依立替康(Irinotecan，CPT-11)治疗晚期大肠癌临床研究
作者：管忠震，孙晓非，冯奉仪，金懋林，许立功，黄建瑾，冯继峰，隋广杰，谭华
单位：管忠震，孙晓非，中山医科大学肿瘤防治中心(广州，510060)；冯奉仪，中国医科院肿瘤医院(北京，100021)；金懋林，北京市肿瘤医院(北京，100000)；许立功，上海医科大学肿瘤医院(上海，200030)；黄建瑾，浙江医科大学第二附属医院(杭州，310000)；冯继峰，江苏省肿瘤医院(南京，210009)；隋广杰，哈尔滨医科大学第三医院(哈尔滨，150000)；谭华 天津市滨江医院(天津，300000)
关键词：晚期大肠癌/治疗应用；CPT-11；临床试验
癌症990618
【摘要】目的：评价CPT-11(商标名：开普拓)单药治疗晚期大肠癌的临床疗效及其不良反应。材料与方法：从1997年11月至1999年3月入选晚期大肠癌69例，符合收治标准者61例，可评价疗效者50例，其中，以前未接受过任何化疗的病人25例，经过一个5FU为主方案化疗后耐药的病人25例。CPT-11300mg/m2，静脉点滴，每3周为一疗程。除PD病人外，至少用药3周期。结果：在可评价病例中，8例(16.0%)获PR，第一线及第二线病人缓解率分别为12.0%及20.0%，中位缓解时间5.42个月。全部可评价病例中位进展时间3.75个月。4%及52%病人分别获MR或稳定。主要剂量限制性毒性为迟发性腹泻(Ⅲ、Ⅳ度27.5%)及中性粒细胞减少(Ⅲ、Ⅳ度47.8%)，因治疗毒性死亡一例。结论：CPT-11是治疗晚期大肠癌的有效药物，对5-FU耐药的病例仍可有效，主要剂量限制性毒性为迟发性腹泻与中性粒细胞减少，中国病人使用本品治疗晚期大肠癌的疗效及毒性与欧洲及美国的报告相似。
, 百拇医药
中图分类号：R735.34；R730.53 文献标识码：A 文章编号：1000-467X(1999)06-0686-05
Clinical study of irinotecan in Chinese patients withmetastatic colorectal cancer
GUAN Zhong-zhen1，SUN Xiao-fei1，FENG Feng-yi2，et al.
1.Department of Medical Oncology，Cancer Center，Sun Yat-sen University of Medical Sciences，Guangzhou 510060，P.R.China
2.Department of Medical Oncology， Cancer Center，CAMSBeijing 100021，P.R. China
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【Abstract】 Objective：To evaluate the clinical efficacy and adverse effects of irinotecn (CPT-11) in the treatment of metastatic colorectal cancer. Methods： From November 1997 to March 1999，69 cases of metastatic colorectal cancer patients were treated with single drug CPT-11 300 mg/m2 iv infusion every 3 weeks. All these patients were evaluable for toxicity，50 cases were evaluable for response including 25 chemonaive patients and 25 patients who failed one of 5-Fu based regimens. Results：The response rate of the whole group was 16.0% (12.0% for first line and 20.0% for second line). The median respond period was 5.42 month (4.44～7.79). Median time to progression was 3.75 months (2.10～4.47). Dose limiting toxicity (DLT) was delayed diarrhea (Grade 3+4 cases 27.5%) and neutropenia (grade 3+4 cases 47.8% ). One case died of toxicity. These results are very similar to the reported experience in Western countries.Conclusions：CPT-11 is an active drug for advanced colorectal cancer，in chemonaive as well as 5-Fu resistant cases.Main DLT are delayed diarrhea and neutropenia.The efficacy and toxicity of this drug in Chinese patients are comparable to the experience in US and Europe.
, 百拇医药
Key words：Colorectal cancer；CPT-11；Chemotherapy；Clinical trial
CPT-11是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，能使拓扑异构酶Ⅰ失活，引起DNA单链断裂，阻碍DNA复制和RNA合成，最终抑制细胞分裂。本品已获准在美国、欧洲、日本等地上市，作为治疗晚期大肠癌的主要药物之一，国外研究并证明对肺癌、宫颈癌、胰腺癌等亦有疗效。欧洲报告本品单药治疗5FU抗药的大肠癌363例，有效率为13%，主要不良反应为腹泻、中性粒细胞减少、恶心呕吐。
