7-羟基黄酮衍生物的合成
作者：王晓莉 徐鸣夏 谢益农
单位：王晓莉 徐鸣夏(华西医科大学药学院 成都 610041)；谢益农(四川大学 成都 610061)
关键词：心血管活性；7-羟基黄酮；阿魏酸；烟酸；氯贝丁酯
华西药学杂志990504 提要 以具心血管活性的7-羟基黄酮为底物，分别与阿魏酸、烟酸、对氯苯氧异丁酸成酯，合成了三个新化合物，其结构经1H NMR、MS和IR确证。
SYNTHESIS OF 7-HYDROXY FLAVONE DERIVATIVES
Wang Xiaoli Xu Mingxia
(School of Pharmacy, West China University of Medical Sciences Chengdu 610041)
, http://www.100md.com
Xie Yinong
(Sichuan University Chengdu 610061)
ABSTRACT 7-Hydroxy flavone possesses cardi-ovascular activities. Based on the structure of 7-hydroxy flavone, we synthesized three esters. They have not been reported in literature. Their structures was confirmed by 1H NMR, MS and IR. Their cardio-vascular activities will be tested.
Key Words Cardiovascular activity 7-Hydroxy flavone Ferulic acid Nicotinic acid Clofibrate
, http://www.100md.com
7-羟基黄酮化合物具广泛的生理活性，尤其是心血管活性，虽作用较弱，但其在体内副作用较小。实验以7-羟基黄酮为母核，在其结构上进行改造，以期找到活性较强的化合物。
阿魏酸是活血化淤中药当归、川芎的有效成份[1]，有抗血小板聚集和抗血栓形成作用[2]、抗心肌缺血作用[3]，抗脂质氧化[4]和提高机体免疫功能等作用[5]。因此，特设计并合成了乙氧羰基阿魏酸的7-羟基黄酮酯(1)。
苯氧乙酸酯类药物具有降血脂作用，如氯贝丁酯(A)是对氯苯氧异丁酸的乙酯化合物，该类化合物的构效关系研究结果表明，增加苯基数目，活性有增强趋势，故将7-羟基黄酮引入，设计化合物(2)，考察能否增强降血脂活性。
, http://www.100md.com
烟酸能降低血中甘油三酯的含量，具有降血脂作用，但由于含有羧基，具有刺激性，在体内产生不良作用，故将烟酸与7-羟基黄酮成酯，合成(3)，考察其是否能增强活性，降低副作用。以上合成的化合物均未见文献报道，其理化性质见表1。
表1 目标化合物的理化性质
Table 1 Physical and chemical data of the compounds Compd.
mol.
wt.
mp.
(℃)
1H NMR
MS(EI，m/z)
, 百拇医药
IR(cm-1)
1
486
290
(dec)
7.98(1H,d,5-H),7.84(1H，d，CH＝CH-CO)，7.76(2H，d,2′，6′-H)，7.32～7.24(3H，m，Ar-H)
6.78～6.60(5H，m,6,8,3′,4′,5′-H)，6.45(1H，d，CH＝CH-CO)，6.32(1H,s,3-H)，4.04(2H，CH2CH3)，3.89(3H，s,OCH3)，1.52(3H,t,CH2CH3)
, http://www.100md.com
486(M+)，441
(M+-OC2H5)，440
(M+-H-OC2H5)
412(M+-H-
OC2H5-CO)
3075，2972
2948，1740
1620，1535，1475，1454
2
, http://www.100md.com
435
107～
108
8.02(1H，d,5-H)，7.80(2H，d,2′，6′-H)，7.12～6.80(4H，AA′BB′峰形，Ar-H)，6.80～6.64(5H，m,6,8,3′，4′，5′-H)，6.38(1H，s,3-H)，1.8(6H，s,CH3×2)
435(M+)，400(M+-Cl)，308，266，128
3043，2835，1720，1640，1575，1498，1452，1250
3
329
, http://www.100md.com
323
(dec)
8.41～8.32(3H,m,5-H以及2个吡啶α-H)，7.78～7.20(4H,m,2′，6′-H以及吡啶β，γ-H)，6.81～6.62(5H，6，8，3′，4′，5′-H)，6.34(1H，s，3-H)
329(M+)，238，210(238-CO)
3058，1680，1620，1580，1515，1463
1 实验部分
熔点用RD-1型及1A 6304型电热熔点仪测定，温度计读数未经校正；核磁共振谱用Varian inova-400型核磁共振谱仪测定，TMS为内标，d6-DMSO为溶剂；质谱用GC/MS 4510型质谱仪测定；红外光谱用PE-983型红外光谱仪测定。
, 百拇医药
1.1 7-(3-甲氧基-4-乙氧甲酰氧基-苯丙烯酰)-氧-黄酮(1)的合成
