血浆置换治疗暴发性肝衰竭的研究进展
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国外医学内科学分册 1998年第25卷第10期
血浆置换治疗暴发性肝衰竭的研究进展
第三军医大学西南医院传染病专科中心(400038) 吴易东 王宇明 综述
摘要 近年来，国内外多家相继开展了血浆置换治疗暴发性肝衰竭的研究，取得了较大的进展。本文介绍血浆置换治疗暴发性肝衰竭的原理、临床应用情况及存在问题。
关键词 血浆置换； 暴发性肝衰竭； 暴发型肝炎； 病毒性肝炎
血浆置换(plasma exchange,PE)已成功用于血液病、肿瘤、自身免疫病及中毒等多种疾病的治疗。近年来，国内外多家相继开展了PE治疗暴发性肝衰竭(fulmiant hepatic failure,FHF)的研究，并取得了较大的进展。PE是目前临床上最常用的人工肝支持疗法，本文拟对PE治疗FHF的原理、方法及疗效进行总结，并探讨存在的问题及策略。
, 百拇医药
血浆置换治疗暴发性肝衰竭的原理 PE装置主要由血浆分离器(plasma separator)和体外循环控制系统组成。目前国外制造的空心纤维膜型血浆分离器，膜上最大孔径为0.2-0.4μm，这种膜滤过式血浆分离法对血细胞损伤较小，不易发生凝血机制障碍[1]。PE治疗是采用血浆分离器将FHF患者的血浆从全血中分离出来，同时代之以新鲜冷冻血浆或人血白蛋白溶液，这样既可除去血液的中、小分子及与血浆蛋白结合的大分子毒性物质，又可补充多种生物活性物质。控制系统能够平衡调节置换液与废弃血浆的速度的比例，对FHF患者的血容量和血液动力学影响较小[2]。有关文献中经常出现血浆去除(plasmapheresis)一词，其原意指将全血分离，去除血浆成分，再把红细胞和相应电解质溶液输回体内。采集血浆的过程也以血浆去除来表达，就临床治疗而言，血浆置换和血浆去除概念基本相同[]。血液成分分离机主要用于采集血液成分，也有用于PE治疗病毒性肝炎的报道[3]。但该装置为离心式结构，对血细胞破坏较大，且不能同时连续分离和置换血浆，对患者的血液动力学影响较大，使其在FHF患者中的应用受到限制。
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血浆置换的临床应用
关于PE的应用指征，尚无一致的标准，日本主要用于暴发性肝炎和手术后FHF患者[4]。PE的疗效各家报道不一致，大岛[]5]总结了PE治疗117例FHF病人，苏醒率36%，存活率24%。小出典男[6]报告Okayama大学医学部第一内科1987-1993年采用PE治疗急性和亚急性肝衰竭22例，存活5例。由于这些研究在病例选择、治疗方式及治疗时间等方面未统一标准，也无严格的随机对照，故不能据此对PE疗法作出确切评价。Kodrup等[7]从理论推算得知，FHF的毒性物质弥散在包括血浆的大量细胞外液(相当于体重的20%)中，如果每次置换相当于细胞外液总量的血浆，连续3天治疗，可使毒性物质降为治疗前的18%。实际应用该法治疗11例Ⅲ/Ⅳ期肝性脑病的FHF患者，6例扑热息痛中毒者5例存活，2例非甲非乙型肝炎、1例乙型肝炎、1例氟烷中毒及1例戒酒硫中毒患者死亡。所有死亡患者治疗期间血压维持稳定，其中4例意识改善，2例曾完全苏醒。以上结果表明，大量血浆置换至少对于扑热息痛中毒者优于常规PE治疗。基于PE疗法的基本过程，不难理解所有报告均显示生化指标明显改善，血中毒性物质浓度显著降低，而凝血因子、白蛋白等生物活性物质浓度明显升高[2-4]。但对生化指标的意义评价却不一致，Kondrup等[7]发现活者治疗前血清胆红素为152±50μmol/L，而死亡者为490±95μmol/L，两者存在显著差异；大量血浆置换后血清胆红素下降为治疗前的21%，与理论推算相近，故血清胆红素水平可作为PE解毒功能的指标；乳糖清除能力(lactose elimiantion capacity)反映残存肝的再生能力，PE治疗前后该指标并无显著差异，表明治疗后环境改善，但肝再生能力并未增加，但存活者治疗前选择指标显著高于非存活者，提示可将其作为选择病例的指标。Agish等[4]的研究发现血清胆红素、转氨酶及血氨等在存活者与死亡者之间并无明显的变化趋势，而凝血因子水平既是预后的指标也是停止治疗的指征，如果经过最初几次治疗后凝血因子恢复正常，则患者预后较好，反之则预后不佳，应改用其它疗法。