本品申请在中国注册，卫生部药政局于1997年9月2日下达A970109号文件批准进行60例临床验证，并指定由中山医科大学肿瘤医院部属临床试验基地为负责单位，以验证本品在中国晚期大肠癌病人的疗效。
根据卫生部下达任务。我们组织了临床研究协作组，参加单位计有中国医学科学院肿瘤医院、北京肿瘤医院、上海医科大学肿瘤医院、浙江医科大学第二附属医院、江苏省肿瘤医院、哈尔滨医科大学第三医院、天津市滨江医院共8家医院，并制定了临床验证方案，对CPT-11治疗大肠癌的疗效及毒性进行验证研究。本研究开始前，已报请中山医科大学医学伦理委员会审核批准。所有受试者均签署了《知情同意书》。
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1资料和方法
1.1收治标准
(1)组织学证实的晚期或转移性结肠癌或直肠癌。
(2)一线：既往未接受过化疗。
(3)二线：经过一个5-FU为主方案的化疗(如已接受一个辅助方案的化疗，则可为两个)病情进展。
(4)进入本试验时距离肿瘤开始进展的时间不超过三个月。
(5)转移性大肠癌在5-FU治疗中进展或进展时间距末次5-FU用药不超过6个月。
(6)距末次治疗结束≥4周(如末次为丝裂霉素或亚硝脲类药物或大面积放疗，则>6周)。
(7)有可测量病灶。
, 百拇医药
(8)年龄18～70岁。
(9)估计生存时间≥3个月。
(10)体力状况≤WHO2级。
(11)血液学指标：中性粒细胞≥2×109/L，血小板≥100×109/L，血色素≥100g/L。
(12)肾功能：肌酐<正常值上限1.25倍。
(13)良好的肝功能：无肝转移者：胆红素≤正常值上限1.25倍，转氨酶≤正常值上限2.5倍，有肝转移者：胆红素≤正常值上限1.5倍，转氨酶≤正常值上限5倍，凝血酶元时间≥50%。
(14)签署《知情同意书》。
1.2排除标准
, 百拇医药
(1)已用过的姑息性化疗方案超过1个。
(2)巨块(如：多发肺转移超过肺面积的25%或肝脏受侵体积>50%或腹腔肿块>10cm)。 (3)既往曾经CPT-11治疗。
(4)肠道炎性疾病史或广泛切除(结肠切除范围>50%或广泛性肠切除伴慢性腹泻)。
(5)肠梗阻(或不完全肠梗阻)。
(6)只有非可测量病变，如腹水、腹膜转移癌、胸腔积液、肺的癌性淋巴管炎、弥漫性肝转移。
(7)脑或脑脊膜转移。
(8)不能控制的严重感染。
(9)重要脏器功能衰竭，治疗中可能出现失代偿，尤其是心肺功能衰竭。
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(10)未使用可靠避孕方法的有生育可能的病人或哺乳期妇女。
(11)其他肿瘤病史，但根治性切除的宫颈原位癌或皮肤基底/梭形细胞癌除外。
(12)同时合并其它实验性药物或正参加其它临床实验。
(13)同时合并任何其它抗肿瘤治疗。
(14)因心理、社会、家庭或地理区域原因不能按要求定期随访者。
1.3实验药物剂量和给药方式
CPT-11300mg/m2在30-90分钟内静脉点滴，每3周为一周期。给药前12小时禁食，用药前给予止吐药，如第一周期出现严重的乙酰胆硷综合症，(早期腹泻，出汗，流涎，视力模糊，腹痛，流泪等)则应在下周期化疗前给予阿托品预防，病人的体表面积在每一周期开始时根据其身高及实际体重计算得出。最少应用3周期，除非病人明显不能从本治疗中得益。
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1.4药物剂量调整
如实验中出现严重的血液学或非血液学毒性，可以按预定方法降低药物剂量或延迟给药。应根据最大的毒性调整剂量。原则如下：
a)骨髓抑制：4级中性粒细胞减少，无论持续时间长短和是否伴有发热/感染，或3级中性粒细胞减少，伴发热≥38.5℃或感染，下周期减量50mg/m2，如减量后仍发生4级中性粒细胞减少或3级发热性中性粒细胞减少继续减量50mg/m2，如经上述减量后，仍出现同样程度的并发症，则中止治疗，除非肿瘤取得明显疗效值得继续治疗。除上述情况外，不应降低药物剂量。
b)腹泻：严重腹泻(WHO3-4级)，CPT-11减量50mg/m2，如仍出现同样毒性，进一步减量50mg/m2如还继续出现，则终止治疗。除非取得抗肿瘤疗效值得继续治疗。如尽管给予合理的对症治疗，腹泻仍持续超过2周则应中止治疗。如第21天仍有腹泻，下一次治疗最长可延迟2周，如仍未能恢复，则退出试验。
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1.5治疗计划
a.本研究为Ⅱ期开放性临床试验，不设对照组。
b.符合入选标准的患者，在完成病史、体检、PS评定，全血象、肝肾功能、胆红素、CEA、心电图、影像学检查和病灶测量记录后、接受CPT-11的静脉滴注。
c.每周期化疗前复查血象、肝肾功能、胆红素、CEA。每3周期影像学复查及作肿瘤病灶测量。
d.治疗期间应密切观察血液学及非血液学毒性，按NCI毒性反应分级标准记录不良反应，出现严重的血液学及非血液学毒性反应者，应按计划规定调整剂量或终止治疗。
e.3周期后，按WHO标准，评定疗效：CR，PR，SD或PD。以CR及PR患者数计算总缓解率。
f.已取得CR或PR患者，应在相距至少4周后再做临床及/或影像学检查，测量肿瘤病灶，如仍达CR或PR标准，则CR或PR被证实。治疗后达PD标准者，即退出，考虑其他治疗。
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2结果
2.1收治病人数
共收治69例病人，全部可作安全性评价。其中6例属第三线化疗不符合收治标准。第一线及第二线化疗病例中，各有一例无可测量病灶，亦不符合收治标准，符合收治标准者共61例。其中，有8例非因PD早期停药，治疗不及3周期，未能评价疗效。2例治疗虽达3周期，但缺乏完整评价资料，1例因肠穿孔腹膜炎，早期死亡，未能评价疗效。可评价疗效者50例。