1.1.1 4-乙氧羰基阿魏酸的制备 将1.82 g 4-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸(阿魏酸，0.01 mol)溶于25 ml 1 mol氢氧化钠水溶液中，滴加1.1 g氯甲酸乙酯(0.01 mol)，保持在5 ℃左右搅拌6 h，然后用4.5 mol盐酸中和，析出白色沉淀，过滤，水洗滤饼，再用丙酮重结晶，得1.66 g产品，mp 171～173℃(文献为175～178℃)，收率65%。
1.1.2 4-乙氧羰基阿魏酰氯的合成 反应瓶中装入1.0 g 4-乙氧羰基阿魏酸(0.0039 mol)，加入1 ml SOCl2(0.0129 mol)加热回流2 h，减压蒸除SOCl2，用无水甲苯带两次，得黄色固体，再用石油醚重结晶得0.88 g片状晶体，mp 74～76 ℃，收率82%。
, http://www.100md.com
1.1.3 7-(3-甲氧基-4-乙氧甲酰氧基-苯丙烯酰)-氧-黄酮(1)的制备 0.80 g 7-羟基黄酮(0.0034 mol)溶解于2 ml氢氧化钠(1.5 mol)水溶液中，搅拌下加入5 ml二氯甲烷，再滴加0.88 g 4-乙氧羰基阿魏酰氯(0.0032 mol)的5 ml二氯甲烷溶液，保持10℃左右搅拌1 h，减压蒸除溶剂，得粘稠固体，再用丙酮重结晶，得深黄色晶体0.85 g，TLC检查为单点，mp 290℃(dec)，收率49%。
1.2 7-(4-氯苯氧异丁酰)-氧-黄酮(2)的制备
0.64 g对氯苯氧异丁酸(0.003 mol)、5 ml SOCl2(0.069 mol)于反应瓶中回流3 h，减压蒸除未反应的SOCl2，得褐色酰氯，加入5 ml二氯甲烷溶解，备用。
0.32 g 7-羟基黄酮(0.0013 mol)溶于1.5 ml氢氧化钠(3 mol)溶液中，保持10℃左右，滴加溶于二氯甲烷中的对氯苯氧异丁酰氯，保温搅拌4 h，静置分层，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，用水洗，再用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得油状物，加入适量乙醚，振摇，逐渐析出白色固体，抽滤，得0.37 g产品，TLC检查为单点，收率63%，mp 107～108℃。
, 百拇医药
1.3 7-(3-烟甲酰)-氧-黄酮(3)的制备
1.3.1 烟酰氯的制备 于0.37 g烟酸(0.0030 mol)中加入7 ml SOCl2(0.0097 mol)，加热回流2.5 h后，减压蒸除未反应的SOCl2，用无水甲苯带两次，得灰色固体，用甲苯洗涤，得0.38 g烟酰氯，收率89%。
1.3.2 7-(3-烟甲酰)-氧-黄酮(2)的制备 0.32 g 7-羟基黄酮(0.0013 mol)溶于1 ml氢氧化钠(1.5 mol)水溶液中，再将该溶液滴加至溶解于5 ml二氯甲烷的烟酰氯溶液中，滴加完后，在10℃左右保温搅拌2 h，静置分层，分出二氯甲烷层，水层用5 ml二氯甲烷提取，合并有机层，水洗，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得固体，丙酮重结晶得0.37 g黄绿色晶体，TLC检查为单点，mp 323℃(dec)，收率80%。
参考文献
, http://www.100md.com
1 莫若莹，邵国贤，朱丽莲等.阿魏酸衍生物的合成.药学学报，1985，20(8)∶584
2 徐理纳，欧阳蓉.阿魏酸钠抗血栓作用.中国药理学报，1981，2(1)∶35
3 杨德章，肖德芳，王红英等.阿魏酸钠对实验性心肌梗塞大小及耗氧量的影响.湖北医学院学报，1986，7(1)∶7
4 傅正恺，赵德恒，徐光华等.阿魏酸钠抗兔急性氧中毒脂质过氧化.中西医结合杂志，1988，8(9)∶546
5 胡慧娟，杭秉茜.阿魏酸对变态反应的影响.中国药理学报，1991，12(5)∶426, 百拇医药
单位：王晓莉 徐鸣夏(华西医科大学药学院 成都 610041)；谢益农(四川大学 成都 610061)
关键词：心血管活性；7-羟基黄酮；阿魏酸；烟酸；氯贝丁酯
华西药学杂志990504 提要 以具心血管活性的7-羟基黄酮为底物，分别与阿魏酸、烟酸、对氯苯氧异丁酸成酯，合成了三个新化合物，其结构经1H NMR、MS和IR确证。
SYNTHESIS OF 7-HYDROXY FLAVONE DERIVATIVES
Wang Xiaoli Xu Mingxia
(School of Pharmacy, West China University of Medical Sciences Chengdu 610041)
, http://www.100md.com
Xie Yinong
(Sichuan University Chengdu 610061)
ABSTRACT 7-Hydroxy flavone possesses cardi-ovascular activities. Based on the structure of 7-hydroxy flavone, we synthesized three esters. They have not been reported in literature. Their structures was confirmed by 1H NMR, MS and IR. Their cardio-vascular activities will be tested.
