,43:834
15 Zuber M,Sebald M,Bathien N,et al.Botulinum antibodies in dystonic patients treated with type A botulinum toxin:freguency and significance.Neurology,1993,43:1715
1998-01-12收稿，路锦绣编辑, 百拇医药
单位：宁夏医学院附属医院神经内科 750004
关键词：
宁夏医学院学报990556 1 概述 肉毒毒素(botulinum toxin,BTX)是肉毒梭菌在生长繁殖中产生的一种外毒素，属高分子蛋白性神经毒素，人和动物误食后可致肉毒中毒，死亡率极高。根据肉毒毒素抗原不同，将其分为A、B、C、D、E、F、G七型，C型尚分C1和C2两个亚型。A型肉毒毒素(Botulinum toxin A，简称BTXA)研究最多，也较清楚。肉毒毒素用于治疗人类疾病的设想，源于1973年Scott医生，他首次以动物实验证实了BTXA有麻痹眼外肌的作用。1978年美国FDA允许其在志愿者身上应用BTXA治疗斜视，疗效满意[1]。以后逐步扩大用于治疗眼睑痉挛、面肌痉挛及痉挛性斜颈等[2，4]。1989年12月美国FDA批准BTXA作为新药投产。此后该疗法越来越多地引起神经科医生的关注，并在基础及临床应用方面进行了广泛深入的研究。BTXA在治疗神经系统多种运动障碍性疾病方面取得诸多成果。
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1990年，我国应用国产BTXA制造出人工实验性斜视的动物模型[5]，即用眼肌电放大仪给猴右眼内直肌注射不同量的BTXA，最大剂量是人用量的50倍，即使猴造成了不同程度右眼外斜位，又证明了大剂量的BTXA注射肌肉局部是安全的。然后又于猴的左眼内直肌注射BTXA，观察两个半月，左眼仍有斜视，在其外直肌又注射BTXA，注射7～14d后，斜视基本矫正。无明显严重的毒副反应。证明了BTXA安全及有效。其后卫生部批燆BTXA应用于人体治疗斜视[6]眼睑及面肌痉挛[7]均获满意疗效。1993年10月，卫生部批准该产品作为新药投产，使我国成为继美、英之后能生产该药的第三个国家，渴望在国内对肌肉痉挛及肌张力障碍开辟新的治疗领域。
2 BTXA的结构与功能
2.1 BTXA的结构和性质 起临床治疗作用的肉毒毒素是其具有神经活性的那部分分子即神经毒素(neurotoxi)。在自然状态下或人工培养基上，肉毒毒素通常以一种复合体形式存在，即神经毒素和血凝素。血凝素在保持三维结构及稳定性上起着重要作用[8]。即维持神经毒素的毒性形态使毒素更加稳定。
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BTXA毒力强、稳定、易于生产、提纯和精制，因而最早被用于实验研究及临床应用。目前国内应用的是兰州生物制品研究所生产的“注射用A型肉毒毒素，是用高纯度的结晶毒素稀释冻干而成的结晶体，其结构仍是血凝素和神经毒素的复合体，由19种氨基酸组成，分子量为90000道尔顿，沉淀系数为19S的单一蛋白质。BTXA在酸性环境中稳定，结晶状态、低温下保存1～2年；而室温下数月内或碱性溶液中数小时即可分解失效。空气—液体界面形成的气泡能引起神经毒素的伸展和形态改变，而致毒素失去毒性。在氮气和CO2的环境中也能使之发生变化。稀释至过低浓度(如lng/ml)也使其稳定性降低。
2.2 BTXA的功能 BTXA作用于周围运动神经末稍，神经—肌肉接点即突触处，抑制突触前膜释放神经介质—乙酰胆碱，从而引起肌肉松弛性麻痹[9]。BTXA的肌肉松弛性麻痹作用能维持数月，随着新的神经末稍的发芽和运动终板处的功能连结，神经传导和肌肉活动才得以逐步恢复。
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3 临床应用
兰州生物制品研究所生产的BTXA有 40U/支和100U/支两种规格，低温冰箱保存，用时以生理盐水稀释，使0.1ml盐水含1.25U、2.5U、5.0U或20.0U BTXA，常稀释至0.1ml含2.5U BTXA。1U相当于1LD50(小白鼠药物半数致死量)，即0.06ng BTXA。注射剂量依据痉挛肌肉的大小、数量和痉挛程度以及治疗反应而定。宜采用多点肌肉注射方法，每点注射剂量为2.5U～25U；有残存痉挛者1周后可适当追加注射。目前认为一次治疗最大注射量不应超过300U。一年重复注射2～3次为宜。根据BTXA的作用机制，临床上主要应用于肌肉痉挛及肌张力障碍的治疗。常用于以下疾患的治疗。
