3种磁性氧化铁的理化性质和动物体内分布测定
作者：朱本兴 范 我 胡明江 杨 凯 王崇道 劳勤华沈维明 钱建华 宋建荣 沈德纯
单位：朱本兴 范 我 胡明江 杨 凯 沈维明 钱建华 苏州医学院核医学基础教研室，苏州，215007;王崇道 劳勤华 放射毒理学教研室；宋建荣 苏医附属二院;沈德纯 中国原子能研究院
关键词：磁性氧化铁；磁共振成像；口服造影剂；动物实验
苏州医学院学报ACTA ACADEMIAE MEDICINAE SUZHOU1999年 第19卷 第8期 Vol 摘要 测定有机硅烷化、聚丙烯酰胺和聚苯乙烯3种包埋体磁性氧化铁在水中溶解度分别为<0.1%、5.6%±0.4%和3.9%±0.5%；模拟胃酸条件下浸泡24h的溶解度分别为13.4%±0.4%，12.4%±0.8%和10.5%±0.2%；用0.01～10mmol/L不同浓度的有机硅烷化磁性氧化铁溶液在磁共振仪上测定不同铁浓度下T2信号强度显示，T2信号强度随铁浓度增加而下降；小鼠口服溶液后1h和4h，铁主要集中于胃和肠；家兔和小鼠喂药后分别饲养4周和2周，活动如常，未见不良反应。结果表明，有机硅烷化氧化铁颗粒有可能用作口服磁共振造影剂。
, 百拇医药
中图法分类 R814.43
Primary Study of Organic Silane Attached MagneticIron as an Oral Contrast Agent for MR Imaging
Zhu Benxing, Fan Wo, Hu Mingjiang, et al
Suzhou Medical College, Suzhou， 215007
Abstract Purpose To determine physical and chemical properties and distribution of magnetic iron oxide coated with organic silane polyavrylamide and polystyrene in vivo in animal for observing the possibility as an oral contrast agent in magnetic resonance imaging(MRI). Method ① Iron solubility of the three kinds of coated iron oxide was determined after immersing in medium HC1 of pH 1.2 and in distilled water for 24h. ② The MRI signal intensityies (SI) T2 of the iron oxide solution with various concentrations from 0.01 to 10 mmol Fe/L was measured. ③ In vivo distribution in mice 1h and 4h after taking orally 0.1 mg Fe/kg body weight was measured. Result ① Iron solubilities of the three kinds of coated iron oxide in medium HC1 of pH 1.2 were 13.4±0.4%,12.4±0.8% and 10.5±0.2%, respectively;their water solubillties were less than 0.1%, 5.6±0.4% and 3.9±0.5%, respectively. ② The T2 SI of iron oxide was obviously decreased with the increased iron concentration. ③ The distribution of magnetic iron in mice indicated that iron mainly accumulated in stomach and intestine 1h and 4h after taking orally 0.1 mg Fe/kg body weight. There was no adverse reaction observed in mice and rabbits. The animals, behaviour was as usual 2～4 weeks after taking magnetic iron oxide. Conclusion The study showed the possibility of using coated iron oxide as oral contrast agent for abdomen MRI.
, http://www.100md.com
Key words magnetic iron oxide; MR imaging; oral contrast agent; distribution in mice
有机物包埋的氧化铁微粒在医学中以前仅局限于体外分离生物物质。随着磁共振(MR)诊断的日益普及，Fe3O4在MR成像(MRI)中的作用受到广泛重视。各种包埋体磁性氧化铁对MRI的T2信号有负增强作用，可成为有前途的造影增强剂[1]。由于造影剂的使用，已使MR对肝脏病变的诊断可与CT竞争。对肝外腹部病变，合适的造影剂可以大大提高诊断的可靠性。据文献[2～4]报道，口服造影剂有助于胃肠道、肝周围区及盆腔病灶的鉴别，口服和静脉注射造影剂的联合使用，可提高腹部疾病特别是肠系膜淋巴结的诊断灵敏度。本文对有机硅烷化物包埋的磁性氧化铁作一定的理化性能和动物体内分布测定，以探讨其作为MR口服造影剂的可能性。
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1 材料与方法1.1 仪器和材料