Key Words Cardiovascular activity 7-Hydroxy flavone Ferulic acid Nicotinic acid Clofibrate
, http://www.100md.com
7-羟基黄酮化合物具广泛的生理活性，尤其是心血管活性，虽作用较弱，但其在体内副作用较小。实验以7-羟基黄酮为母核，在其结构上进行改造，以期找到活性较强的化合物。
阿魏酸是活血化淤中药当归、川芎的有效成份[1]，有抗血小板聚集和抗血栓形成作用[2]、抗心肌缺血作用[3]，抗脂质氧化[4]和提高机体免疫功能等作用[5]。因此，特设计并合成了乙氧羰基阿魏酸的7-羟基黄酮酯(1)。
苯氧乙酸酯类药物具有降血脂作用，如氯贝丁酯(A)是对氯苯氧异丁酸的乙酯化合物，该类化合物的构效关系研究结果表明，增加苯基数目，活性有增强趋势，故将7-羟基黄酮引入，设计化合物(2)，考察能否增强降血脂活性。
, http://www.100md.com
烟酸能降低血中甘油三酯的含量，具有降血脂作用，但由于含有羧基，具有刺激性，在体内产生不良作用，故将烟酸与7-羟基黄酮成酯，合成(3)，考察其是否能增强活性，降低副作用。以上合成的化合物均未见文献报道，其理化性质见表1。
表1 目标化合物的理化性质
Table 1 Physical and chemical data of the compounds Compd.
mol.
wt.
mp.
(℃)
1H NMR
MS(EI，m/z)
, 百拇医药
IR(cm-1)
1
486
290
(dec)
7.98(1H,d,5-H),7.84(1H，d，CH＝CH-CO)，7.76(2H，d,2′，6′-H)，7.32～7.24(3H，m，Ar-H)
6.78～6.60(5H，m,6,8,3′,4′,5′-H)，6.45(1H，d，CH＝CH-CO)，6.32(1H,s,3-H)，4.04(2H，CH2CH3)，3.89(3H，s,OCH3)，1.52(3H,t,CH2CH3)
, http://www.100md.com
486(M+)，441
(M+-OC2H5)，440
(M+-H-OC2H5)
412(M+-H-
OC2H5-CO)
3075，2972
2948，1740
1620，1535，1475，1454
2
, http://www.100md.com
435
107～
108
8.02(1H，d,5-H)，7.80(2H，d,2′，6′-H)，7.12～6.80(4H，AA′BB′峰形，Ar-H)，6.80～6.64(5H，m,6,8,3′，4′，5′-H)，6.38(1H，s,3-H)，1.8(6H，s,CH3×2)
435(M+)，400(M+-Cl)，308，266，128
3043，2835，1720，1640，1575，1498，1452，1250
3
329
, http://www.100md.com
323
(dec)
8.41～8.32(3H,m,5-H以及2个吡啶α-H)，7.78～7.20(4H,m,2′，6′-H以及吡啶β，γ-H)，6.81～6.62(5H，6，8，3′，4′，5′-H)，6.34(1H，s，3-H)
329(M+)，238，210(238-CO)
3058，1680，1620，1580，1515，1463
1 实验部分
熔点用RD-1型及1A 6304型电热熔点仪测定，温度计读数未经校正；核磁共振谱用Varian inova-400型核磁共振谱仪测定，TMS为内标，d6-DMSO为溶剂；质谱用GC/MS 4510型质谱仪测定；红外光谱用PE-983型红外光谱仪测定。
, 百拇医药
1.1 7-(3-甲氧基-4-乙氧甲酰氧基-苯丙烯酰)-氧-黄酮(1)的合成