2.2收治病人概况
病人一般情况：性别：男性46例，女性23例。年龄：年龄范围23～71岁，中位年龄54岁。KPS评分(WHO标准)：O级27例(39.1%)，Ⅰ级36例(52%)、Ⅱ级6例(8.7%)。肿瘤所在部位，升结肠19例(27.5%)，降结肠9例(13.0%)，乙状结肠1例(1.4%)，直肠40例(58.0%)。病灶侵犯部位主要有：淋巴结26例(37.7%)，肺29例(42.0%)，肝32例(46.4%)，肠道11例(15.9%)，软组织14例(20.3%)，骨3例(4.3%)，此外尚有少数病例分别侵及腹膜、胸膜、膀胱、子宫、脾、皮肤等部位。过去治疗情况：5例未经治疗。16例经外科治疗。32例曾经外科治疗及化疗。6例曾经手术，化疗及放疗。过去未经化疗者21例。仅经辅助化疗者14例。晚期病例曾经姑息性化疗者34例，其中2例先经过辅助化疗。过去末次化疗至本次验证治疗时间1～59个月，平均7个月，中位数4个月。验证治疗前主要症状：疼痛21例(30.4%)，肠道出血6例(8.7%)，咳嗽5例(7.2%)，咯血2例，水肿2例等。
, 百拇医药
2.3用药剂量及疗程数
69例共用药254个疗程。每例用药疗程数1～9疗程，中位3个疗程。其中第一线治疗33例，中位3个疗程，第二线治疗30例，中位5个疗程。
2.4疗效
全组可评价疗效的50例中，8例获PR(16.0%)，3例MR，21例无变化(NC)，18例病情进展(PD)，总缓解率16.0%(PR+CR)。见表1。
表1 疗效分析
总疗效评价
所有入选病例
可评价疗效病例
n
, http://www.100md.com
%
n
%
CR
0
0
PR
8
11.6
8
16.0
CR+PR
11.6
16.0
, 百拇医药
MR
5
7.2
3
6.0
NC
25
36.2
21
42.0
PD
21
30.4
, 百拇医药 18
36.0
不可评价
10
14.5
总例数
69
100.0
50
100.0
如按全部入选病例计算(Ineention to Treat Analysis)，则总缓解率为11.6%(表1)。
第一线化疗，可评价病例缓解率12.0%，全部入选病例缓解率9.1%。
, 百拇医药
第二线化疗，可评价病例缓解率20.0%，全部入选病例缓解率16.7%。见表2。
表2 第一线化疗、第二线化疗疗效分析
总疗效评价
第一线化疗
第二线化疗
所有入选病例
可评价疗效病例
所有入选病例
可评价疗效病例
n
%
n
, 百拇医药
%
n
%
n
%
CR
0
0
0
0
PR
3
9.1
3
, http://www.100md.com
12.0
5
16.7
5
20.0
CR+PR%
3
9.1
3
12.0
5
16.7
5
, 百拇医药 20.0
MR
2
6.1
2
8.0
1
3.3
1
4.0
NC
9
27.3
8
, 百拇医药
32.0
14
46.7
13
52.0
PD
12
36.4
12
48.0
7
23.3
6
, 百拇医药 24.0
不可评价
7
21.2
3
10.0
总例数
33
100.0
25
100.0
30
100.0
, http://www.100md.com
25
100.0
2.5病灶部位与疗效的关系
可评价疗效的50例中，肝脏22例：2例PR(9.1%)，8例NC，12例PD。肺21例：2例PR(9.5%)，2例MR，9例NC，9例PD。淋巴结22例：6例PR(27.3%)，1例MR，10例NC，5例PD。其它29例：6例PR(20.7%)，16例NC，7例PD。以淋巴结病灶缓解率高于肝、肺转移病灶。2.6缓解时间按生命表法，统计缓解病例的缓解时间，中位时间为5.42个月，平均时间为6.15±0.84个月(见图1)。全部可评价病例的缓解或稳定时间，中位时间4.76个月，平均为5.21±0.44个月(见图2)。
图1 有效病例缓解时间
, 百拇医药
图2 可评价病例的缓解或稳定时间
2.7病变进展时间
按生命表法，所有可评价病例病变进展时间，中位时间为3.75±0.37个月(见图3)。缓解病例的病变进展时间，中位时间为4.37个月，平均为4.67±0.56个月。
图3 可评价病例的病变进展时间
2.8不良反应
2.8.1本品最常见的非血液系统不良反应为食欲不振，恶心，呕吐，及腹泻，尤其腹泻为最常见，近90%受试者曾有腹泻，其中，27.54%为较严重腹泻(NCI3～4度)，多发生于第一疗程。在治疗过程60例发生的腹泻中，53例需给予一定的治疗，4例因腹泻需住院治疗。脱发及乙酰胆碱能综合征亦多见，但多不严重(见表3)。
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表3 治疗中所见不良反应(69例)
不良反应
分 级
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
Ⅲ+Ⅳ
总数
n
%
n
%
, http://www.100md.com
n
%
n
%
n
%
n
%
食欲不振
16
23.19
9
1.04
2
, 百拇医药
2.90
1
1.45
3
4.35
28
40.58
恶心
26
37.68
12
17.39
3
, http://www.100md.com
4.35
3
4.35
41
59.42
呕吐
18
26.09
22
31.88
2
2.90
8
, 百拇医药
11.59
10
14.49
50
72.46
胃肠绞痛
6
8.7
2
2.90
8
11.59
腹泻
, 百拇医药
19
27.54
22
31.88
12
17.39
7
10.14
19
27.54
60
86.96
口腔炎
, 百拇医药
1
1.45
1
1.45
皮肤改变
1
1.45
1
1.45
皮疹
1
1.45
2
, http://www.100md.com 2.90
3
4.35
皮疹搔痒
7
10.14
1
1.45
8
11.59
过敏
1