1.1.1 仪器：752紫外可见分光光度计，上海分析仪器厂出品；磁共振诊断仪，Philips Gyroscan T5-Ⅱ超导型核磁共振成像系统，磁场强度为0.5T，射频发射线圈为体线圈，接收线圈为Philips提供的C3线圈。
1.1.2 试剂：有机硅烷化、聚丙烯酰胺和聚苯乙烯磁性氧化铁材料均由中国原子能研究院提供，颗粒直径<1 μm；所用各种化学试剂均为分析纯。
1.2 方法
1.2.1 Fe的测定：用EDTA显色法，在520 nm波长下比色测定。
1.2.2 有机硅烷化磁性氧化铁颗粒在水和酸中溶解度的测定：取磁性颗粒适量，溶于水或制备成pH 1.2的HCl体系模拟胃酸体系，37℃下振摇8 h，静置过夜，取出摇匀后，离心，取上清液测定Fe含量，分别测得其水溶解度和酸溶解度。
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1.2.3 小鼠口服氧化铁的体内分布：18～20 g雄性小鼠，喂食不含铁的水和食物3 d，喂氧化铁前空腹过夜。取每组5只小鼠，分别按10 mg/kg体重的剂量喂食铁剂后1 h和4 h断颈处死，取血、心、肺、肝、脾、胃、肠、肾等脏器，称重，消化，测Fe含量，对照组喂食等量生理盐水。喂铁后所得各脏器的铁含量减去对照组相应脏器铁含量，得到喂Fe后1h和4h时小鼠体内铁的分布。
1.2.4 磁共振造影实验：分别配制0.01～10 mmol/L范围内7种不同浓度的磁性氧化铁溶液，用磁共振诊断仪测其对信号强度的影响，对照样品为无铁蒸馏水。
2 结果和讨论2.1 有机硅烷化、聚丙烯酰胺、聚苯乙烯磁性氧化铁颗粒浸泡于水和酸中24 h的溶解度见附表。由于高浓度Fe具有一定的毒性，因此口服造影剂在酸中溶解度应越低越好，本实验测得3种磁性氧化铁在酸中溶解度均略高于文献报道值[5]。此外，有机硅烷化磁性氧化铁在水中溶解度明显低于其他两者。用0.1 g/L，磁颗粒60 ml喂食家兔1个月内未见不良反应。
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2.2 按10 mg/kg的剂量喂食小鼠后1 h和4 h测得
附表 不同包埋体磁性氧化铁在水和酸中溶解度 包埋体
24h酸中溶解度(%)
24h水中溶解度(%)
有机硅烷化
13.4±0.4
<0.1
聚丙烯酰胺
12.4±0.8
5.6±0.4
聚苯乙烯
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10.5±0.2
3.9±0.5
铁主要分布在胃和肠，在血液中仅有少量，注药后1h分别为0.60±0.15、0.07±0.01和0.01±0.01 mg Fe/g组织，注药后4h分别为0.23±0.07、0.06±0.03和0.02±0.01mg Fe/g组织，此外，注药后4 h肝中含有0.02 mgFe/g组织，其他脏器中均未测得高于本底的铁含量。
实验结果表明，口服的氧化铁均在胃肠道内，不进入其它脏器。可以预见，当使用口服氧化铁时，不会引起其它脏器信号强度的变化。4 h时胃和肠中铁含量明显低于1 h(P<0.005)，两者相比，说明部分铁剂已排出胃肠外；血中铁含量比本底稍高，显示出部分溶解的铁有可能在肠内被吸收入血；4h时肝中存在微量铁可能是同样的原因。
2.3 MR T2信号强度随磁性氧化铁浓度的变化如附图。由图可见，在自旋回波序列(SE)T2WI(加权相)条件下，随着Fe浓度增加，T2信号强度很快下降。当铁浓度为0.1mmol/L时，信号强度即有明显的改变。在重复时间TR为1800s时，回波时间(TE)从40s至120s，T2信号强度略有改变。从本实验结果可看出，微量Fe对MR T2信号强度有明显的影响。
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附图 有机硅烷化磁性氧化铁颗粒在SE(自旋回波序列)T2WI条件下信号强度随Fe浓度的变化
从实验结果来看，用有机硅烷化包埋的磁性氧化铁作为口服MR造影剂是可能的，但本实验曾用60ml体积铁剂给家兔灌胃，仅达到半充满状态，尚显不足，因此服药方法上还有待进一步探索。此外，成像条件、口服造影剂的浓度以及成像时间等均会影响MR成像的效果。
参考文献
1 Weissleder R, et al. Ultrasmall superparamagnetic iron oxide: characterization of a new class of contrast agents for MR imaging. Radiology, 1990,175∶486
2 Roger J M, et al. Visualization of Superior mesenteric lymph by the combine oral and intravenous administration of the ultrasmall superparamagnetic iron oxide, AMI-227. Mag Reson Imag, 1994,12∶1161
, 百拇医药
3 Johnson WK, et al. Superparamagnetic iron oxide (SPIO) as an oral contrast agent in gastrointestinal (GI) magnetic resonance imaging (MRI): Comparison with state-of-the-art computed tomography(CT). Magn Reson Imag, 1996,14∶43
4 Marincek B. Diagnostic improvement in MRI of gynecological neoplasms. J Belge Radiol, 1996,79∶13
5 Hahn PF, et al. Ferrite particles for bowel contrast in MR imaging:design issues and feasibility studies. Radiologe, 1987,164∶37
(1999年3月26日收稿), http://www.100md.com
