由脑胶质瘤生物学特征引发的思考
作者：黄强
单位：苏州医学院附属第二医院神经外科，苏州，215004
关键词：
胶质瘤恶性程度的高低及其预后无不与其生物学特征密切相关 胶质瘤恶性程度的高低及其预后无不与其生物学特征密切相关，作为难以根治的肿瘤，欲提高其诊治水平，唯一的出路便是深入了解其生物学特征，制订相应有效的诊治策略，本文介绍根据其生物学特征，制订诊治策略时所要思考的问题。
1 对瘤细胞无限增殖的思考
瘤细胞无休止增殖是肿瘤的固有特征，恶性程度高低与其增殖速度的关系密切。欲知瘤细胞增殖能力相关参数，离不开对其增殖动力学的研究，经典的方法有氚—胸苷、溴脱氧尿核苷、碘脱氧尿核苷标记DNA和流式细胞计数，其中标记指数(LI)和DNA量能较好地反映肿瘤恶性程度及其对患者预后的影响。例如，Fujimaki将脑胶质瘤按LI值分为3类：>5%、3%～5%和<3%，其复发的中位时间分别是9个月、14.4个月和>36个月，有非常显著的统计学差异。根据LI值还可用于优化放疗剂量的研究。例如，选择不同的放疗剂量，使LI值下降最明显的剂量为首选。值得一提的是，氚—胸苷标记的瘤细胞，经过数个细胞分裂周期后将被淡化。若在不利于增殖的环境下，细胞停止分裂后进入Go期(又称休眠细胞)。由于氚放射性半衰期长达数10年，故Go期细胞中的氚不淡化而被长期保存下来。Hoshino对9例生前作过氚—胸苷标记的胶质瘤病人，死后尸检发现，6例于标记后的3周至7年仍有被氚标记的细胞存在，说明肿瘤在经放疗、化疗等打击后处于不利环境中的休眠细胞可存活7年之久，这就是长期生存病人仍逃不了复发的根本原因。令人深思的是经过一系列综合治疗后还有多少残存的Go期细胞需要进一步处理，以及如何处理那些对放、化疗均不敏感，又不能被机体免疫细胞识别的Go期细胞。
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2 瘤细胞去分化状态能否逆转
增殖和分化是细胞最基本的生命活动，前者是指细胞数量的增加，后者是指未分化的干细胞在有关因子调节下，逐渐转化成各种形态和功能不同的成熟细胞。在干细胞发育的一定时期内，增殖和分化是偶联发生的。在早期，分化程度低，以较快的速度增殖。经过一段时间后，分化程度提高，出现特征性分化表型，其增殖程度随之减慢。至后期，细胞可以不再分裂，但尚可继续分化，直至完全成熟的细胞。胶质细胞的分化，从原始神经上皮细胞一直到成熟的胶质细胞遵循上述途径。然而胶质瘤细胞却违背了上述规律，多数是从一个分化成熟的细胞突变成未分化细胞，而且不再分化成熟，这种“返祖”现象是怎么会发生的呢？
正常细胞中存在原癌基因，并广泛参与细胞的各种功能活动，在异常情况下，有的原癌基因过度表达，促进肿瘤发生，称为致癌基因；有的原癌基因却相反，在丢失或功能低下时促进肿瘤发生，称之为抑癌基因。上述两类基因在细胞周期调控上的障碍是出现“返祖”现象的根本原因，现已查明细胞周期调节因素可以分为2个控制点和3类分子。2个控制点是在G1-S和G2-M相互转换处，3类分子是细胞周期蛋白(CD)及其依赖激酶(CDK)和CDK抑制蛋白(CDKI)。正常情况下CD激活CDK，CDK再激活下游的底物，而CDKI可抑制CD和CDK。 根据需要，三者共同协调细胞的分裂和增殖。如图1所示，相关基因发生变异可使CDKI活性降低，CD和CDK活性升高，促进细胞分裂，如果这一反应持续下去则可导致肿瘤发生。在星形细胞瘤和胶质母细胞瘤中，CDKI基因P16 INK4A不表达或失活，CD1或CDK4活性明显升高，且丢失的比例与肿瘤恶性程度明显相关。进一步研究表明在星形细胞瘤中存在着一条经典的细胞分裂调控通路，异常分化信号使P16 INK4A活性降低，CD1/CDK4活性升高，而CDK4通过磷酸化使PRb失活，解除对E2F的抑制。E2F活性升高，促使细胞从G1进入S期。