3.1 斜视 斜视是引入BTXA治疗以代替某些外科手术的第一个病症。注射方法为先以0.5%地卡因行结膜表面麻醉，用TB针管27号同轴电极针抽取0.1ml BTXA，在肌电放大器(EMG)引导下，顺肌肉长轴方向进针，当听到EMG音响信号后再进针1.5cm，注入药液0.1ml,注药后4～6d内注射肌肉松弛麻痹，肌力减弱伸长，拮抗肌收缩变短，眼外肌肌力逐渐调整平衡，眼位得以矫正。维持时间为12～16周。主要副作用为上睑下垂。此方法更适合急性外展神经麻痹的患者。BTXA眼外肌注射能有效地防止内收肌痉挛，促进外直肌功能恢复，常可迅速、完全地重建正常视功能，可取代手术治疗[1，6]。
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3.2 眼睑痉挛(BS) BS的患者眼睑不自主地闭合，常伴有头和颈肌不自主的运动。BTXA注射于上、下睑的内、外侧及外眦部颞侧眼轮匝肌内，共4～5点，有报道70%～90%的患者有明显的临床改善[10]。约50%重获正常或接近正常的视功能。多数患者从注射到起伏的潜伏期为2～5d，疗效平均持续3.5月。15%～50%患者可出现上眼睑下垂、复视、睑外翻、眼部刺激症状等不良反应，但常轻微、短暂。
3.3 偏侧面肌痉挛(HFS) 常起自眼轮匝肌，逐渐向下半部面肌扩展，嘴歪口斜，病侧眼裂变小。治疗方法在治疗BS各注射点的基础上，还需于面部中、下及颊部肌肉内注射3点。多数报道90%以上患者有效[7，11]，间隔3～6月需要重复注射治疗。
3.4 痉挛性斜颈(CD) CD是颈肌阵发性的不自主收缩，引起头向一侧扭转或阵挛性的倾斜。颈部的深、浅肌肉均可受累，但以胸锁乳肌、斜方肌及颈夹肌的收缩最易表现出症状。受累肌肉常伴有疼痛，日常工作和社会活动发生障碍而影响情绪。选择两、三块肌肉进行注射，最好在EMG监测下进行。BTXA治疗该病的有效率为53%～90%。一般注射后7～10d起效，而临床疗效的稳定则需要3周以上。常见的并发症包括：注射部位及其周围疼痛、颈肌无力和吞咽不适，20%～30%的被注射者可致不同程度的吞咽困难，但极少需要鼻饲。这与BTXA通过血液循环及其它的外周和中枢机制向咽肌的扩散渗透有关。
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3.5 Meige综合症(睑痉挛—口下颌肌张力不全综合症) 好发生于老年妇女，表现为两侧睑痉挛。伴以口、舌、面肌、下颌、喉及颈肌肌张力不全。常选择眼轮匝肌、咬肌、颞肌、翼内外肌及二腹肌等。多需EMG仪指示定位。每块肌肉分3～5点注射。治疗显效率约为70%，疗效持续约3月，个别患者可长达1年。副作用包括吞咽不适、构音障碍、咀嚼无力、复视等。
3.6 痉挛性构音障碍 是一组咽喉部肌张力障碍引起的窒息，强直发音，声流破裂或发音无力为特征的功能性疾病[12]。既往采用选择性喉神经切除治疗喉痉挛疗效差，甚至可使症状加重，BTXA治疗该病必须在EMG监视下进行。内收肌型选择甲杓肌，外展肌型选择环勺肌，重者尚需注射环甲肌。单侧、双侧注射均有相似的疗效和副作用，发声功能多能恢复至正常水平的70%～90%。并发症有短暂的失音、轻度吞咽困难或饮水呛咳及喘鸣。通过间接喉镜注射BTXA到相应的肌肉进行治疗，更为方便、准确。
3.7 其它 还有一些与不自主肌肉运动有关的疾病，如作家和音乐家的疼性痉挛、手震颤；因脊髓损伤引起的神经源性膀胱、直肠括约肌痉挛等，也可用BTXA治疗。此外BTXA注射对多发性硬化、中风后痉挛及脑瘫病人等均有较好的治疗作用。还有作者认为BTXA注射对难治性震颤是一种很有希望的新疗法，有效率可达67%。
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4 BTXA的副作用
4.1 有BTXA注射眼睑痉挛诱发Lambert-Eaton综合症的报道。故此疗法应慎用于重症肌无力、Lambert-Eaton综合症[13]、运动神经元病等全身性神经肌病的患者，以免加重病情。对服用某些加重神经肌肉接头传递障碍的药物，如奎宁、氨基糖甙类抗生素、吗啡等患者应慎用。一般认为妊娠、过敏反应和注射部位感染是BTXA的禁忌症。
4.2 BTXA用于肌张力障碍时，其免疫学特性特别令人关注，因为毒素的生物活性可被循环抗体灭活而使重复注射无效，BTXA类毒素免疫者可产生特异的高水平的抗毒素，在部分接受BTXA重复注射的病人中也已检测到循环抗体。多次注射产生的抗体的机率可低于5%，但随着注射剂量与频瞇的增加产生抗体的机率可能增大[14，15]。
综上所述，BTXA治疗肌肉痉挛及肌张力障碍是有效的，但仅仅是对症治疗，症状复发后仍需重复注射。目前的适应症及禁忌症有待于进一步规范，长期应用的副作用需进一步观察和研究。