1.45
, 百拇医药 1
145
脱发
28
40.58
19
27.54
47
68.12
发热
2
2.90
2
2.90
, 百拇医药
7
10.14
感染
1
1.45
4
5.80
2
2.90
2
2.90
7
10.14
, http://www.100md.com 乙酰胆碱综合征
22
31.88
7
10.14
4
5.80
4
5.80
33
47.83
抽搐
1
, 百拇医药 1.45
1
1.45
2.8.2血像变化：治疗后引起的白细胞减少及中性粒细胞减少均很常见，分别占87.0%及78.3%病例；发生严重(3、4度)中性粒细胞减少者，达47.8%的病例。中性粒细胞减少为非积累性，按疗程计算，3度及4度病例减少至22.0%。贫血及血小板减少亦常见，但多为1～2度。大部份贫血病例治疗前已存在，约10%病例发生较严重(3、4度)血小板减少(见表4)。
毒性反应
分 级
0
Ⅰ
Ⅱ
, 百拇医药
Ⅲ
Ⅳ
Ⅲ+Ⅳ
总数
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
, http://www.100md.com
n
%
n
%%
白细胞减少
9
13.0
10
14.5
19
27.5
19
27.5
, 百拇医药 12
17.5
31
44.9
60
87.0
中性粒细胞减少
15
21.7
6
8.7
15
21.7
, http://www.100md.com 16
23.2
17
24.6
33
47.8
54
78.3
贫血
1
1.4
33
47.8
19
, 百拇医药
27.5
11
15.9
5
7.2
16
23.2
68
98.6
血小板减少
14
20.3
37
, 百拇医药
53.6
11
15.9
1
1.4
6
8.7
7
10.1
55
79.7
2.8.3血液生化改变：血肌酐及总胆红素水平基本无改变，绝大多数病例仍维持在正常水平，但有约20%病例治疗后SGOT，SGPT及碱性磷酸酶比治疗前稍有升高，多为I度(轻微增高)。
, 百拇医药
2.8.4死亡病例：本组有4例病人在末次用药后30天内死亡，其中1例估计与药物毒性有关。该患者仅用药一个疗程，在注药后发生腹泻及粒细胞减少，用药后第7天死亡。1例用药2疗程，末次注药后22天，死于癌症进展。1例治疗前已有双肺转移及气喘，用药1疗程，于用药后14天气喘加重，死于呼吸循环衰竭。另1例共用药2疗程，第二疗程用药后4天，发生肠穿孔，腹膜炎死亡。后2例的死因，主要由于癌症本身所致，与用药无直接相关。
此外，随诊至1999年5月12日，本组还有另6例患者死于癌症进展，分别发生于末次用药后54～154天。
3讨论
本项临床验证研究共收治晚期大肠癌患者69例，其中符合入选标准者61例，可评价疗效者50例，共有8例取得PR，治疗缓解率16%。这与欧洲〔1〕治疗363可评价病例获13%缓解率及美国多中心临床观察〔2〕304例，获15%缓解率完全符合。与国外报告相同，CPT-11治疗大肠癌除缓解病人外，尚有相当高比率的病人可获病情稳定。本组除PR病人外，尚有6%及42%的病人分别获MR或NC疗效，即有48%病人病情稳定。近年来国外不少研究〔3〕指出，肠癌治疗后病情稳定亦有利于改进生活质量。
, 百拇医药
全组可评价疗效病例，包括过去未经化疗者，及已经5-FU治疗失败者各25例，治疗缓解率分别为12.0%及20.0%，说明经5-FU治疗失败的病例，使用CPT-11仍可取得不亚于第一线治疗的疗效，反映本品与5-FU无交叉耐药性。这与VanCutsem氏〔4〕的观察相同。
与其他有效抗肿瘤药物一样，本品具有较明显的毒性，主要为迟发性腹泻，中性粒细胞减少，恶心、呕吐及乙酰胆碱能综合征。这些不良反应的频率，本组与VanCutsem(4)1999年报道的3、4度中性粒细胞减少分别为47.8%及41%，3、4度腹泻分别为27.5%及26%均极相近。掌握本品的治疗规律，在治疗过程中密切监测观察患者，及时发现及处理不良反应及合理调整用药剂量，有助于减少及克服本品的不良反应。本品应在有经验的化疗专科医师密切观察下使用。
与国外情况相似，我国大肠癌的发病有增多的趋势。除5-FU外，过去对晚期大肠癌缺乏有效药物。1996年美国批准CPT-11上市使用，同时在日本、欧洲亦已批准上市，已成为治疗晚期大肠癌特别是已对5-FU耐药病例的主要有效治疗药物。
, 百拇医药
我们的临床验证提示中国晚期大肠癌病例使用CPT-11治疗的有效率，不良反应的表现及发生率均与欧美病例相似，建议可批准上市供肿瘤化疗专科医师使用。应在使用说明书中详细描述本品可能发生的不良反应及注意事项。
4总结
开普拓(Irinotecan、CPT-11)是治疗晚期大肠癌的有效药物，对5-FU耐药病例仍可能有效，主要剂量限制性毒性为迟发性腹泻与中性粒细胞减少。中国病人使用本品治疗晚期大肠癌的疗效及毒性与欧洲及美国报告的经验相似。
作者简介：管忠震 通讯作者、项目负责人
〔参考文献〕
〔1〕Van Cutsem E，Rougier ph，Droz JP，et al.Clinical benefit of irinotecan (CPT-11) in metastatic colorectal cancer resistant to 5-FU〔J〕.Proc Am Soc Clin Oncol， 1997，16(abst 950).
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〔2〕Von Hoff DD，Rothenberg ML，Pitot HC，et al.Irinotecan (CPT-11)therapy for patients with previous treated metastatic colorectal cancer：overall results of FDA-reviewed Pivotal US clinical trials〔J〕.Proc Am Soc Clin Oncol ， 1997，16(abst 803).