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图1-1 正常向肿瘤细胞的转变过程是一系列基因突变积累的结果。图中p53、p16属抑癌基因，FGF、EGFR、cycDNTK属致癌基因，抑癌基因抑制细胞分裂增殖，致癌基因促进细胞分裂、增殖，政党情况下两者保持平衡状态，当抑癌基因失活，致癌基因活性增高时，引起细胞分裂失控。
去分化的癌细胞能否再分化呢？Pierce的实验已经证实癌细胞能转化为正常细胞。这种转化称诱导分化，胶质瘤的诱导分化是当前的研究热点。
3 肿瘤细胞也会凋亡吗
1972年，英国病理学家Kerr提出了细胞凋亡的概念，主要是指有核细胞在一定条件下，细胞表面分子受到诱导因子刺激并将信号传入细胞内部，启动遗传机制，形成极联或信息传导和基因表达，最终导致细胞死亡的过程。细胞凋亡是一种主动的、固有程序化的生物学现象，在调节细胞群体的大小中与细胞的有丝分裂起互补而相反的作用。在生理与病理状态下均可发生凋亡，肿瘤的发生、发展过程与细胞凋亡程度密切相关，例如，日本国6个月以下婴儿中，共发现神经母细胞瘤500例，在消退的肿瘤，出现了大量的细胞凋亡，而增大的肿瘤未发现有凋亡的细胞。由此可见，在脑瘤组织中，既有瘤细胞的分裂增殖，又有瘤细胞的凋亡，如果前者>后者则肿瘤增大，前者=后者，则肿瘤维持原状，前者<后者，则肿瘤缩小，甚至消退。那么有什么办法能促进肿瘤细胞的凋亡，使前者<后者呢？这要从细胞凋亡的发生机制谈起，遗憾的是这一机制尚未完全阐明，但比较公认的发生凋亡最终通路是细胞内的核酸内切酶被各种因素激活，于180bp处DNA呈梯状切断，其中多聚ADP—核糖聚合酶的激活在细胞凋亡中起十分重要的作用，主要改变染色质的结合状态，使聚合的核小体松解和核酸内切酶易于接近DNA。影响细胞调亡的因素很多，总体上可分为促进和抑制两种因素，前者有抑癌基因p53，低浓度的蓖麻子蛋白、全反式维甲酸等，后者有BCL-2基因及其表达产物BCL-2蛋白等。值得提出的是，前述的诱导分化所需的诸多诱导分化剂，大多数能促进肿瘤细胞调亡。事实上，若在诱导分化剂作用下，细胞向成熟方向分化，如能到达终末状态，而且不再“返祖”，最终就会发生调亡。
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4 瘤细胞侵袭性生长可否抑制
侵袭性生长是胶质瘤十分重要的生物学特征，在病人就诊时，大多数已发生了瘤细胞的远处侵袭，在胶质母细胞瘤的病理切片中，可见病灶中央的坏死灶周围由致密的瘤细胞围绕，再往外可见散在分布向远处侵袭的瘤细胞。Schifter检查了90例脑胶质瘤在肿瘤灶周围2cm区域，仍可见大量瘤细胞呈指状突向白质纤维中。一般来说，距离原发灶越远，侵袭的瘤细胞越少，所以肿瘤复发大多数仍位于原发灶附近，而不在远处，如果出现了远隔部位的复发，说明原发灶的治疗很彻底。事实上，生存期长的患者死于远隔部位复发并不少见，因此针对侵袭性生长的治疗显得十分重要，遗憾的是目前尚无有效办法，因此人们致力于侵袭机理的研究，旨在探讨相应治疗对策。