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血浆置换与其它肝支持疗法联合应用
Agish等[4]发现经过5次PE治疗后无明显好转者，仅靠PE难以存活，必须接受肝移植等其它治疗。Larsen等[8]应用大量血浆置换治疗18例FHF病人，存活11例，其中9例接受肝移植，2例肝再生而恢复。Ejlersen等[9]甚至在获得供体前先行切除患者坏死的肝脏，解所谓“中毒肝综合征”，以有效控制脑水肿和提高脑灌流压，无肝期间由大量血浆置换提供肝支持作用。大量AB型血浆置换降低肝移植受者血浆的凝集素水平，能有效控制ABO血型非相容肝移植的超急性排斥反应[10]。由此可见，PE作为肝移植前的过渡治疗是很成功的。但肝移植受到供体来源、费用及终身使用免疫抑制剂等的限制，故必须增加PE治疗肝再生恢复的比例。Meguro等[11]采用PE、血浆冷滤过及胆红素吸附法治疗19例FHF病人，PE主要用于昏迷期患者，后两者主要用于清醒或意识恢复的患者，结果7例(36%)存活。Yoshiba等[2]联合PE和血液透析滤过治疗25例病毒性肝炎所致FHF，23例苏醒(29.6%)，15例存活(60%)袁氏等[12]采用PE和持续动静脉血液透析滤过治疗9例重要病毒性肝炎，发现治疗后血中内毒素、胆红素、血氨、肿瘤坏死因子及过氧化脂质等明显下降，而凝血因子、白蛋白明显升高，5例意识恢复；1例改善后加重，1例无昏迷，存活6例(67%)。以上结果提示PE与其它方法联合应用可提高疗效，增加患者肝再生而康复的可能性。此外，PE与生物人工肝、活性炭灌流等组成杂交型生物人工肝的研究也有大量的动物实物研究和部分临床报道[11]。
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血浆置换疗法存在问题及对策
PE需要消耗大量的新鲜冷冻血浆，这使治疗的费用增加，但相对肝移植来说仍是很低的。输血后HIV和HCV的感染也是必须注意的问题，通过加强供体检测及无菌采集和使用措施，可减少感染的可能。少数患者过敏反应也不影响治疗的结果。
既往研究已证实肝衰竭患者血液中同时存在高浓度的促进和抑制肝生长物质，PE将两者均去除而无促进生长物质补充，可能影响肝再生及PE的远期疗效。推测PE治疗同时给予促肝再生药物(如培养人胎肝细胞上清液)，可能改善患者的预后。
由于置换的新鲜冷冻血浆中含有大量的柠檬酸，输入体内将影响肝细胞的能量代谢和肝细胞再生。动脉血中乙酰乙酸/β-羟丁酸比率反映出肝细胞的能量负荷情况，Saibara等[14]测定19例接受PE治疗的FHF患者的酮体比率，11例低于0.6者全部死亡，高于0.6者存活。如何改善接近PE治疗者的肝细胞能量代谢尚待进一步研究。此外，由于血浆转换造成血pH改变、血小板及血红蛋白降低等，均可给予相应处理。
, 百拇医药
病例选择也影响PE疗效的重要因素，除前述的GEC和血清胆红素水平外，肝脏体积也是重要的指标，入院是肝脏体积(CT测定)> 700 ml者经PE治疗预后较好[11]。此外，儿童患者血容量相对较小。能在较短时间内置换几乎全部血浆，疗效可能比成人好[13]。
从原理上讲，PE既可去除各种分子毒性物质，又可补充生物活性物质。根据Matsubara的测算，经过1次PE治疗，与白蛋白结合的胆红素和胆汁酸分别降低40%和25%，内毒素降低30%。该研究还发现血管内物质的分子量越小，其对血管的通透性呈对数级增强，大量中、小分子量的物质可逸入管外腔，PE对这类物质去除效果不理想。因此，联合应用血液透析滤过、血液吸附、血液灌流等方法可加强解毒作用，提高PE的疗效。