〔3〕Allen M，Cuningham D,Schmitt C.The importance of stabilization as an end point in the treatment of metastatic colorectal carcinoma：recent quality of life studies〔J〕.Anti-cancer Drugs，1998，9：783～790.
〔4〕Van Cutsem E，Cuningham D.Ten Bokkel Huinink WW，et al.Clinical activity and benefit of irinotecan in CPT-Ⅱ patients with colorectal cancer truly resistant to 5-FU〔J〕.Eur J Cancer，1999，35(1)：54～59.
收稿日期：1999-09-10, 百拇医药
单位：管忠震，孙晓非，中山医科大学肿瘤防治中心(广州，510060)；冯奉仪，中国医科院肿瘤医院(北京，100021)；金懋林，北京市肿瘤医院(北京，100000)；许立功，上海医科大学肿瘤医院(上海，200030)；黄建瑾，浙江医科大学第二附属医院(杭州，310000)；冯继峰，江苏省肿瘤医院(南京，210009)；隋广杰，哈尔滨医科大学第三医院(哈尔滨，150000)；谭华 天津市滨江医院(天津，300000)
关键词：晚期大肠癌/治疗应用；CPT-11；临床试验
癌症990618
【摘要】目的：评价CPT-11(商标名：开普拓)单药治疗晚期大肠癌的临床疗效及其不良反应。材料与方法：从1997年11月至1999年3月入选晚期大肠癌69例，符合收治标准者61例，可评价疗效者50例，其中，以前未接受过任何化疗的病人25例，经过一个5FU为主方案化疗后耐药的病人25例。CPT-11300mg/m2，静脉点滴，每3周为一疗程。除PD病人外，至少用药3周期。结果：在可评价病例中，8例(16.0%)获PR，第一线及第二线病人缓解率分别为12.0%及20.0%，中位缓解时间5.42个月。全部可评价病例中位进展时间3.75个月。4%及52%病人分别获MR或稳定。主要剂量限制性毒性为迟发性腹泻(Ⅲ、Ⅳ度27.5%)及中性粒细胞减少(Ⅲ、Ⅳ度47.8%)，因治疗毒性死亡一例。结论：CPT-11是治疗晚期大肠癌的有效药物，对5-FU耐药的病例仍可有效，主要剂量限制性毒性为迟发性腹泻与中性粒细胞减少，中国病人使用本品治疗晚期大肠癌的疗效及毒性与欧洲及美国的报告相似。
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中图分类号：R735.34；R730.53 文献标识码：A 文章编号：1000-467X(1999)06-0686-05
Clinical study of irinotecan in Chinese patients withmetastatic colorectal cancer
GUAN Zhong-zhen1，SUN Xiao-fei1，FENG Feng-yi2，et al.
1.Department of Medical Oncology，Cancer Center，Sun Yat-sen University of Medical Sciences，Guangzhou 510060，P.R.China
2.Department of Medical Oncology， Cancer Center，CAMSBeijing 100021，P.R. China
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【Abstract】 Objective：To evaluate the clinical efficacy and adverse effects of irinotecn (CPT-11) in the treatment of metastatic colorectal cancer. Methods： From November 1997 to March 1999，69 cases of metastatic colorectal cancer patients were treated with single drug CPT-11 300 mg/m2 iv infusion every 3 weeks. All these patients were evaluable for toxicity，50 cases were evaluable for response including 25 chemonaive patients and 25 patients who failed one of 5-Fu based regimens. Results：The response rate of the whole group was 16.0% (12.0% for first line and 20.0% for second line). The median respond period was 5.42 month (4.44～7.79). Median time to progression was 3.75 months (2.10～4.47). Dose limiting toxicity (DLT) was delayed diarrhea (Grade 3+4 cases 27.5%) and neutropenia (grade 3+4 cases 47.8% ). One case died of toxicity. These results are very similar to the reported experience in Western countries.Conclusions：CPT-11 is an active drug for advanced colorectal cancer，in chemonaive as well as 5-Fu resistant cases.Main DLT are delayed diarrhea and neutropenia.The efficacy and toxicity of this drug in Chinese patients are comparable to the experience in US and Europe.