Sontheimer发现胶质瘤细胞膜上存在一种特殊的阴离子(主要是氯离子)通道，而在正常胶质细胞上不存在这种通道。在胶质瘤中，含氯离子通道的瘤细胞比例与肿瘤恶性程度相关。该通道可使氯离子及其它阴离子从细胞内流失，带走水分，使细胞变小、变硬、呈梭形，穿透能力明显增强。另外，在胶质细胞瘤，胞外基质变稀，有利于瘤细胞迁移。胞外基质变稀的原因与一些蛋白水解酶活性升高促进胞外基质蛋白水解相关。最近研究表明，透明质酸粘合蛋白(BEHAB)与胶质瘤细胞侵袭性生长的关系十分密切，这种蛋白仅在侵袭性胶质瘤中表达。BEHAB从瘤细胞分泌至胞外基质后，在上述蛋白水解酶作用下，分裂成C和N端两个片段，其中N端片段是其活性成分，称为HADB，与透明质酸结合后介导胶质瘤细胞的侵袭性生长。这一机理已证实，如9L胶质瘤细胞较少呈侵袭性生长，转入上述的HADB后，侵袭力大为提高。当然粘附分子(NCAM)也起到很大作用。有报告BT4C胶质瘤细胞系侵袭力很弱，而BT4Cn胶质瘤细胞系的侵袭力很强，原因就是前者表达大量的NCAM，后者不表达NCAM。将NCAM与瘤细胞结合，可显著抑制瘤细胞的移动，这表明NCAM能限制瘤细胞的侵袭。为了控制胶质瘤的侵袭性生长，人们正在设想采取抑制蛋白水解酶活性，阻断阴离子通道和抗粘附分子的基因治疗等新方法。
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5 抑制肿瘤血管生成能否控制肿瘤生长
在脑肿瘤，血管的多少不一，多形性胶质母细胞瘤常可见到典型的“肾小球样”微血管增生，少突胶质细胞瘤新生的毛细血管常排列成鸡爪样，恶性度低的星形细胞瘤则新生血管不多。新生血管有两种来源，一是宿主血管的整合；二是瘤细胞自分泌的血管形成因子(VEGF)的诱导。在1个70kg的成人，血管内皮细胞数达1×1011以上，展开后的面积达1×103cm2，通常情况下更换1次需1×103天，当需要形成新的血管时，其增殖能像骨髓细胞一样快，平均5天更换1次。肿瘤血管形成在启动时涉及刺激和抑制两种因子间的局部平衡，首先要有上述的VEGF等一种或多种因子高表达，可将血管形成蛋白稳定在细胞间质(ECM)中，吸引巨噬细胞进入，并参与血管形成蛋白的形成。但单有上述的刺激因子高表达不足以导致新生血管的形成，还需要抑制因子的参与。此外，血管粘附分子和白细胞—内皮细胞的粘附在新生血管形成中的作用亦不可忽视。
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一根肿瘤血管能供应约250～300μm直径范围内的细胞，肿瘤形成后需要不断的新生血管形成才得以长大，显然，用抑制肿瘤血管形成的方法，能有效地抑制肿瘤生长，起到治疗作用。然而，与传统的放疗、化疗方法不同，抑制肿瘤血管形成，只是阻止肿瘤增长，并不能杀灭肿瘤细胞。但研究表明，1g肿瘤组织大约有2000万个内皮细胞，1～10亿个肿瘤细胞，也就是说抑制1个血管内皮细胞可使10～100个肿瘤细胞生长受到影响，因此抑制肿瘤血管形成，阻止肿瘤生长还具有放大效应。到目前为止，虽还没有被批准用于临床的抗肿瘤血管形成药物，但已有许多正在临床试用的药物问世，如angiostatin蛋白和TNP470等。
6 肿瘤细胞信号传递是怎么回事
上述的肿瘤细胞无限制增殖、凋亡抑制、侵袭性生长等与正常细胞完全不同的生物学行为的发生与细胞信号传递异常密切相关(见图2)，那么究竟什么是肿瘤细胞分子信号传递呢？
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图2 星形细胞瘤分裂、增殖的信号传递模式图。①肿瘤细胞可分泌生长因子，作用于自身或邻近的瘤细胞，起自分泌或旁分泌作用；②瘤细胞分泌血管形成因子诱导血管内皮细胞分裂、增殖；而血管内皮细胞又可分泌生长因子作用于瘤细胞，促进瘤细胞的分裂、增殖。
