p53、ras p21、c-erbB-2和nm23在肺癌组织中的表达
作者：袁平 江道文 徐国强
单位：袁平(皖南医学院病理学教研室)；江道文(皖南医学院附属弋矶山医院胸心外科)；徐国强(皖南医学院病理科，芜湖 241000)
关键词：肺肿瘤；癌基因；免疫组化；基因表达
p53摘要 目的：探讨癌基因与肺癌临床病理特征及预后的关系。方法：应用免疫组化S-P法对58例肺癌行p53、ras p21、c-erbB-2和nm23的检测。结果：癌组织中阳性反应检出率分别为46.6%、24.1%、50.0%和53.4%，腺癌和差分化癌ras p21、c-erbB-2表达高于鳞癌和分化好的癌(P<0.05)，术后长期生存患者ras p21、c-erbB-2表达低于短期死亡患者(P<0.05，P<0.01)，吸烟患者ras p21表达高于不吸烟患者(P<0.05)，淋巴结癌转移阴性组nm23表达高于淋巴结癌转移阳性组(P<0.01)，p53与ras p21、c-erbB-2阳性表达具有协同性(P<0.05)。结论：肺癌发生发展和转移与ras p21、c-erbB-2的激活和p53、nm23的失活密切相关，部分基因的改变存在协同性，ras p21基因的激活与吸烟有关，ras p21、c-erbB-2的检测对判断肺癌预后有价值。
, http://www.100md.com
分类号 R734.2 文献标识码 A
文章编号 1001-7399(1999)05-0408-03
Expression of p53、ras p21、c-erbB-2 and nm23 in lung carcinoma tissue
Yuan Ping, Jiang Daowen, Xu Guoqiang
(Dept of Pathology, Wannan Medical College， Wuhu 241000)
ABSTRACT Purpose To explore the relation between oncogene and lung carcinoma. Methods The expressions of p53、ras p21、c-erbB-2 and nm23 were studied in 58 cases of lung carcinoma by the streptavidin peroxidase conjugated method (S-P method). Results The positivity rates of p53、ras p21、c-erbB-2 and nm23 were 46.6%、24.1%、50.0% and 53.4%. The expressions of ras p21、c-erbB-2 were higher in adenocarcinoma and poorly differentiated carcinoma (P<0.05) and lower in the patients survived more than 5 years (P<0.05，P<0.01). The expression of ras p21 was higher in the smoking patients. The expression level of nm23 in the lung carcinoma group with metastasis were markedly lower than that of the group without metastasis (P<0.01). The expression of p53 had significant synergy with the expression of ras p21 and c-erbB-2(P<0.05). Conclusion The results indicate that p53、ras p21、c-erbB-2 and nm23 are related with lung carcinoma. They may play a role in the occuring and processing of lung carcinoma.
, 百拇医药
KEY WORDS lung neoplasms; oncogenes; immunohistochemistry; gene expression
肺癌的发病率逐年升高，人们对其生物学和发病机制的认识正在不断地深入，从分子水平进一步阐明肺癌的发生和发展，对其防治具有一定的意义。目前，文献报道癌基因产物的检测，多数针对某一癌基因的变化，其结果可信性差，结论常不一致。作者采用免疫组化方法，对肺癌组织连续切片同步进行了p53、ras p21、c-erbB-2和nm23的蛋白产物检测，分析它们在肺癌形成过程中的变化规律和互相之间的关系。