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参考文献
1 Scott AB.Bolutinum toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery.Ophthalmology,1980,87：1044
2 Scott AB.Kennedy RA,Stubbs HA.Botulinum A toxin injection as a treatment for blepharospasm.Arch Ophthalmol,198е,103:347
3 Mauriello JA.Treatment of benign essential blepharospasm and hemifacial spasm with botulinum toxin:a preliminary study of 68 patients.Ophthal Plastic Reconstruct Surg,1985,4:283
, 百拇医药
4 Tsui JK,Mak EE,Carruthers J,et al.A pilot study on the use of botulinum toxin in spasmodic torticollis.Can J Neurol Sei,1985,12:314
5 戴 壮，王荫春.A型肉毒结晶毒素注射猴眼肌的实验研究.中华眼科杂志，1990，26：117
6 戴 壮，王荫春，张 晖.A型肉毒杆菌毒素治疗斜视的临床实践.中国斜视与小儿眼科杂志，1993，1(1)：29
7 戴 壮，卢 炜，吴 晓，等.A型肉毒杆菌毒素治疗眼睑及面肌痉挛的临床研究.中华眼科杂志，1993，29(3)：144
8 Schantz EJ,Stefenye D, Spero L.Obeservations of the fluorescence and toxicity of botulinum toxin.J Biol Chem,1960,235:3489
, http://www.100md.com
9 Simpson LL.The origin structure and pharmacological activity of botulinum toxin.Pharmacol Rev,1981,33(3):155
10 万新华，汤晓英.肉毒毒素及其在神经科疾病的治疗应用.中华神经科杂志，1996，29(2)：119
11 American Academy of Neurology Assessment:The clinical usefulness of botulinum toxin-A in treating neurologoic disordors.Neuroogy,1990,40:1332
12 Ludlow CL,Rhew K,Nash EA.Botulinum toxi injection for adductor spasmodic dysphonia.In:Jankovic J,Hallett M,eds.Therapy with botulinum toxin.New York:Marcel Dekker,1994.437-450
, http://www.100md.com
13 Erbguth F,Claus D,Engelhardt A,et al.Systemic effect of local botulinum toxin injections unmasks subclinical Lambrt-Eaton myasthenic syndrome [letter].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1993,56:1235
14 Jankovic J, Schwartz KS.Longitudinal experience with botulinum toxin injections for treatment of blepharospasm and cervical dystonia.Neurology,1993,43:834
15 Zuber M,Sebald M,Bathien N,et al.Botulinum antibodies in dystonic patients treated with type A botulinum toxin:freguency and significance.Neurology,1993,43:1715
1998-01-12收稿，路锦绣编辑, 百拇医药