信号分子大致可分为4类：①甾固醇激素及其类似物；②神经递质；③多肽激素及生长因子；④花生酸类。其中③是最广泛的信号分子，参与细胞的分裂和分化调控，与肿瘤关系最为密切。信号分子必须与靶细胞表达的受体相结合才能发挥作用。多数情况下，这些受体位于细胞表面，少数位于胞浆或胞核内。细胞表面受体介导的信号传递不直接调节基因表达，而是通过蛋白构型改变传达信息，激发胞内一系列反应。胞内受体(含胞浆和核)与信号分子结合后，受体分子构型发生变化，结合于特殊区域的DNA，从而抑制或激活该区域的基因表达。胞外受体的种类有：①与阴离子通道相连的神经递质受体；②与G蛋白偶合的受体；③具有催化酶活性的受体；④细胞因子受体。其中③的作用最受关注，如蛋白—酪氨酸激酶受体与配体(如生长因子)结合酶，激活胞内的激酶区域，参与细胞的分裂、分化调控，而蛋白—酪氨酸磷酸酶受体的作用与之相反，两者的失衡是肿瘤恶性生物学行为的基础。
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已知，信号分子传递按特定途径进行，称为传递通道。例如信号分子与上述的细胞表面受体结合后，激活了胞内受体相连的激酶，并连锁激活下游的信号分子，这一系列使信号从细胞表面传递至胞内靶结构的过程，称为靶内信号传递通道，它把细胞表面与细胞核连接起来，完成对外界刺激而诱发的基因表达，以适应外界环境的变化。
信号分子传递用于胶质瘤的研究开始受到关注，据Naus报告，CX43缺陷是胶质瘤信号分子传递异常的重要表现。间隙连接细胞通讯(GJIC)是多细胞生物体内普遍存在的一种通讯方式，间隙连接的结构单位是连接子，其成分为连接蛋白(CX)，CX43是CX大家族中的主要成员，分布于星形胶质细胞、室管膜细胞和软脑膜细胞，而在胶质瘤细胞低表达或不表达。Naus用CX43 cDNA转染C6胶质瘤细胞发现GJIC上升，瘤细胞生长减慢。
7 小结
恶性脑肿瘤的生物学行为已是众所周知的事实，然而其发生原因尚未完全阐明，也较少关注。近来随着分子生物学技术的进步，对细胞信号传递的分子机理开始有所了解。对细胞的分裂、增殖、分化、凋亡等过程，从正常细胞的可控性和肿瘤细胞的失控性中引发的新思考，已在一些实验中得到的回答是：正常情况下，信号传递得到一定制约。如果信号传递异常则可发生病变，如生长因子受体异常表达或突变，下游信号分子如Ras、Raf也发生突变等，均可使外界信号分子所激发的信号冲动不能中止，使靶细胞持续增殖，进而转化成肿瘤。分析肿瘤中信号分子的表达，结合对传递通道的认识，有助于设计新的诊治策略。, 百拇医药
单位：苏州医学院附属第二医院神经外科，苏州，215004
关键词：
胶质瘤恶性程度的高低及其预后无不与其生物学特征密切相关 胶质瘤恶性程度的高低及其预后无不与其生物学特征密切相关，作为难以根治的肿瘤，欲提高其诊治水平，唯一的出路便是深入了解其生物学特征，制订相应有效的诊治策略，本文介绍根据其生物学特征，制订诊治策略时所要思考的问题。
1 对瘤细胞无限增殖的思考
瘤细胞无休止增殖是肿瘤的固有特征，恶性程度高低与其增殖速度的关系密切。欲知瘤细胞增殖能力相关参数，离不开对其增殖动力学的研究，经典的方法有氚—胸苷、溴脱氧尿核苷、碘脱氧尿核苷标记DNA和流式细胞计数，其中标记指数(LI)和DNA量能较好地反映肿瘤恶性程度及其对患者预后的影响。例如，Fujimaki将脑胶质瘤按LI值分为3类：>5%、3%～5%和<3%，其复发的中位时间分别是9个月、14.4个月和>36个月，有非常显著的统计学差异。根据LI值还可用于优化放疗剂量的研究。例如，选择不同的放疗剂量，使LI值下降最明显的剂量为首选。值得一提的是，氚—胸苷标记的瘤细胞，经过数个细胞分裂周期后将被淡化。若在不利于增殖的环境下，细胞停止分裂后进入Go期(又称休眠细胞)。由于氚放射性半衰期长达数10年，故Go期细胞中的氚不淡化而被长期保存下来。Hoshino对9例生前作过氚—胸苷标记的胶质瘤病人，死后尸检发现，6例于标记后的3周至7年仍有被氚标记的细胞存在，说明肿瘤在经放疗、化疗等打击后处于不利环境中的休眠细胞可存活7年之久，这就是长期生存病人仍逃不了复发的根本原因。令人深思的是经过一系列综合治疗后还有多少残存的Go期细胞需要进一步处理，以及如何处理那些对放、化疗均不敏感，又不能被机体免疫细胞识别的Go期细胞。