1 材料和方法
标本取自本院1985～1994年间预后有明显差异的存档蜡块58例，4 μm厚连续切片，HE染色，按WHO分类标准进行分型分级和P-TNM国际分期法进行病理学观察。同时运用S-P法行免疫组化染色，抗ras p21、p53 DO-7单抗和nm23、c-erbB-2多抗，S-P试剂盒和DAB显色试剂盒均购自福州迈新公司(进口分装即用型)，按说明书操作。用已知大肠癌阳性切片作阳性对照，以TBS代替一抗作阴性对照。结果观察标准用半定量积分法〔1〕，即：0分为阴性(-)；1～2分为弱阳性(+)；3～4分为阳性(
)；5～6分为强阳性(
)。结果分析采用χ2检验和相关回归分析。
, 百拇医药
2 结果
2.1 各基因表达的一般特点 p53、ras p21、c-erbB-2和nm23在肺癌组织的表达阳性率分别为46.6%(27/58)、24.1%(14/58)、50.0%(29/58)和53.4%(31/58)，肺鳞癌p53阳性细胞主要在细胞核内(图1)；差分化腺癌c-erbB-2阳性反应主要分布在细胞膜(图2)；肺腺鳞癌ras p21细胞浆、胞膜阳性(图3)；差分化腺癌nm23细胞浆内阳性反应(图4)。
图1 肺鳞癌p53细胞核阳性。×40
, 百拇医药
图2 肺差分化腺癌c-erbB-2细胞膜阳性。×40
图3 肺腺鳞癌ras基因细胞浆、细胞膜阳性。×40
图4 肺差分化腺癌 nm23 细胞浆阳性。×40
2.2 多基因表达与肺癌的临床病理特征及预后的关系 见表1。p53基因产物的表达与患者吸烟史、性别、组织类型、肿瘤分期及存活期无显著相关。吸烟患者ras p21基因阳性表达高于不吸烟患者(P<0.05)。肺腺癌、分化差的肺癌ras p21、c-erbB-2阳性表达分别高于肺鳞癌和分化好的肺癌(P<0.05、P<0.05)。c-erbB-2在周围型肺癌和Ⅲ、Ⅳ期的患者有较强的阳性反应，高于中央型肺癌和Ⅰ、Ⅱ期患者(P<0.05，P<0.01)，小细胞肺癌ras p21、c-erbB-2阳性表达最低。淋巴结转移阴性组nm23阳性表达明显高于淋巴结转移阳性组(P<0.01)。术后长期生存患者ras p21和c-erbB-2阳性表达显著低于短期内死亡患者(P<0.05，P<0.01)。
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表1 肺癌多基因表达与临床病理特征及预后关系
病理临床因素
n
p53
阳性表达(%)
ras
c-erbB-2
nm23
吸烟史
不吸烟
22
9(40.9)
, http://www.100md.com 2(9.1)
12(54.5)
13(59.1)
吸 烟
36
18(50.0)
12(33.3)
17(47.2)
18(50.0)
部 位
中央型
38
18(47.4)
, 百拇医药
8(21.2)
15(39.5)
20(52.6)
周围型
20
9(45.0)
6(30.0)
14(70.0)
11(55.0)
组织类型
鳞 癌
25
11(44.0)
, http://www.100md.com
4(16.0)
10(40.0)
12(48.0)
腺 癌
14
6(42.9)
6(42.9)
11(78.6)
10(71.4)
分化程度**
分化好
37
, http://www.100md.com
16(43.2)
5(13.5)
12(32.4)
18(38.6)
分化差
21
11(52.4)
9(42.9)
17(80.9)
13(61.9)
淋巴结转移
无
, 百拇医药
24
8(33.3)
6(25.0)
11(45.8)
19(79.2)
有
34
19(55.9)
8(23.5)
18(52.9)
12(35.3)
P-TNM分期
, 百拇医药
Ⅰ+Ⅱ
35
17(48.6)
6(17.1)
12(34.3)
18(51.4)
Ⅲ+Ⅳ
23
10(43.5)
8(34.8)
17(73.9)
13(56.5)
, 百拇医药 术后生存期
5年以上
16
5(31.3)
1(6.3)
2(12.5)
12(75.0)
半年以上
5年以内
19
8(42.1)
3(15.8)
8(42.1)
, http://www.100md.com
11(57.9)
半年以内
23
14(60.9)
10(43.5)
19(82.6)
8(34.8)
**分化好：Ⅰ+Ⅱ级；分化差：Ⅲ+Ⅳ级
2.3 肺癌中p53与ras p21、c-erbB-2和nm23表达的协同性 见表2。同一患者常有多基因的联合表达，p53和ras、c-erbB-2阳性表达具有协同性(P<0.05)与nm23表达无协同性。肺腺癌淋巴结癌转移阳性组p53表达阳性率52.6%(10/19)高于淋巴结癌转移阴性组(阳性率为8.3%)，与nm23阳性表达呈负相关。