单位：朱本兴 范 我 胡明江 杨 凯 沈维明 钱建华 苏州医学院核医学基础教研室，苏州，215007;王崇道 劳勤华 放射毒理学教研室；宋建荣 苏医附属二院;沈德纯 中国原子能研究院
关键词：磁性氧化铁；磁共振成像；口服造影剂；动物实验
苏州医学院学报ACTA ACADEMIAE MEDICINAE SUZHOU1999年 第19卷 第8期 Vol 摘要 测定有机硅烷化、聚丙烯酰胺和聚苯乙烯3种包埋体磁性氧化铁在水中溶解度分别为<0.1%、5.6%±0.4%和3.9%±0.5%；模拟胃酸条件下浸泡24h的溶解度分别为13.4%±0.4%，12.4%±0.8%和10.5%±0.2%；用0.01～10mmol/L不同浓度的有机硅烷化磁性氧化铁溶液在磁共振仪上测定不同铁浓度下T2信号强度显示，T2信号强度随铁浓度增加而下降；小鼠口服溶液后1h和4h，铁主要集中于胃和肠；家兔和小鼠喂药后分别饲养4周和2周，活动如常，未见不良反应。结果表明，有机硅烷化氧化铁颗粒有可能用作口服磁共振造影剂。
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中图法分类 R814.43
Primary Study of Organic Silane Attached MagneticIron as an Oral Contrast Agent for MR Imaging
Zhu Benxing, Fan Wo, Hu Mingjiang, et al
Suzhou Medical College, Suzhou， 215007
Abstract Purpose To determine physical and chemical properties and distribution of magnetic iron oxide coated with organic silane polyavrylamide and polystyrene in vivo in animal for observing the possibility as an oral contrast agent in magnetic resonance imaging(MRI). Method ① Iron solubility of the three kinds of coated iron oxide was determined after immersing in medium HC1 of pH 1.2 and in distilled water for 24h. ② The MRI signal intensityies (SI) T2 of the iron oxide solution with various concentrations from 0.01 to 10 mmol Fe/L was measured. ③ In vivo distribution in mice 1h and 4h after taking orally 0.1 mg Fe/kg body weight was measured. Result ① Iron solubilities of the three kinds of coated iron oxide in medium HC1 of pH 1.2 were 13.4±0.4%,12.4±0.8% and 10.5±0.2%, respectively;their water solubillties were less than 0.1%, 5.6±0.4% and 3.9±0.5%, respectively. ② The T2 SI of iron oxide was obviously decreased with the increased iron concentration. ③ The distribution of magnetic iron in mice indicated that iron mainly accumulated in stomach and intestine 1h and 4h after taking orally 0.1 mg Fe/kg body weight. There was no adverse reaction observed in mice and rabbits. The animals, behaviour was as usual 2～4 weeks after taking magnetic iron oxide. Conclusion The study showed the possibility of using coated iron oxide as oral contrast agent for abdomen MRI.
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Key words magnetic iron oxide; MR imaging; oral contrast agent; distribution in mice
有机物包埋的氧化铁微粒在医学中以前仅局限于体外分离生物物质。随着磁共振(MR)诊断的日益普及，Fe3O4在MR成像(MRI)中的作用受到广泛重视。各种包埋体磁性氧化铁对MRI的T2信号有负增强作用，可成为有前途的造影增强剂[1]。由于造影剂的使用，已使MR对肝脏病变的诊断可与CT竞争。对肝外腹部病变，合适的造影剂可以大大提高诊断的可靠性。据文献[2～4]报道，口服造影剂有助于胃肠道、肝周围区及盆腔病灶的鉴别，口服和静脉注射造影剂的联合使用，可提高腹部疾病特别是肠系膜淋巴结的诊断灵敏度。本文对有机硅烷化物包埋的磁性氧化铁作一定的理化性能和动物体内分布测定，以探讨其作为MR口服造影剂的可能性。
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1 材料与方法1.1 仪器和材料
