大蒜素注射液治疗急性脑梗死101例临床研究
作者：史载祥 张久亮 毛建生 刘爱华 自伯海 石义亭 魏 青 李海聪 杜金行 黄 力 曹启富
单位：史载祥 张久亮 毛建生 李海聪 杜金行 黄 力 曹启富 北京中日友好医院中医心肾科，北京 100029；刘爱华 北京宣武医院，北京 100050；自伯海 石义亭 山东省滕州市中心人民医院，山东 滕州 277500；魏 青 北京顺义县中医院，北京 顺义 101300
关键词：脑梗死，急性；大蒜素注射液；血液流变性；白细胞流变性；川芎嗪注射液
中国中西医结合急救杂志990902 摘要：目的：探讨大蒜素注射液治疗急性脑梗死的疗效及作用机制。方法：154例急性脑梗死患者随机分为2组。大蒜素组采用大蒜素注射液60 mg加5%葡萄糖500 ml静滴，川芎嗪组采用川芎嗪注射液80 mg加5%葡萄糖500 ml静滴，均每日1次，2周为1个疗程。此外，2组均给予对症治疗，观察疗效，并检测丙二醛(MDA)含量、血液流变性、白细胞流变性、脑血流量等指标，并与正常人作比较。结果：治疗2周时，大蒜素组总有效率(77.23%)显著高于川芎嗪组(62.26%，P<0.05)；治疗2周及4周后，大蒜素组神经功能缺损评分减少和神经功能改善均优于川芎嗪组。急性脑梗死患者血清MDA含量较正常对照组明显升高(P<0.01)；治疗3周时，大蒜素组MDA含量较川芎嗪组明显降低(P<0.01)。大蒜素注射液还可明显改善急性脑梗死患者的白细胞滤过指数、血液流变学及脑血流指标。结论：大蒜素注射液在改善血液流变性、增加脑血流量的同时，又可清除自由基，改善脑功能，减轻急性脑梗死时缺血再灌注损伤；用于治疗急性脑梗死疗效优于川芎嗪注射液。
, http://www.100md.com
中图分类号：R743.33 文献标识码：A 文章编号：1008-9691(1999)09-0390-05
Clinical studies on treatment with galic injection for 101 patients with acutely cerebral infarction
SHI Zaixiang,ZHANG Jiuliang,MAO Jiansheng,et al.1Beijing ChinaJapan Friendship Hospital，Beijing 100029
Abstract:Objective:To investigate the curative effects of galic injection on acutely cerebral infarction(ACI) and its mechanisms.Methods:154 cases with ACI were randomly divided into two groups.The galic group was treated with galic injection 60 mg+5% glucose 500 ml infused intravenously but the tetramethylpyrazine group treated with tetramethylpyrazine injection 80 mg+5% glucose 500 ml infused intravenously once a day for two weeks as a therapeutic course in both two groups.Otherwise the symptomatic therapy was used simultaneously.The curative effects were observed,the concentration of malondialdehyde(MDA) and the parameters of blood rheology,white blood cell(WBC) rheology,and volume of cerebral blood flow were measured and compared to normal subjects.Results:By the end of twoweek therapy the total effective rate (77.23%) in galic group was significantly higher than that (62.26%) in tetramethylpyrazine group(P<0.05).After two weeks and four weeks therapy the decrease in scores of nervous functional defects and the improvement of nervous functions in galic group were superior to those in tetramethylpyrazine group.The level of serum MDA in patients with ACI was significantly higher than that in normal subjects (P<0.01).In the time of threeweek therapy the concentration of MDA in galic group was significantly lower than that in tetramethylpyrazine group(P<0.01).The galic injection was also able to improve the filterable index of WBC,parameters of blood rheology,and cerebral blood flow.Conclusions:The galic injection can improve the blood rheology and increase the volume of cerebral blood flow at the same time it is able to eliminate oxygen free radicals,improve cerebral functions,and relieve ischemiareperfusion damage in ACI so that it can be used to treat ACI and curative effects are superior to those of tetramethylpyrazine injection.