, 百拇医药
表2 p53与ras p21、c-erbB-2和nm23蛋白表达的协同性
p53
ras p21
c-erbB-2
nm23
+
-
+
-
+
-
+
12
, 百拇医药
2
10
4
10
4
-
15
17
12
20
21
11
3 讨论
野生性p53是抑癌基因，通过对细胞生长的调控和促进程序性细胞死亡的发生而起抑癌作用，当p53蛋白含量降低或突变时，可使肿瘤细胞的生长增加〔2〕。ras基因是常见的癌基因家族，它们编码一种相对分子量为2.1×104的蛋白(p21)，p21与G蛋白有关，在细胞生长信号传递中起着一定的作用〔3〕。c-erbB-2基因与表皮生长因子(EGF)存在基因同源性和蛋白质结构相似性，它可模拟生长因子，通过自分泌生长因子环路刺激自身的生长〔4〕。nm23是一种转移抑制基因，它的编码蛋白为一种核苷二磷酸激酶(NDPK)，其具体功能尚未完全明确。
, 百拇医药
大量研究结果表明，癌基因激活和抑癌基因失活及其编码产物的过度表达，导致肺癌细胞的恶性转化和增殖失调〔5，6〕。本组p53、ras p21、c-erbB-2和nm23基因蛋白各自在肺癌的表达率相近(ras p21基因表达略低，差异无统计学意义)，提示了肺癌的发生涉及多基因的激活和失活，其中p53和ras p21、c-erbB-2基因表达存在协同性。p53基因的突变与肺癌的发生有关，可能与其它蛋白质共同作为一种转录激活因子，起开启肿瘤抑制和生长调节基因总开关的作用，其突变与病人吸烟史、性别、组织类型、肿瘤分期及存活期无显著相关，本实验结果与文献报道基本一致〔7〕。我们发现ras p21、c-erbB-2基因在肺腺癌和分化差的肺癌阳性表达高于肺鳞癌和分化好的肺癌，同时P-TNM Ⅲ、Ⅳ期患者c-erbB-2呈高度表达状态，这表明ras p21、c-erbB-2基因表达在肺癌的发生中(尤其是肺腺癌)和肺癌的发展过程中都具有十分重要的地位〔7，8〕，ras p21、c-erbB-2基因产物的检测对肺癌预后有判断价值。吸烟患者ras p21基因表达高于非吸烟患者，这可能是烟草中含有某些强效化学物质作用于ras p21基因，同时在多种生长因子(c-erbB-2，EGF)共同作用下，使得肿瘤细胞增殖分裂。
, 百拇医药
国内有文献报道，nm23基因与肺鳞癌的淋巴结转移有关〔9〕。本组实验结果是在已发生转移的各型肺癌的组织中nm23表达水平均明显低于未转移者，同时也发现在肺癌中p53表达与nm23基因失活有一定影响作用。
基金项目：安徽省教委资助课题(No 96JL0114)
作者简介：袁 平，女，37岁，副教授，安徽省病理学会副主任委员。研究方向：肿瘤病理学
参考文献
1，袁 平，吴 佩，林鸿民等. 大肠癌胃泌素的定位及其意义. 临床与实验病理学杂志，1996；12(4)：283
2，Porter PL, Gown AM, Kramp SG et al. Widespreda p53 over expression in human malignant tumor. Am J Pathol,1992;140:145
, 百拇医药
3，Rodenhuis S, Slebos RJ, Boot AJ et al. Induce and possible clinical significance of k-ras oncogene activation in adenocarcinoma of the human lung. Cancer Res,1988;48:5738
4，Lee EY, Michael L, William ES et al. Expression of HER-2/neu oncoprotein and epidermal growth factor receptor and prognosis in gastric carcinoma. Arch Pathol Lab Med,1994;118:235
5，喻伦银. 抑癌基因、癌基因与肺癌. 国外医学肿瘤学分册，1994；21(5)：265
, 百拇医药 6，Nuovai K, Soini Y, Kamel D et al. Concurrent p53 expression in bronchial dysplasia and squamous cell lung carcinoma. Am J Pathol，1993；142：725