1.1.1 仪器：752紫外可见分光光度计，上海分析仪器厂出品；磁共振诊断仪，Philips Gyroscan T5-Ⅱ超导型核磁共振成像系统，磁场强度为0.5T，射频发射线圈为体线圈，接收线圈为Philips提供的C3线圈。
1.1.2 试剂：有机硅烷化、聚丙烯酰胺和聚苯乙烯磁性氧化铁材料均由中国原子能研究院提供，颗粒直径<1 μm；所用各种化学试剂均为分析纯。
1.2 方法
1.2.1 Fe的测定：用EDTA显色法，在520 nm波长下比色测定。
1.2.2 有机硅烷化磁性氧化铁颗粒在水和酸中溶解度的测定：取磁性颗粒适量，溶于水或制备成pH 1.2的HCl体系模拟胃酸体系，37℃下振摇8 h，静置过夜，取出摇匀后，离心，取上清液测定Fe含量，分别测得其水溶解度和酸溶解度。
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1.2.3 小鼠口服氧化铁的体内分布：18～20 g雄性小鼠，喂食不含铁的水和食物3 d，喂氧化铁前空腹过夜。取每组5只小鼠，分别按10 mg/kg体重的剂量喂食铁剂后1 h和4 h断颈处死，取血、心、肺、肝、脾、胃、肠、肾等脏器，称重，消化，测Fe含量，对照组喂食等量生理盐水。喂铁后所得各脏器的铁含量减去对照组相应脏器铁含量，得到喂Fe后1h和4h时小鼠体内铁的分布。
1.2.4 磁共振造影实验：分别配制0.01～10 mmol/L范围内7种不同浓度的磁性氧化铁溶液，用磁共振诊断仪测其对信号强度的影响，对照样品为无铁蒸馏水。
2 结果和讨论2.1 有机硅烷化、聚丙烯酰胺、聚苯乙烯磁性氧化铁颗粒浸泡于水和酸中24 h的溶解度见附表。由于高浓度Fe具有一定的毒性，因此口服造影剂在酸中溶解度应越低越好，本实验测得3种磁性氧化铁在酸中溶解度均略高于文献报道值[5]。此外，有机硅烷化磁性氧化铁在水中溶解度明显低于其他两者。用0.1 g/L，磁颗粒60 ml喂食家兔1个月内未见不良反应。
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2.2 按10 mg/kg的剂量喂食小鼠后1 h和4 h测得
附表 不同包埋体磁性氧化铁在水和酸中溶解度 包埋体
24h酸中溶解度(%)
24h水中溶解度(%)
有机硅烷化
13.4±0.4
<0.1
聚丙烯酰胺
12.4±0.8
5.6±0.4
聚苯乙烯
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10.5±0.2
3.9±0.5
铁主要分布在胃和肠，在血液中仅有少量，注药后1h分别为0.60±0.15、0.07±0.01和0.01±0.01 mg Fe/g组织，注药后4h分别为0.23±0.07、0.06±0.03和0.02±0.01mg Fe/g组织，此外，注药后4 h肝中含有0.02 mgFe/g组织，其他脏器中均未测得高于本底的铁含量。
实验结果表明，口服的氧化铁均在胃肠道内，不进入其它脏器。可以预见，当使用口服氧化铁时，不会引起其它脏器信号强度的变化。4 h时胃和肠中铁含量明显低于1 h(P<0.005)，两者相比，说明部分铁剂已排出胃肠外；血中铁含量比本底稍高，显示出部分溶解的铁有可能在肠内被吸收入血；4h时肝中存在微量铁可能是同样的原因。
2.3 MR T2信号强度随磁性氧化铁浓度的变化如附图。由图可见，在自旋回波序列(SE)T2WI(加权相)条件下，随着Fe浓度增加，T2信号强度很快下降。当铁浓度为0.1mmol/L时，信号强度即有明显的改变。在重复时间TR为1800s时，回波时间(TE)从40s至120s，T2信号强度略有改变。从本实验结果可看出，微量Fe对MR T2信号强度有明显的影响。
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附图 有机硅烷化磁性氧化铁颗粒在SE(自旋回波序列)T2WI条件下信号强度随Fe浓度的变化
从实验结果来看，用有机硅烷化包埋的磁性氧化铁作为口服MR造影剂是可能的，但本实验曾用60ml体积铁剂给家兔灌胃，仅达到半充满状态，尚显不足，因此服药方法上还有待进一步探索。此外，成像条件、口服造影剂的浓度以及成像时间等均会影响MR成像的效果。
参考文献
1 Weissleder R, et al. Ultrasmall superparamagnetic iron oxide: characterization of a new class of contrast agents for MR imaging. Radiology, 1990,175∶486
2 Roger J M, et al. Visualization of Superior mesenteric lymph by the combine oral and intravenous administration of the ultrasmall superparamagnetic iron oxide, AMI-227. Mag Reson Imag, 1994,12∶1161
, 百拇医药
3 Johnson WK, et al. Superparamagnetic iron oxide (SPIO) as an oral contrast agent in gastrointestinal (GI) magnetic resonance imaging (MRI): Comparison with state-of-the-art computed tomography(CT). Magn Reson Imag, 1996,14∶43
4 Marincek B. Diagnostic improvement in MRI of gynecological neoplasms. J Belge Radiol, 1996,79∶13
5 Hahn PF, et al. Ferrite particles for bowel contrast in MR imaging:design issues and feasibility studies. Radiologe, 1987,164∶37
(1999年3月26日收稿), http://www.100md.com