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2 瘤细胞去分化状态能否逆转
增殖和分化是细胞最基本的生命活动，前者是指细胞数量的增加，后者是指未分化的干细胞在有关因子调节下，逐渐转化成各种形态和功能不同的成熟细胞。在干细胞发育的一定时期内，增殖和分化是偶联发生的。在早期，分化程度低，以较快的速度增殖。经过一段时间后，分化程度提高，出现特征性分化表型，其增殖程度随之减慢。至后期，细胞可以不再分裂，但尚可继续分化，直至完全成熟的细胞。胶质细胞的分化，从原始神经上皮细胞一直到成熟的胶质细胞遵循上述途径。然而胶质瘤细胞却违背了上述规律，多数是从一个分化成熟的细胞突变成未分化细胞，而且不再分化成熟，这种“返祖”现象是怎么会发生的呢？
正常细胞中存在原癌基因，并广泛参与细胞的各种功能活动，在异常情况下，有的原癌基因过度表达，促进肿瘤发生，称为致癌基因；有的原癌基因却相反，在丢失或功能低下时促进肿瘤发生，称之为抑癌基因。上述两类基因在细胞周期调控上的障碍是出现“返祖”现象的根本原因，现已查明细胞周期调节因素可以分为2个控制点和3类分子。2个控制点是在G1-S和G2-M相互转换处，3类分子是细胞周期蛋白(CD)及其依赖激酶(CDK)和CDK抑制蛋白(CDKI)。正常情况下CD激活CDK，CDK再激活下游的底物，而CDKI可抑制CD和CDK。 根据需要，三者共同协调细胞的分裂和增殖。如图1所示，相关基因发生变异可使CDKI活性降低，CD和CDK活性升高，促进细胞分裂，如果这一反应持续下去则可导致肿瘤发生。在星形细胞瘤和胶质母细胞瘤中，CDKI基因P16 INK4A不表达或失活，CD1或CDK4活性明显升高，且丢失的比例与肿瘤恶性程度明显相关。进一步研究表明在星形细胞瘤中存在着一条经典的细胞分裂调控通路，异常分化信号使P16 INK4A活性降低，CD1/CDK4活性升高，而CDK4通过磷酸化使PRb失活，解除对E2F的抑制。E2F活性升高，促使细胞从G1进入S期。
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图1-1 正常向肿瘤细胞的转变过程是一系列基因突变积累的结果。图中p53、p16属抑癌基因，FGF、EGFR、cycDNTK属致癌基因，抑癌基因抑制细胞分裂增殖，致癌基因促进细胞分裂、增殖，政党情况下两者保持平衡状态，当抑癌基因失活，致癌基因活性增高时，引起细胞分裂失控。
去分化的癌细胞能否再分化呢？Pierce的实验已经证实癌细胞能转化为正常细胞。这种转化称诱导分化，胶质瘤的诱导分化是当前的研究热点。
3 肿瘤细胞也会凋亡吗
1972年，英国病理学家Kerr提出了细胞凋亡的概念，主要是指有核细胞在一定条件下，细胞表面分子受到诱导因子刺激并将信号传入细胞内部，启动遗传机制，形成极联或信息传导和基因表达，最终导致细胞死亡的过程。细胞凋亡是一种主动的、固有程序化的生物学现象，在调节细胞群体的大小中与细胞的有丝分裂起互补而相反的作用。在生理与病理状态下均可发生凋亡，肿瘤的发生、发展过程与细胞凋亡程度密切相关，例如，日本国6个月以下婴儿中，共发现神经母细胞瘤500例，在消退的肿瘤，出现了大量的细胞凋亡，而增大的肿瘤未发现有凋亡的细胞。由此可见，在脑瘤组织中，既有瘤细胞的分裂增殖，又有瘤细胞的凋亡，如果前者>后者则肿瘤增大，前者=后者，则肿瘤维持原状，前者<后者，则肿瘤缩小，甚至消退。