7，Schneider PM. Differential expression of the c-erbB-2 gene in human small and non-small cell lung cancer. Cancer Res,1989;49:4968
8，王岳松，蔓新新编译. 肺癌发病机理的遗传学及分子学现象观察. 国外医学肿瘤学分册，1994；21(1)：33
9，雷文东，张汝刚，闰水忠等. nm23基因在人肺癌中的表达及其与肺癌淋巴结转移的关系. 中华肿瘤杂志，1994；16(4)：277
(图片见插页第61页)
收稿日期：1998-12-10
修回日期：1999-07-20, 百拇医药
单位：袁平(皖南医学院病理学教研室)；江道文(皖南医学院附属弋矶山医院胸心外科)；徐国强(皖南医学院病理科，芜湖 241000)
关键词：肺肿瘤；癌基因；免疫组化；基因表达
p53摘要 目的：探讨癌基因与肺癌临床病理特征及预后的关系。方法：应用免疫组化S-P法对58例肺癌行p53、ras p21、c-erbB-2和nm23的检测。结果：癌组织中阳性反应检出率分别为46.6%、24.1%、50.0%和53.4%，腺癌和差分化癌ras p21、c-erbB-2表达高于鳞癌和分化好的癌(P<0.05)，术后长期生存患者ras p21、c-erbB-2表达低于短期死亡患者(P<0.05，P<0.01)，吸烟患者ras p21表达高于不吸烟患者(P<0.05)，淋巴结癌转移阴性组nm23表达高于淋巴结癌转移阳性组(P<0.01)，p53与ras p21、c-erbB-2阳性表达具有协同性(P<0.05)。结论：肺癌发生发展和转移与ras p21、c-erbB-2的激活和p53、nm23的失活密切相关，部分基因的改变存在协同性，ras p21基因的激活与吸烟有关，ras p21、c-erbB-2的检测对判断肺癌预后有价值。
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分类号 R734.2 文献标识码 A
文章编号 1001-7399(1999)05-0408-03
Expression of p53、ras p21、c-erbB-2 and nm23 in lung carcinoma tissue
Yuan Ping, Jiang Daowen, Xu Guoqiang
(Dept of Pathology, Wannan Medical College， Wuhu 241000)
ABSTRACT Purpose To explore the relation between oncogene and lung carcinoma. Methods The expressions of p53、ras p21、c-erbB-2 and nm23 were studied in 58 cases of lung carcinoma by the streptavidin peroxidase conjugated method (S-P method). Results The positivity rates of p53、ras p21、c-erbB-2 and nm23 were 46.6%、24.1%、50.0% and 53.4%. The expressions of ras p21、c-erbB-2 were higher in adenocarcinoma and poorly differentiated carcinoma (P<0.05) and lower in the patients survived more than 5 years (P<0.05，P<0.01). The expression of ras p21 was higher in the smoking patients. The expression level of nm23 in the lung carcinoma group with metastasis were markedly lower than that of the group without metastasis (P<0.01). The expression of p53 had significant synergy with the expression of ras p21 and c-erbB-2(P<0.05). Conclusion The results indicate that p53、ras p21、c-erbB-2 and nm23 are related with lung carcinoma. They may play a role in the occuring and processing of lung carcinoma.