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Key words：Colorectal cancer；CPT-11；Chemotherapy；Clinical trial
CPT-11是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，能使拓扑异构酶Ⅰ失活，引起DNA单链断裂，阻碍DNA复制和RNA合成，最终抑制细胞分裂。本品已获准在美国、欧洲、日本等地上市，作为治疗晚期大肠癌的主要药物之一，国外研究并证明对肺癌、宫颈癌、胰腺癌等亦有疗效。欧洲报告本品单药治疗5FU抗药的大肠癌363例，有效率为13%，主要不良反应为腹泻、中性粒细胞减少、恶心呕吐。
本品申请在中国注册，卫生部药政局于1997年9月2日下达A970109号文件批准进行60例临床验证，并指定由中山医科大学肿瘤医院部属临床试验基地为负责单位，以验证本品在中国晚期大肠癌病人的疗效。
根据卫生部下达任务。我们组织了临床研究协作组，参加单位计有中国医学科学院肿瘤医院、北京肿瘤医院、上海医科大学肿瘤医院、浙江医科大学第二附属医院、江苏省肿瘤医院、哈尔滨医科大学第三医院、天津市滨江医院共8家医院，并制定了临床验证方案，对CPT-11治疗大肠癌的疗效及毒性进行验证研究。本研究开始前，已报请中山医科大学医学伦理委员会审核批准。所有受试者均签署了《知情同意书》。
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1资料和方法
1.1收治标准
(1)组织学证实的晚期或转移性结肠癌或直肠癌。
(2)一线：既往未接受过化疗。
(3)二线：经过一个5-FU为主方案的化疗(如已接受一个辅助方案的化疗，则可为两个)病情进展。
(4)进入本试验时距离肿瘤开始进展的时间不超过三个月。
(5)转移性大肠癌在5-FU治疗中进展或进展时间距末次5-FU用药不超过6个月。
(6)距末次治疗结束≥4周(如末次为丝裂霉素或亚硝脲类药物或大面积放疗，则>6周)。
(7)有可测量病灶。
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(8)年龄18～70岁。
(9)估计生存时间≥3个月。
(10)体力状况≤WHO2级。
(11)血液学指标：中性粒细胞≥2×109/L，血小板≥100×109/L，血色素≥100g/L。
(12)肾功能：肌酐<正常值上限1.25倍。
(13)良好的肝功能：无肝转移者：胆红素≤正常值上限1.25倍，转氨酶≤正常值上限2.5倍，有肝转移者：胆红素≤正常值上限1.5倍，转氨酶≤正常值上限5倍，凝血酶元时间≥50%。
(14)签署《知情同意书》。
1.2排除标准
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(1)已用过的姑息性化疗方案超过1个。
(2)巨块(如：多发肺转移超过肺面积的25%或肝脏受侵体积>50%或腹腔肿块>10cm)。 (3)既往曾经CPT-11治疗。
(4)肠道炎性疾病史或广泛切除(结肠切除范围>50%或广泛性肠切除伴慢性腹泻)。
(5)肠梗阻(或不完全肠梗阻)。
(6)只有非可测量病变，如腹水、腹膜转移癌、胸腔积液、肺的癌性淋巴管炎、弥漫性肝转移。
(7)脑或脑脊膜转移。
(8)不能控制的严重感染。
(9)重要脏器功能衰竭，治疗中可能出现失代偿，尤其是心肺功能衰竭。
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(10)未使用可靠避孕方法的有生育可能的病人或哺乳期妇女。
(11)其他肿瘤病史，但根治性切除的宫颈原位癌或皮肤基底/梭形细胞癌除外。
(12)同时合并其它实验性药物或正参加其它临床实验。
(13)同时合并任何其它抗肿瘤治疗。
(14)因心理、社会、家庭或地理区域原因不能按要求定期随访者。
1.3实验药物剂量和给药方式
CPT-11300mg/m2在30-90分钟内静脉点滴，每3周为一周期。给药前12小时禁食，用药前给予止吐药，如第一周期出现严重的乙酰胆硷综合症，(早期腹泻，出汗，流涎，视力模糊，腹痛，流泪等)则应在下周期化疗前给予阿托品预防，病人的体表面积在每一周期开始时根据其身高及实际体重计算得出。最少应用3周期，除非病人明显不能从本治疗中得益。
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1.4药物剂量调整
如实验中出现严重的血液学或非血液学毒性，可以按预定方法降低药物剂量或延迟给药。应根据最大的毒性调整剂量。原则如下：
a)骨髓抑制：4级中性粒细胞减少，无论持续时间长短和是否伴有发热/感染，或3级中性粒细胞减少，伴发热≥38.5℃或感染，下周期减量50mg/m2，如减量后仍发生4级中性粒细胞减少或3级发热性中性粒细胞减少继续减量50mg/m2，如经上述减量后，仍出现同样程度的并发症，则中止治疗，除非肿瘤取得明显疗效值得继续治疗。除上述情况外，不应降低药物剂量。
b)腹泻：严重腹泻(WHO3-4级)，CPT-11减量50mg/m2，如仍出现同样毒性，进一步减量50mg/m2如还继续出现，则终止治疗。除非取得抗肿瘤疗效值得继续治疗。如尽管给予合理的对症治疗，腹泻仍持续超过2周则应中止治疗。如第21天仍有腹泻，下一次治疗最长可延迟2周，如仍未能恢复，则退出试验。
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1.5治疗计划
a.本研究为Ⅱ期开放性临床试验，不设对照组。
b.符合入选标准的患者，在完成病史、体检、PS评定，全血象、肝肾功能、胆红素、CEA、心电图、影像学检查和病灶测量记录后、接受CPT-11的静脉滴注。
c.每周期化疗前复查血象、肝肾功能、胆红素、CEA。每3周期影像学复查及作肿瘤病灶测量。
d.治疗期间应密切观察血液学及非血液学毒性，按NCI毒性反应分级标准记录不良反应，出现严重的血液学及非血液学毒性反应者，应按计划规定调整剂量或终止治疗。
e.3周期后，按WHO标准，评定疗效：CR，PR，SD或PD。以CR及PR患者数计算总缓解率。
f.已取得CR或PR患者，应在相距至少4周后再做临床及/或影像学检查，测量肿瘤病灶，如仍达CR或PR标准，则CR或PR被证实。治疗后达PD标准者，即退出，考虑其他治疗。
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2结果