, 百拇医药
Key words:acutely cerebral infarction;galic injection;blood rheology;white blood cell rheology;tetramethylpyrazine injection
CLC number:R743.33 Document code:A Artical ID:1008-9691(1999)09-0390-05
实验证实，大蒜素有钙拮抗作用及扩张血管、溶栓、抗血小板聚集和清除自由基的作用〔1〕。我们用大蒜素注射液治疗急性脑梗死患者101例，报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例：按文献〔2〕诊断标准，选择发病3日内的急性脑梗死(ACI)患者154例，其中男80例，女74例；平均年龄(60.86±11.23)岁。
, 百拇医药
患者随机分为大蒜素治疗组(大蒜素组)及川芎嗪对照组(川芎嗪组)。大蒜素组101例中男48例，女53例；平均年龄(62.90±9.31)岁。CT定位：梗死位于基底节者57例，放射冠和基底节者5例，基底节和枕部者1例，放射冠者5例，额叶者3例，大脑半球多发者19例，顶枕叶者3例，颞叶者2例，顶叶者2例，丘脑者3例，脑干者1例；伴高血压病者30例，伴糖尿病者7例，伴冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)者9例，伴糖尿病和高血压者6例，伴心绞痛、高血压和糖尿病者2例，伴心绞痛和糖尿病者1例。川芎嗪组53例中男32例，女21例；平均年龄(57.92±9.50)岁。CT定位：梗死位于基底节者20例，基底节和放射冠者4例，基底节和顶叶者2例，放射冠者4例，额叶者1例，颞叶者1例，顶叶和枕叶者2例，小脑者1例，丘脑者2例，脑室旁者2例，内囊者1例，顶叶者2例，大脑半球多发者11例；伴高血压病者16例，伴糖尿病者4例，伴冠心病者4例，伴糖尿病和高血压者1例，伴高血压和冠心病者2例。
1.2 正常对照组：经查体，胸部X线透视，心电图，肝、肾功能，血、尿、粪常规检查确认为正常健康人36例，其中男22例，女14例；平均年龄(57.47±6.60)岁。
, 百拇医药
1.3 治疗方法：大蒜素组用大蒜素注射液60 mg加入5%葡萄糖500 ml内静滴，每日1次，2周为1个疗程，2～3日后进行第2个疗程的治疗(伴糖尿病患者用等量生理盐水代替葡萄糖)。川芎嗪组用川芎嗪注射液80 mg加入5%葡萄糖500 ml内静滴，每日1次，疗程同大蒜素组。有合并症者按以下方法处理：①伴有感染者可根据病情予以抗生素治疗；②伴有糖尿病者予适当降糖药物治疗；③伴高血压者予适当的降压药物治疗；④伴脑水肿致高颅压的患者予适量20%甘露醇脱水降颅压。
1.4 临床检测指标：
1.4.1 血清丙二醛(MDA)含量测定：用改良八木国夫法测定。
1.4.2 白细胞流变性测定：采用NEC TI24 A摄像系统及SVHV255型录像系统；TM100型恒温恒流泵；Olympus PM10AD型双目倒置显微镜；核孔滤膜厚度10 μm，核孔密度4.0×105/mm2。
, http://www.100md.com
白细胞悬液制备：采晨空腹肘静脉血4 ml，以2 % EDTA.Na2抗凝，加入2 ml葡聚糖混匀，静置30分钟，取上层白细胞层悬液，离心(1 300 g/min)10分钟，去上清液后加入细胞营养液(HBSS)4 ml，混匀后自试管底部缓慢加入淋巴细胞分离液4 ml(比重为1.077，上海生化试剂二厂产品)，离心(2 000 g/min)20分钟后，弃上部淋巴细胞，以双蒸馏水及1.8% NaCl溶解剩余红细胞，弃血红蛋白液，将白细胞以HBSS调浓度至220×104/ml。
白细胞悬液滤过：采用微孔滤膜法，即让白细胞悬液流过核孔滤膜，在其他条件衡定的情况下，通过测定一定数量浓度白细胞悬液滤过时间，计算白细胞流变性。采用悬液自重过滤，滤膜有效过滤面积(S0)=0.479 37 cm2。核孔滤膜安装在过滤器上后，开放恒温水流，调试仪器至工作状态，为消除白细胞悬液中HBSS的影响，以HBSS调整标准过滤水准至3 ml/min，记录液柱下降至零点过程，即可得出白细胞滤过时间，计算出白细胞滤过指数：
, http://www.100md.com