那么有什么办法能促进肿瘤细胞的凋亡，使前者<后者呢？这要从细胞凋亡的发生机制谈起，遗憾的是这一机制尚未完全阐明，但比较公认的发生凋亡最终通路是细胞内的核酸内切酶被各种因素激活，于180bp处DNA呈梯状切断，其中多聚ADP—核糖聚合酶的激活在细胞凋亡中起十分重要的作用，主要改变染色质的结合状态，使聚合的核小体松解和核酸内切酶易于接近DNA。影响细胞调亡的因素很多，总体上可分为促进和抑制两种因素，前者有抑癌基因p53，低浓度的蓖麻子蛋白、全反式维甲酸等，后者有BCL-2基因及其表达产物BCL-2蛋白等。值得提出的是，前述的诱导分化所需的诸多诱导分化剂，大多数能促进肿瘤细胞调亡。事实上，若在诱导分化剂作用下，细胞向成熟方向分化，如能到达终末状态，而且不再“返祖”，最终就会发生调亡。
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4 瘤细胞侵袭性生长可否抑制
侵袭性生长是胶质瘤十分重要的生物学特征，在病人就诊时，大多数已发生了瘤细胞的远处侵袭，在胶质母细胞瘤的病理切片中，可见病灶中央的坏死灶周围由致密的瘤细胞围绕，再往外可见散在分布向远处侵袭的瘤细胞。Schifter检查了90例脑胶质瘤在肿瘤灶周围2cm区域，仍可见大量瘤细胞呈指状突向白质纤维中。一般来说，距离原发灶越远，侵袭的瘤细胞越少，所以肿瘤复发大多数仍位于原发灶附近，而不在远处，如果出现了远隔部位的复发，说明原发灶的治疗很彻底。事实上，生存期长的患者死于远隔部位复发并不少见，因此针对侵袭性生长的治疗显得十分重要，遗憾的是目前尚无有效办法，因此人们致力于侵袭机理的研究，旨在探讨相应治疗对策。
Sontheimer发现胶质瘤细胞膜上存在一种特殊的阴离子(主要是氯离子)通道，而在正常胶质细胞上不存在这种通道。在胶质瘤中，含氯离子通道的瘤细胞比例与肿瘤恶性程度相关。该通道可使氯离子及其它阴离子从细胞内流失，带走水分，使细胞变小、变硬、呈梭形，穿透能力明显增强。另外，在胶质细胞瘤，胞外基质变稀，有利于瘤细胞迁移。胞外基质变稀的原因与一些蛋白水解酶活性升高促进胞外基质蛋白水解相关。最近研究表明，透明质酸粘合蛋白(BEHAB)与胶质瘤细胞侵袭性生长的关系十分密切，这种蛋白仅在侵袭性胶质瘤中表达。BEHAB从瘤细胞分泌至胞外基质后，在上述蛋白水解酶作用下，分裂成C和N端两个片段，其中N端片段是其活性成分，称为HADB，与透明质酸结合后介导胶质瘤细胞的侵袭性生长。这一机理已证实，如9L胶质瘤细胞较少呈侵袭性生长，转入上述的HADB后，侵袭力大为提高。当然粘附分子(NCAM)也起到很大作用。有报告BT4C胶质瘤细胞系侵袭力很弱，而BT4Cn胶质瘤细胞系的侵袭力很强，原因就是前者表达大量的NCAM，后者不表达NCAM。将NCAM与瘤细胞结合，可显著抑制瘤细胞的移动，这表明NCAM能限制瘤细胞的侵袭。为了控制胶质瘤的侵袭性生长，人们正在设想采取抑制蛋白水解酶活性，阻断阴离子通道和抗粘附分子的基因治疗等新方法。
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5 抑制肿瘤血管生成能否控制肿瘤生长
在脑肿瘤，血管的多少不一，多形性胶质母细胞瘤常可见到典型的“肾小球样”微血管增生，少突胶质细胞瘤新生的毛细血管常排列成鸡爪样，恶性度低的星形细胞瘤则新生血管不多。新生血管有两种来源，一是宿主血管的整合；二是瘤细胞自分泌的血管形成因子(VEGF)的诱导。在1个70kg的成人，血管内皮细胞数达1×1011以上，展开后的面积达1×103cm2，通常情况下更换1次需1×103天，当需要形成新的血管时，其增殖能像骨髓细胞一样快，平均5天更换1次。肿瘤血管形成在启动时涉及刺激和抑制两种因子间的局部平衡，首先要有上述的VEGF等一种或多种因子高表达，可将血管形成蛋白稳定在细胞间质(ECM)中，吸引巨噬细胞进入，并参与血管形成蛋白的形成。但单有上述的刺激因子高表达不足以导致新生血管的形成，还需要抑制因子的参与。此外，血管粘附分子和白细胞—内皮细胞的粘附在新生血管形成中的作用亦不可忽视。