2.1收治病人数
共收治69例病人，全部可作安全性评价。其中6例属第三线化疗不符合收治标准。第一线及第二线化疗病例中，各有一例无可测量病灶，亦不符合收治标准，符合收治标准者共61例。其中，有8例非因PD早期停药，治疗不及3周期，未能评价疗效。2例治疗虽达3周期，但缺乏完整评价资料，1例因肠穿孔腹膜炎，早期死亡，未能评价疗效。可评价疗效者50例。
2.2收治病人概况
病人一般情况：性别：男性46例，女性23例。年龄：年龄范围23～71岁，中位年龄54岁。KPS评分(WHO标准)：O级27例(39.1%)，Ⅰ级36例(52%)、Ⅱ级6例(8.7%)。肿瘤所在部位，升结肠19例(27.5%)，降结肠9例(13.0%)，乙状结肠1例(1.4%)，直肠40例(58.0%)。病灶侵犯部位主要有：淋巴结26例(37.7%)，肺29例(42.0%)，肝32例(46.4%)，肠道11例(15.9%)，软组织14例(20.3%)，骨3例(4.3%)，此外尚有少数病例分别侵及腹膜、胸膜、膀胱、子宫、脾、皮肤等部位。过去治疗情况：5例未经治疗。16例经外科治疗。32例曾经外科治疗及化疗。6例曾经手术，化疗及放疗。过去未经化疗者21例。仅经辅助化疗者14例。晚期病例曾经姑息性化疗者34例，其中2例先经过辅助化疗。过去末次化疗至本次验证治疗时间1～59个月，平均7个月，中位数4个月。验证治疗前主要症状：疼痛21例(30.4%)，肠道出血6例(8.7%)，咳嗽5例(7.2%)，咯血2例，水肿2例等。
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2.3用药剂量及疗程数
69例共用药254个疗程。每例用药疗程数1～9疗程，中位3个疗程。其中第一线治疗33例，中位3个疗程，第二线治疗30例，中位5个疗程。
2.4疗效
全组可评价疗效的50例中，8例获PR(16.0%)，3例MR，21例无变化(NC)，18例病情进展(PD)，总缓解率16.0%(PR+CR)。见表1。
表1 疗效分析
总疗效评价
所有入选病例
可评价疗效病例
n
, http://www.100md.com
%
n
%
CR
0
0
PR
8
11.6
8
16.0
CR+PR
11.6
16.0
, 百拇医药
MR
5
7.2
3
6.0
NC
25
36.2
21
42.0
PD
21
30.4
, 百拇医药 18
36.0
不可评价
10
14.5
总例数
69
100.0
50
100.0
如按全部入选病例计算(Ineention to Treat Analysis)，则总缓解率为11.6%(表1)。
第一线化疗，可评价病例缓解率12.0%，全部入选病例缓解率9.1%。
, 百拇医药
第二线化疗，可评价病例缓解率20.0%，全部入选病例缓解率16.7%。见表2。
表2 第一线化疗、第二线化疗疗效分析
总疗效评价
第一线化疗
第二线化疗
所有入选病例
可评价疗效病例
所有入选病例
可评价疗效病例
n
%
n
, 百拇医药
%
n
%
n
%
CR
0
0
0
0
PR
3
9.1
3
, http://www.100md.com
12.0
5
16.7
5
20.0
CR+PR%
3
9.1
3
12.0
5
16.7
5
, 百拇医药 20.0
MR
2
6.1
2
8.0
1
3.3
1
4.0
NC
9
27.3
8
, 百拇医药
32.0
14
46.7
13
52.0
PD
12
36.4
12
48.0
7
23.3
6
, 百拇医药 24.0
不可评价
7
21.2
3
10.0
总例数
33
100.0
25
100.0
30
100.0
, http://www.100md.com
25
100.0
2.5病灶部位与疗效的关系
可评价疗效的50例中，肝脏22例：2例PR(9.1%)，8例NC，12例PD。肺21例：2例PR(9.5%)，2例MR，9例NC，9例PD。淋巴结22例：6例PR(27.3%)，1例MR，10例NC，5例PD。其它29例：6例PR(20.7%)，16例NC，7例PD。以淋巴结病灶缓解率高于肝、肺转移病灶。2.6缓解时间按生命表法，统计缓解病例的缓解时间，中位时间为5.42个月，平均时间为6.15±0.84个月(见图1)。全部可评价病例的缓解或稳定时间，中位时间4.76个月，平均为5.21±0.44个月(见图2)。
图1 有效病例缓解时间
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图2 可评价病例的缓解或稳定时间
2.7病变进展时间
按生命表法，所有可评价病例病变进展时间，中位时间为3.75±0.37个月(见图3)。缓解病例的病变进展时间，中位时间为4.37个月，平均为4.67±0.56个月。
图3 可评价病例的病变进展时间
2.8不良反应
2.8.1本品最常见的非血液系统不良反应为食欲不振，恶心，呕吐，及腹泻，尤其腹泻为最常见，近90%受试者曾有腹泻，其中，27.54%为较严重腹泻(NCI3～4度)，多发生于第一疗程。在治疗过程60例发生的腹泻中，53例需给予一定的治疗，4例因腹泻需住院治疗。脱发及乙酰胆碱能综合征亦多见，但多不严重(见表3)。
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表3 治疗中所见不良反应(69例)
不良反应
分 级
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
Ⅲ+Ⅳ
总数
n
%
n
%
, http://www.100md.com
n
%
n
%
n
%
n
%
食欲不振
16
23.19
9
1.04
2
, 百拇医药
2.90
1
1.45
3
4.35
28
40.58
恶心
26
37.68
12
17.39
3
, http://www.100md.com
4.35
3
4.35
41
59.42
呕吐
18
26.09
22
31.88
2
2.90
8
, 百拇医药
11.59
10
14.49
50
72.46
胃肠绞痛
6
8.7
2
2.90
8
11.59
腹泻
, 百拇医药
19
27.54
22
31.88
12
17.39
7
10.14
19
27.54
60
86.96
口腔炎
, 百拇医药
1
1.45
1
1.45
皮肤改变
1
1.45
1
1.45
皮疹
1
1.45
2
, http://www.100md.com 2.90
3
4.35
皮疹搔痒
7