1.4.3 部分患者常规测定治疗前后血浆粘度、全血粘度、红细胞电泳时间、血细胞比容及血浆纤维蛋白原含量。纤维蛋白原含量测定采用双缩脲显色法，用10026型分光仪测定。
1.4.4 脑血流量测定：治疗前及治疗1个疗程后，以日产QFM1000血流仪记录患侧颈总动脉Doppler超声定量血流图，计算其血流量、管径及流速。
1.5 疗效评定标准：神经功能缺损评分按文献〔3〕评分标准。神经功能损伤程度分为轻型(<15分)、中型(16～30分)、重型(31～45分)。基本治愈(包括治愈)：经治疗后神经系统症状和体征基本消失或完全消失；明显进步：神经功能缺损评分减少>10分；进步：神经功能缺损评分减少4～10分；有效：神经功能缺损评分减少<4分；恶化：神经功能缺损评分增加，病情加重或死亡。对于神经功能缺损评分10分以下的轻型患者，评分减少原分值30%～50%为进步，减少原分值51%～90%为明显进步。于入院时、治疗2周和治疗4周进行评分，观察治疗效果。
, 百拇医药
同时采用国际公认的改良Mathew法〔4〕，分别于入院时、治疗2周和治疗4周时进行神经功能评分，观察其神经功能改善程度。
1.6 统计学方法：计量资料用均数±标准差(±s)表示，采用t检验；计数资料用χ2检验。
大蒜素组与川芎嗪组组间可比性分析：大蒜素组及川芎嗪组的合并症分布按“行×列表的χ2检验方法”处理并计算(理论数<5则与性质相似的行或列合并)，χ2=2.818，自由度=3，P>0.05。以同样方法对2组脑梗死区域的分布进行检验，χ2=2.07，自由度=3，P>0.05。2组治疗前无显著性差异，有可比性。
2 结 果
2.1 疗效评价：大蒜素组及川芎嗪组的临床疗效比较见表1。治疗2周时大蒜素组的总有效率为77.23%，川芎嗪组的总有效率为62.26%，2组比较有显著性差异(P<0.05)。治疗4周时大蒜素组的总有效率为89.36%，川芎嗪组的总有效率为84.85%，2组比较未见显著性差异(P>0.05)。
, http://www.100md.com
表1 2组患者治疗2周及4周的疗效比较 组别
疗程
(周)
例数
(例)
基本治愈
(例)
明显进步
(例)
进步
(例)
恶化
(例)
, 百拇医药
总有效
〔例(%)〕
大蒜素组
2
101
19
19
40
23
78(77.23)*
4
47
9
, http://www.100md.com
18
15
5
42(89.36)
川芎嗪组
2
53
7
7
19
20
33(62.26)
4
, 百拇医药
33
7
9
12
5
28(84.85)
注：与川芎嗪组相同疗程比较：*P<0.05
治疗2周及4周时2组神经功能缺损评分减少分数的比较大蒜素组均高于川芎嗪组(P均<0.05)，见表2。
表2 2组患者治疗2周和4周神经功能缺损评分减少分数的比较(±s) 分 组别
治疗2周
, 百拇医药 治疗4周
大蒜素组
4.95±4.58*(100)
8.70±5.12*(46)
川芎嗪组
3.42±3.44( 52)
6.41±4.09(32)
注：与川芎嗪组同期比较：*P<0.05；( )内为受检例数；死亡者治疗未满2周故而未列入统计
Mathew评分结果表明，2组患者在入院时其神经功能分数比较无明显差异，P>0.05。治疗2周及治疗4周后大蒜素组神经系统功能改善均优于川芎嗪组，统计学处理均有显著性差异。见表3。
, 百拇医药
表3 2组患者治疗后神经功能改善分数的比较(±s) 分 组别
入院时分数
改善分数
治疗2周
治疗4周
大蒜素组
69.23±18.42(101)
9.78±11.18*(101)
18.46±10.69**(46)
川芎嗪组
67.89±19.20( 53)
, 百拇医药
5.39± 8.52( 53)
11.94± 6.79 (32)
注：与川芎嗪组比较：*P<0.05，**P<0.01；( )内为受检例数；死亡患者评分为0分，故列入2周统计
2.2 大蒜素对MDA含量的影响：
2.2.1 ACI患者与正常对照组血清MDA含量比较：2组的年龄无显著性差异(P>0.05)，可除外年龄所致生理性差异。ACI患者血清MDA含量较正常对照组明显升高(P<0.01)。见表4。
表4 ACI患者与正常对照组血清MDA含量比较(±s) 组别
例数(例)
, 百拇医药
年龄(岁)
MDA(μmol/L)
ACI组
57
62.95±9.83
6.122±1.291**
正常对照组
36
57.47±6.60
3.873±0.669