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6 肿瘤细胞信号传递是怎么回事
上述的肿瘤细胞无限制增殖、凋亡抑制、侵袭性生长等与正常细胞完全不同的生物学行为的发生与细胞信号传递异常密切相关(见图2)，那么究竟什么是肿瘤细胞分子信号传递呢？
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图2 星形细胞瘤分裂、增殖的信号传递模式图。①肿瘤细胞可分泌生长因子，作用于自身或邻近的瘤细胞，起自分泌或旁分泌作用；②瘤细胞分泌血管形成因子诱导血管内皮细胞分裂、增殖；而血管内皮细胞又可分泌生长因子作用于瘤细胞，促进瘤细胞的分裂、增殖。
信号分子大致可分为4类：①甾固醇激素及其类似物；②神经递质；③多肽激素及生长因子；④花生酸类。其中③是最广泛的信号分子，参与细胞的分裂和分化调控，与肿瘤关系最为密切。信号分子必须与靶细胞表达的受体相结合才能发挥作用。多数情况下，这些受体位于细胞表面，少数位于胞浆或胞核内。细胞表面受体介导的信号传递不直接调节基因表达，而是通过蛋白构型改变传达信息，激发胞内一系列反应。胞内受体(含胞浆和核)与信号分子结合后，受体分子构型发生变化，结合于特殊区域的DNA，从而抑制或激活该区域的基因表达。胞外受体的种类有：①与阴离子通道相连的神经递质受体；②与G蛋白偶合的受体；③具有催化酶活性的受体；④细胞因子受体。其中③的作用最受关注，如蛋白—酪氨酸激酶受体与配体(如生长因子)结合酶，激活胞内的激酶区域，参与细胞的分裂、分化调控，而蛋白—酪氨酸磷酸酶受体的作用与之相反，两者的失衡是肿瘤恶性生物学行为的基础。
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已知，信号分子传递按特定途径进行，称为传递通道。例如信号分子与上述的细胞表面受体结合后，激活了胞内受体相连的激酶，并连锁激活下游的信号分子，这一系列使信号从细胞表面传递至胞内靶结构的过程，称为靶内信号传递通道，它把细胞表面与细胞核连接起来，完成对外界刺激而诱发的基因表达，以适应外界环境的变化。
信号分子传递用于胶质瘤的研究开始受到关注，据Naus报告，CX43缺陷是胶质瘤信号分子传递异常的重要表现。间隙连接细胞通讯(GJIC)是多细胞生物体内普遍存在的一种通讯方式，间隙连接的结构单位是连接子，其成分为连接蛋白(CX)，CX43是CX大家族中的主要成员，分布于星形胶质细胞、室管膜细胞和软脑膜细胞，而在胶质瘤细胞低表达或不表达。Naus用CX43 cDNA转染C6胶质瘤细胞发现GJIC上升，瘤细胞生长减慢。
7 小结
恶性脑肿瘤的生物学行为已是众所周知的事实，然而其发生原因尚未完全阐明，也较少关注。近来随着分子生物学技术的进步，对细胞信号传递的分子机理开始有所了解。对细胞的分裂、增殖、分化、凋亡等过程，从正常细胞的可控性和肿瘤细胞的失控性中引发的新思考，已在一些实验中得到的回答是：正常情况下，信号传递得到一定制约。如果信号传递异常则可发生病变，如生长因子受体异常表达或突变，下游信号分子如Ras、Raf也发生突变等，均可使外界信号分子所激发的信号冲动不能中止，使靶细胞持续增殖，进而转化成肿瘤。分析肿瘤中信号分子的表达，结合对传递通道的认识，有助于设计新的诊治策略。, 百拇医药