参考文献
高泸滨，王玉柱，可见促元主编，血液净化，第2版，北京：现代出版社，1994：492-551
, 百拇医药
Yoshiab M,Sekiyama K,Iwamura Y et al.Dig Dis Sci,1993;38:469-476
呈昌烈，杨金龙，周桂林等，上海医学，1991；14：593-594
Agish T,Nakagawa Y,Terakoda S et al.ASAIO J,1994;40:77-79
大岛宣雄，日本医学介绍；1993；14：378-389
小出典男，肝胆萃，1995；31：799-807
Kondrup T,Almdal H,Vilatrup H et al.Int J Artif Organs,1992;15:669-676
Larsen FS,Hansen BA,J Ørgensen LG et al.Int J Ari
, 百拇医药
Ejlersen FS,Larsen FS,Pott F et al.Transplant Proc,1994;26:1794-1795
Lansen FS,Kirdegaard P,Hjortrup A et al.Transplant Proc,1994;26:1789
Meguro J,Takeda K,Takahashi M et al.Antif Organs,1991;15:295
袁桂玉，曹武奎，张万增等，中华内科杂志，1992；31：169-170
Watanabe FD,Mullon CJP,Hewitt WR et al.Am Surg,1997;225:484-494
Sarbara T,Maeda T,Onishi S et al.J Hepatol,1994;20:617-622
Matsubara S.Artif Organs,1994;18:363-366
校对：张剑 1999年12月2日, 百拇医药
第三军医大学西南医院传染病专科中心(400038) 吴易东 王宇明 综述
摘要 近年来，国内外多家相继开展了血浆置换治疗暴发性肝衰竭的研究，取得了较大的进展。本文介绍血浆置换治疗暴发性肝衰竭的原理、临床应用情况及存在问题。
关键词 血浆置换； 暴发性肝衰竭； 暴发型肝炎； 病毒性肝炎
血浆置换(plasma exchange,PE)已成功用于血液病、肿瘤、自身免疫病及中毒等多种疾病的治疗。近年来，国内外多家相继开展了PE治疗暴发性肝衰竭(fulmiant hepatic failure,FHF)的研究，并取得了较大的进展。PE是目前临床上最常用的人工肝支持疗法，本文拟对PE治疗FHF的原理、方法及疗效进行总结，并探讨存在的问题及策略。
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血浆置换治疗暴发性肝衰竭的原理 PE装置主要由血浆分离器(plasma separator)和体外循环控制系统组成。目前国外制造的空心纤维膜型血浆分离器，膜上最大孔径为0.2-0.4μm，这种膜滤过式血浆分离法对血细胞损伤较小，不易发生凝血机制障碍[1]。PE治疗是采用血浆分离器将FHF患者的血浆从全血中分离出来，同时代之以新鲜冷冻血浆或人血白蛋白溶液，这样既可除去血液的中、小分子及与血浆蛋白结合的大分子毒性物质，又可补充多种生物活性物质。控制系统能够平衡调节置换液与废弃血浆的速度的比例，对FHF患者的血容量和血液动力学影响较小[2]。有关文献中经常出现血浆去除(plasmapheresis)一词，其原意指将全血分离，去除血浆成分，再把红细胞和相应电解质溶液输回体内。采集血浆的过程也以血浆去除来表达，就临床治疗而言，血浆置换和血浆去除概念基本相同[]。血液成分分离机主要用于采集血液成分，也有用于PE治疗病毒性肝炎的报道[3]。但该装置为离心式结构，对血细胞破坏较大，且不能同时连续分离和置换血浆，对患者的血液动力学影响较大，使其在FHF患者中的应用受到限制。