, 百拇医药
KEY WORDS lung neoplasms; oncogenes; immunohistochemistry; gene expression
肺癌的发病率逐年升高，人们对其生物学和发病机制的认识正在不断地深入，从分子水平进一步阐明肺癌的发生和发展，对其防治具有一定的意义。目前，文献报道癌基因产物的检测，多数针对某一癌基因的变化，其结果可信性差，结论常不一致。作者采用免疫组化方法，对肺癌组织连续切片同步进行了p53、ras p21、c-erbB-2和nm23的蛋白产物检测，分析它们在肺癌形成过程中的变化规律和互相之间的关系。
1 材料和方法
标本取自本院1985～1994年间预后有明显差异的存档蜡块58例，4 μm厚连续切片，HE染色，按WHO分类标准进行分型分级和P-TNM国际分期法进行病理学观察。同时运用S-P法行免疫组化染色，抗ras p21、p53 DO-7单抗和nm23、c-erbB-2多抗，S-P试剂盒和DAB显色试剂盒均购自福州迈新公司(进口分装即用型)，按说明书操作。用已知大肠癌阳性切片作阳性对照，以TBS代替一抗作阴性对照。结果观察标准用半定量积分法〔1〕，即：0分为阴性(-)；1～2分为弱阳性(+)；3～4分为阳性(
)；5～6分为强阳性()。结果分析采用χ2检验和相关回归分析。, 百拇医药
2 结果
2.1 各基因表达的一般特点 p53、ras p21、c-erbB-2和nm23在肺癌组织的表达阳性率分别为46.6%(27/58)、24.1%(14/58)、50.0%(29/58)和53.4%(31/58)，肺鳞癌p53阳性细胞主要在细胞核内(图1)；差分化腺癌c-erbB-2阳性反应主要分布在细胞膜(图2)；肺腺鳞癌ras p21细胞浆、胞膜阳性(图3)；差分化腺癌nm23细胞浆内阳性反应(图4)。
图1 肺鳞癌p53细胞核阳性。×40
, 百拇医药
图2 肺差分化腺癌c-erbB-2细胞膜阳性。×40
图3 肺腺鳞癌ras基因细胞浆、细胞膜阳性。×40
图4 肺差分化腺癌 nm23 细胞浆阳性。×40
2.2 多基因表达与肺癌的临床病理特征及预后的关系 见表1。p53基因产物的表达与患者吸烟史、性别、组织类型、肿瘤分期及存活期无显著相关。吸烟患者ras p21基因阳性表达高于不吸烟患者(P<0.05)。肺腺癌、分化差的肺癌ras p21、c-erbB-2阳性表达分别高于肺鳞癌和分化好的肺癌(P<0.05、P<0.05)。c-erbB-2在周围型肺癌和Ⅲ、Ⅳ期的患者有较强的阳性反应，高于中央型肺癌和Ⅰ、Ⅱ期患者(P<0.05，P<0.01)，小细胞肺癌ras p21、c-erbB-2阳性表达最低。淋巴结转移阴性组nm23阳性表达明显高于淋巴结转移阳性组(P<0.01)。术后长期生存患者ras p21和c-erbB-2阳性表达显著低于短期内死亡患者(P<0.05，P<0.01)。
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表1 肺癌多基因表达与临床病理特征及预后关系
病理临床因素
n
p53
阳性表达(%)
ras
c-erbB-2
nm23
吸烟史
不吸烟
22
9(40.9)
, http://www.100md.com 2(9.1)
12(54.5)
13(59.1)
吸 烟
36
18(50.0)
12(33.3)
17(47.2)
18(50.0)
部 位
中央型
38
18(47.4)
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8(21.2)
15(39.5)
20(52.6)
周围型
20
9(45.0)
6(30.0)
14(70.0)
11(55.0)
组织类型
鳞 癌
25
11(44.0)
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4(16.0)
10(40.0)
12(48.0)
腺 癌
14
6(42.9)
6(42.9)
11(78.6)
10(71.4)
分化程度**
分化好
37
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16(43.2)
5(13.5)
12(32.4)
18(38.6)
分化差
21
11(52.4)
9(42.9)
17(80.9)
13(61.9)
淋巴结转移
无
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24
8(33.3)
6(25.0)
11(45.8)
19(79.2)
有
34
19(55.9)