10.14
1
1.45
8
11.59
过敏
1
1.45
, 百拇医药 1
145
脱发
28
40.58
19
27.54
47
68.12
发热
2
2.90
2
2.90
, 百拇医药
7
10.14
感染
1
1.45
4
5.80
2
2.90
2
2.90
7
10.14
, http://www.100md.com 乙酰胆碱综合征
22
31.88
7
10.14
4
5.80
4
5.80
33
47.83
抽搐
1
, 百拇医药 1.45
1
1.45
2.8.2血像变化：治疗后引起的白细胞减少及中性粒细胞减少均很常见，分别占87.0%及78.3%病例；发生严重(3、4度)中性粒细胞减少者，达47.8%的病例。中性粒细胞减少为非积累性，按疗程计算，3度及4度病例减少至22.0%。贫血及血小板减少亦常见，但多为1～2度。大部份贫血病例治疗前已存在，约10%病例发生较严重(3、4度)血小板减少(见表4)。
毒性反应
分 级
0
Ⅰ
Ⅱ
, 百拇医药
Ⅲ
Ⅳ
Ⅲ+Ⅳ
总数
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
, http://www.100md.com
n
%
n
%%
白细胞减少
9
13.0
10
14.5
19
27.5
19
27.5
, 百拇医药 12
17.5
31
44.9
60
87.0
中性粒细胞减少
15
21.7
6
8.7
15
21.7
, http://www.100md.com 16
23.2
17
24.6
33
47.8
54
78.3
贫血
1
1.4
33
47.8
19
, 百拇医药
27.5
11
15.9
5
7.2
16
23.2
68
98.6
血小板减少
14
20.3
37
, 百拇医药
53.6
11
15.9
1
1.4
6
8.7
7
10.1
55
79.7
2.8.3血液生化改变：血肌酐及总胆红素水平基本无改变，绝大多数病例仍维持在正常水平，但有约20%病例治疗后SGOT，SGPT及碱性磷酸酶比治疗前稍有升高，多为I度(轻微增高)。
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2.8.4死亡病例：本组有4例病人在末次用药后30天内死亡，其中1例估计与药物毒性有关。该患者仅用药一个疗程，在注药后发生腹泻及粒细胞减少，用药后第7天死亡。1例用药2疗程，末次注药后22天，死于癌症进展。1例治疗前已有双肺转移及气喘，用药1疗程，于用药后14天气喘加重，死于呼吸循环衰竭。另1例共用药2疗程，第二疗程用药后4天，发生肠穿孔，腹膜炎死亡。后2例的死因，主要由于癌症本身所致，与用药无直接相关。
此外，随诊至1999年5月12日，本组还有另6例患者死于癌症进展，分别发生于末次用药后54～154天。
3讨论
本项临床验证研究共收治晚期大肠癌患者69例，其中符合入选标准者61例，可评价疗效者50例，共有8例取得PR，治疗缓解率16%。这与欧洲〔1〕治疗363可评价病例获13%缓解率及美国多中心临床观察〔2〕304例，获15%缓解率完全符合。与国外报告相同，CPT-11治疗大肠癌除缓解病人外，尚有相当高比率的病人可获病情稳定。本组除PR病人外，尚有6%及42%的病人分别获MR或NC疗效，即有48%病人病情稳定。近年来国外不少研究〔3〕指出，肠癌治疗后病情稳定亦有利于改进生活质量。
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全组可评价疗效病例，包括过去未经化疗者，及已经5-FU治疗失败者各25例，治疗缓解率分别为12.0%及20.0%，说明经5-FU治疗失败的病例，使用CPT-11仍可取得不亚于第一线治疗的疗效，反映本品与5-FU无交叉耐药性。这与VanCutsem氏〔4〕的观察相同。
与其他有效抗肿瘤药物一样，本品具有较明显的毒性，主要为迟发性腹泻，中性粒细胞减少，恶心、呕吐及乙酰胆碱能综合征。这些不良反应的频率，本组与VanCutsem(4)1999年报道的3、4度中性粒细胞减少分别为47.8%及41%，3、4度腹泻分别为27.5%及26%均极相近。掌握本品的治疗规律，在治疗过程中密切监测观察患者，及时发现及处理不良反应及合理调整用药剂量，有助于减少及克服本品的不良反应。本品应在有经验的化疗专科医师密切观察下使用。
与国外情况相似，我国大肠癌的发病有增多的趋势。除5-FU外，过去对晚期大肠癌缺乏有效药物。1996年美国批准CPT-11上市使用，同时在日本、欧洲亦已批准上市，已成为治疗晚期大肠癌特别是已对5-FU耐药病例的主要有效治疗药物。
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我们的临床验证提示中国晚期大肠癌病例使用CPT-11治疗的有效率，不良反应的表现及发生率均与欧美病例相似，建议可批准上市供肿瘤化疗专科医师使用。应在使用说明书中详细描述本品可能发生的不良反应及注意事项。
4总结
开普拓(Irinotecan、CPT-11)是治疗晚期大肠癌的有效药物，对5-FU耐药病例仍可能有效，主要剂量限制性毒性为迟发性腹泻与中性粒细胞减少。中国病人使用本品治疗晚期大肠癌的疗效及毒性与欧洲及美国报告的经验相似。
作者简介：管忠震 通讯作者、项目负责人
〔参考文献〕
〔1〕Van Cutsem E，Rougier ph，Droz JP，et al.Clinical benefit of irinotecan (CPT-11) in metastatic colorectal cancer resistant to 5-FU〔J〕.Proc Am Soc Clin Oncol， 1997，16(abst 950).
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〔3〕Allen M，Cuningham D,Schmitt C.The importance of stabilization as an end point in the treatment of metastatic colorectal carcinoma：recent quality of life studies〔J〕.Anti-cancer Drugs，1998，9：783～790.
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收稿日期：1999-09-10, 百拇医药