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血浆置换的临床应用
关于PE的应用指征，尚无一致的标准，日本主要用于暴发性肝炎和手术后FHF患者[4]。PE的疗效各家报道不一致，大岛[]5]总结了PE治疗117例FHF病人，苏醒率36%，存活率24%。小出典男[6]报告Okayama大学医学部第一内科1987-1993年采用PE治疗急性和亚急性肝衰竭22例，存活5例。由于这些研究在病例选择、治疗方式及治疗时间等方面未统一标准，也无严格的随机对照，故不能据此对PE疗法作出确切评价。Kodrup等[7]从理论推算得知，FHF的毒性物质弥散在包括血浆的大量细胞外液(相当于体重的20%)中，如果每次置换相当于细胞外液总量的血浆，连续3天治疗，可使毒性物质降为治疗前的18%。实际应用该法治疗11例Ⅲ/Ⅳ期肝性脑病的FHF患者，6例扑热息痛中毒者5例存活，2例非甲非乙型肝炎、1例乙型肝炎、1例氟烷中毒及1例戒酒硫中毒患者死亡。所有死亡患者治疗期间血压维持稳定，其中4例意识改善，2例曾完全苏醒。以上结果表明，大量血浆置换至少对于扑热息痛中毒者优于常规PE治疗。基于PE疗法的基本过程，不难理解所有报告均显示生化指标明显改善，血中毒性物质浓度显著降低，而凝血因子、白蛋白等生物活性物质浓度明显升高[2-4]。但对生化指标的意义评价却不一致，Kondrup等[7]发现活者治疗前血清胆红素为152±50μmol/L，而死亡者为490±95μmol/L，两者存在显著差异；大量血浆置换后血清胆红素下降为治疗前的21%，与理论推算相近，故血清胆红素水平可作为PE解毒功能的指标；乳糖清除能力(lactose elimiantion capacity)反映残存肝的再生能力，PE治疗前后该指标并无显著差异，表明治疗后环境改善，但肝再生能力并未增加，但存活者治疗前选择指标显著高于非存活者，提示可将其作为选择病例的指标。Agish等[4]的研究发现血清胆红素、转氨酶及血氨等在存活者与死亡者之间并无明显的变化趋势，而凝血因子水平既是预后的指标也是停止治疗的指征，如果经过最初几次治疗后凝血因子恢复正常，则患者预后较好，反之则预后不佳，应改用其它疗法。
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血浆置换与其它肝支持疗法联合应用
Agish等[4]发现经过5次PE治疗后无明显好转者，仅靠PE难以存活，必须接受肝移植等其它治疗。Larsen等[8]应用大量血浆置换治疗18例FHF病人，存活11例，其中9例接受肝移植，2例肝再生而恢复。Ejlersen等[9]甚至在获得供体前先行切除患者坏死的肝脏，解所谓“中毒肝综合征”，以有效控制脑水肿和提高脑灌流压，无肝期间由大量血浆置换提供肝支持作用。大量AB型血浆置换降低肝移植受者血浆的凝集素水平，能有效控制ABO血型非相容肝移植的超急性排斥反应[10]。由此可见，PE作为肝移植前的过渡治疗是很成功的。但肝移植受到供体来源、费用及终身使用免疫抑制剂等的限制，故必须增加PE治疗肝再生恢复的比例。Meguro等[11]采用PE、血浆冷滤过及胆红素吸附法治疗19例FHF病人，PE主要用于昏迷期患者，后两者主要用于清醒或意识恢复的患者，结果7例(36%)存活。Yoshiba等[2]联合PE和血液透析滤过治疗25例病毒性肝炎所致FHF，23例苏醒(29.6%)，15例存活(60%)袁氏等[12]采用PE和持续动静脉血液透析滤过治疗9例重要病毒性肝炎，发现治疗后血中内毒素、胆红素、血氨、肿瘤坏死因子及过氧化脂质等明显下降，而凝血因子、白蛋白明显升高，5例意识恢复；1例改善后加重，1例无昏迷，存活6例(67%)。以上结果提示PE与其它方法联合应用可提高疗效，增加患者肝再生而康复的可能性。此外，PE与生物人工肝、活性炭灌流等组成杂交型生物人工肝的研究也有大量的动物实物研究和部分临床报道[11]。