1.1.1 4-乙氧羰基阿魏酸的制备 将1.82 g 4-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸(阿魏酸，0.01 mol)溶于25 ml 1 mol氢氧化钠水溶液中，滴加1.1 g氯甲酸乙酯(0.01 mol)，保持在5 ℃左右搅拌6 h，然后用4.5 mol盐酸中和，析出白色沉淀，过滤，水洗滤饼，再用丙酮重结晶，得1.66 g产品，mp 171～173℃(文献为175～178℃)，收率65%。
1.1.2 4-乙氧羰基阿魏酰氯的合成 反应瓶中装入1.0 g 4-乙氧羰基阿魏酸(0.0039 mol)，加入1 ml SOCl2(0.0129 mol)加热回流2 h，减压蒸除SOCl2，用无水甲苯带两次，得黄色固体，再用石油醚重结晶得0.88 g片状晶体，mp 74～76 ℃，收率82%。
, http://www.100md.com
1.1.3 7-(3-甲氧基-4-乙氧甲酰氧基-苯丙烯酰)-氧-黄酮(1)的制备 0.80 g 7-羟基黄酮(0.0034 mol)溶解于2 ml氢氧化钠(1.5 mol)水溶液中，搅拌下加入5 ml二氯甲烷，再滴加0.88 g 4-乙氧羰基阿魏酰氯(0.0032 mol)的5 ml二氯甲烷溶液，保持10℃左右搅拌1 h，减压蒸除溶剂，得粘稠固体，再用丙酮重结晶，得深黄色晶体0.85 g，TLC检查为单点，mp 290℃(dec)，收率49%。
1.2 7-(4-氯苯氧异丁酰)-氧-黄酮(2)的制备
0.64 g对氯苯氧异丁酸(0.003 mol)、5 ml SOCl2(0.069 mol)于反应瓶中回流3 h，减压蒸除未反应的SOCl2，得褐色酰氯，加入5 ml二氯甲烷溶解，备用。
0.32 g 7-羟基黄酮(0.0013 mol)溶于1.5 ml氢氧化钠(3 mol)溶液中，保持10℃左右，滴加溶于二氯甲烷中的对氯苯氧异丁酰氯，保温搅拌4 h，静置分层，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，用水洗，再用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得油状物，加入适量乙醚，振摇，逐渐析出白色固体，抽滤，得0.37 g产品，TLC检查为单点，收率63%，mp 107～108℃。
, 百拇医药
1.3 7-(3-烟甲酰)-氧-黄酮(3)的制备
1.3.1 烟酰氯的制备 于0.37 g烟酸(0.0030 mol)中加入7 ml SOCl2(0.0097 mol)，加热回流2.5 h后，减压蒸除未反应的SOCl2，用无水甲苯带两次，得灰色固体，用甲苯洗涤，得0.38 g烟酰氯，收率89%。
1.3.2 7-(3-烟甲酰)-氧-黄酮(2)的制备 0.32 g 7-羟基黄酮(0.0013 mol)溶于1 ml氢氧化钠(1.5 mol)水溶液中，再将该溶液滴加至溶解于5 ml二氯甲烷的烟酰氯溶液中，滴加完后，在10℃左右保温搅拌2 h，静置分层，分出二氯甲烷层，水层用5 ml二氯甲烷提取，合并有机层，水洗，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得固体，丙酮重结晶得0.37 g黄绿色晶体，TLC检查为单点，mp 323℃(dec)，收率80%。
参考文献
, http://www.100md.com
1 莫若莹，邵国贤，朱丽莲等.阿魏酸衍生物的合成.药学学报，1985，20(8)∶584
2 徐理纳，欧阳蓉.阿魏酸钠抗血栓作用.中国药理学报，1981，2(1)∶35
3 杨德章，肖德芳，王红英等.阿魏酸钠对实验性心肌梗塞大小及耗氧量的影响.湖北医学院学报，1986，7(1)∶7
4 傅正恺，赵德恒，徐光华等.阿魏酸钠抗兔急性氧中毒脂质过氧化.中西医结合杂志，1988，8(9)∶546
5 胡慧娟，杭秉茜.阿魏酸对变态反应的影响.中国药理学报，1991，12(5)∶426, 百拇医药