8(23.5)
18(52.9)
12(35.3)
P-TNM分期
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Ⅰ+Ⅱ
35
17(48.6)
6(17.1)
12(34.3)
18(51.4)
Ⅲ+Ⅳ
23
10(43.5)
8(34.8)
17(73.9)
13(56.5)
, 百拇医药 术后生存期
5年以上
16
5(31.3)
1(6.3)
2(12.5)
12(75.0)
半年以上
5年以内
19
8(42.1)
3(15.8)
8(42.1)
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11(57.9)
半年以内
23
14(60.9)
10(43.5)
19(82.6)
8(34.8)
**分化好：Ⅰ+Ⅱ级；分化差：Ⅲ+Ⅳ级
2.3 肺癌中p53与ras p21、c-erbB-2和nm23表达的协同性 见表2。同一患者常有多基因的联合表达，p53和ras、c-erbB-2阳性表达具有协同性(P<0.05)与nm23表达无协同性。肺腺癌淋巴结癌转移阳性组p53表达阳性率52.6%(10/19)高于淋巴结癌转移阴性组(阳性率为8.3%)，与nm23阳性表达呈负相关。
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表2 p53与ras p21、c-erbB-2和nm23蛋白表达的协同性
p53
ras p21
c-erbB-2
nm23
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3 讨论
野生性p53是抑癌基因，通过对细胞生长的调控和促进程序性细胞死亡的发生而起抑癌作用，当p53蛋白含量降低或突变时，可使肿瘤细胞的生长增加〔2〕。ras基因是常见的癌基因家族，它们编码一种相对分子量为2.1×104的蛋白(p21)，p21与G蛋白有关，在细胞生长信号传递中起着一定的作用〔3〕。c-erbB-2基因与表皮生长因子(EGF)存在基因同源性和蛋白质结构相似性，它可模拟生长因子，通过自分泌生长因子环路刺激自身的生长〔4〕。nm23是一种转移抑制基因，它的编码蛋白为一种核苷二磷酸激酶(NDPK)，其具体功能尚未完全明确。
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大量研究结果表明，癌基因激活和抑癌基因失活及其编码产物的过度表达，导致肺癌细胞的恶性转化和增殖失调〔5，6〕。本组p53、ras p21、c-erbB-2和nm23基因蛋白各自在肺癌的表达率相近(ras p21基因表达略低，差异无统计学意义)，提示了肺癌的发生涉及多基因的激活和失活，其中p53和ras p21、c-erbB-2基因表达存在协同性。p53基因的突变与肺癌的发生有关，可能与其它蛋白质共同作为一种转录激活因子，起开启肿瘤抑制和生长调节基因总开关的作用，其突变与病人吸烟史、性别、组织类型、肿瘤分期及存活期无显著相关，本实验结果与文献报道基本一致〔7〕。我们发现ras p21、c-erbB-2基因在肺腺癌和分化差的肺癌阳性表达高于肺鳞癌和分化好的肺癌，同时P-TNM Ⅲ、Ⅳ期患者c-erbB-2呈高度表达状态，这表明ras p21、c-erbB-2基因表达在肺癌的发生中(尤其是肺腺癌)和肺癌的发展过程中都具有十分重要的地位〔7，8〕，ras p21、c-erbB-2基因产物的检测对肺癌预后有判断价值。吸烟患者ras p21基因表达高于非吸烟患者，这可能是烟草中含有某些强效化学物质作用于ras p21基因，同时在多种生长因子(c-erbB-2，EGF)共同作用下，使得肿瘤细胞增殖分裂。
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国内有文献报道，nm23基因与肺鳞癌的淋巴结转移有关〔9〕。本组实验结果是在已发生转移的各型肺癌的组织中nm23表达水平均明显低于未转移者，同时也发现在肺癌中p53表达与nm23基因失活有一定影响作用。
基金项目：安徽省教委资助课题(No 96JL0114)
作者简介：袁 平，女，37岁，副教授，安徽省病理学会副主任委员。研究方向：肿瘤病理学
参考文献
1，袁 平，吴 佩，林鸿民等. 大肠癌胃泌素的定位及其意义. 临床与实验病理学杂志，1996；12(4)：283
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(图片见插页第61页)
收稿日期：1998-12-10
修回日期：1999-07-20, 百拇医药