, 百拇医药
血浆置换疗法存在问题及对策
PE需要消耗大量的新鲜冷冻血浆，这使治疗的费用增加，但相对肝移植来说仍是很低的。输血后HIV和HCV的感染也是必须注意的问题，通过加强供体检测及无菌采集和使用措施，可减少感染的可能。少数患者过敏反应也不影响治疗的结果。
既往研究已证实肝衰竭患者血液中同时存在高浓度的促进和抑制肝生长物质，PE将两者均去除而无促进生长物质补充，可能影响肝再生及PE的远期疗效。推测PE治疗同时给予促肝再生药物(如培养人胎肝细胞上清液)，可能改善患者的预后。
由于置换的新鲜冷冻血浆中含有大量的柠檬酸，输入体内将影响肝细胞的能量代谢和肝细胞再生。动脉血中乙酰乙酸/β-羟丁酸比率反映出肝细胞的能量负荷情况，Saibara等[14]测定19例接受PE治疗的FHF患者的酮体比率，11例低于0.6者全部死亡，高于0.6者存活。如何改善接近PE治疗者的肝细胞能量代谢尚待进一步研究。此外，由于血浆转换造成血pH改变、血小板及血红蛋白降低等，均可给予相应处理。
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病例选择也影响PE疗效的重要因素，除前述的GEC和血清胆红素水平外，肝脏体积也是重要的指标，入院是肝脏体积(CT测定)> 700 ml者经PE治疗预后较好[11]。此外，儿童患者血容量相对较小。能在较短时间内置换几乎全部血浆，疗效可能比成人好[13]。
从原理上讲，PE既可去除各种分子毒性物质，又可补充生物活性物质。根据Matsubara的测算，经过1次PE治疗，与白蛋白结合的胆红素和胆汁酸分别降低40%和25%，内毒素降低30%。该研究还发现血管内物质的分子量越小，其对血管的通透性呈对数级增强，大量中、小分子量的物质可逸入管外腔，PE对这类物质去除效果不理想。因此，联合应用血液透析滤过、血液吸附、血液灌流等方法可加强解毒作用，提高PE的疗效。
参考文献
高泸滨，王玉柱，可见促元主编，血液净化，第2版，北京：现代出版社，1994：492-551
, 百拇医药
Yoshiab M,Sekiyama K,Iwamura Y et al.Dig Dis Sci,1993;38:469-476
呈昌烈，杨金龙，周桂林等，上海医学，1991；14：593-594
Agish T,Nakagawa Y,Terakoda S et al.ASAIO J,1994;40:77-79
大岛宣雄，日本医学介绍；1993；14：378-389
小出典男，肝胆萃，1995；31：799-807
Kondrup T,Almdal H,Vilatrup H et al.Int J Artif Organs,1992;15:669-676
Larsen FS,Hansen BA,J Ørgensen LG et al.Int J Ari
, 百拇医药
Ejlersen FS,Larsen FS,Pott F et al.Transplant Proc,1994;26:1794-1795
Lansen FS,Kirdegaard P,Hjortrup A et al.Transplant Proc,1994;26:1789
Meguro J,Takeda K,Takahashi M et al.Antif Organs,1991;15:295
袁桂玉，曹武奎，张万增等，中华内科杂志，1992；31：169-170
Watanabe FD,Mullon CJP,Hewitt WR et al.Am Surg,1997;225:484-494
Sarbara T,Maeda T,Onishi S et al.J Hepatol,1994;20:617-622
Matsubara S.Artif Organs,1994;18:363-366
校对：张剑 1999年12月2日, 百拇医药