注：与正常对照组比较：**P<0.01
, 百拇医药
2.2.2 大蒜素对ACI患者血清MDA含量的影响：大蒜素组有33例患者观察了血清MDA含量，其中4例合并糖尿病；川芎嗪组有21例观察了血清MDA含量，其中2例合并糖尿病。2组糖尿病分布的比较：χ2=0.022，自由度=1,P>0.05。
大蒜素组患者在治疗前、治疗1周和治疗2周时血清MDA含量较正常对照组均明显升高，P均<0.05；治疗3周后血清MDA含量与正常对照组比较无明显差异(P>0.05)；治疗3周时MDA含量与治疗前、治疗1周自身比较均有明显下降(P均<0.01)。川芎嗪组患者治疗前、治疗1周、治疗2周和治疗3周时血清MDA含量与正常对照组比较均显著升高(P均<0.01)；治疗3周时与治疗前、治疗1周时自身比较血清MDA含量无明显变化(P均>0.05)。治疗3周时，大蒜素组MDA含量较川芎嗪组明显降低(P<0.01)。见表5。
表5 2组患者血清MDA含量的动态比较(±s) μmol/L 组别
, 百拇医药
例数(例)
治疗前
治疗1周
治疗2周
治疗3周
大蒜素组
33
6.015±1.260＃ (33)
6.150±1.350＃ (33)
5.554±1.316＃ (33)
4.870±1.160**△△(29)
, 百拇医药
川芎嗪组
21
6.060±0.730＃＃(21)
6.645±1.020＃＃(21)
6.720±1.160＃＃(20)
6.470±1.040＃＃ (19)
注：与本组治疗前和治疗1周时比较：△△P<0.01；与川芎嗪组相应时间比较：**P<0.01；与正常对照组比较：＃P<0.05，＃＃P<0.01；( )内为受检例数
2.3 大蒜素注射液对ACI患者血液流变性的影响：
, http://www.100md.com
2.3.1 大蒜素对白细胞滤过指数的影响：ACI患者较正常对照组白细胞滤过指数显著升高(P<0.01)，经大蒜素注射液治疗1个疗程后白细胞滤过指数有明显改善(P<0.01)。见表6。
表6 大蒜素注射液对ACI患者白细胞滤过指数的影响(±s) 组别
例数(例)
白细胞滤过指数
正常对照组
36
0.865 1±0.460 3
大蒜素组 治疗前
33
, 百拇医药 6.139 7±4.460 2**
治疗后
28
1.626 1±1.342 7＃＃
注：与正常对照组比较：**P<0.01；与治疗前比较：＃＃ P<0.01
2.3.2 大蒜素注射液对ACI患者全血粘度、血浆粘度、纤维蛋白原含量、血细胞比容、红细胞电泳时间的影响：ACI患者经大蒜素注射液治疗后血细胞比容、全血粘度、血浆粘度、纤维蛋白原含量及红细胞电泳时间与治疗前比较均有下降，统计学处理有显著性差异(P<0.05或P<0.01)。见表7。
表7 大蒜素组治疗前后血液流变学指标变化(±s) 组别
, 百拇医药
血细胞比容
全血粘度
(11.02 s-1，mPa.s)
血浆粘度
(94.5 s-1，mPa.s)
纤维蛋白原
(g/L)
红细胞电泳时间
(s)
治疗前
0.45±0.06 (42)
, 百拇医药
12.92±8.69 (42)
1.92±0.23 (32)
4.17±0.86 (42)
18.39±1.75 (10)
治疗后
0.43±0.04△△(42)
10.04±5.76△△(42)
1.62±0.11△△(32)
3.39±0.94△(42)
, 百拇医药
15.88±1.34△△(10)
注：与治疗前比较：△P<0.05，△△P<0.01；( )内为检测例数
2.4 大蒜素对ACI患者脑血流量的影响：脑血流测定显示，大蒜素组治疗前后比较，患侧脑血流量和流速均有明显增加(P均<0.01)，而血管管径变化不显著(P>0.05)。见表8。
表8 大蒜素组治疗前后ACI患侧脑血流变化(±s) 组别
例数
(例)
脑血流量
(ml/s)
, 百拇医药
血流速度
(cm/s)
血管管径
(mm)
治疗前
32
5.98±2.55
9.97±4.18
8.49±0.81
治疗后
32
7.72±2.44△△
, 百拇医药
13.52±5.06△△
8.60±0.80
注：与治疗前比较：△△P<0.01
3 讨 论
3.1 恢复脑梗死区的血供是治疗脑梗死的前提。但近年来发现采用外科手术进行动脉搭桥再通的患者，其神经功能的损伤并没有得到改善，病死率并不降低。因而提示脑缺血后脑损伤的病理过程主要是在缺血再灌注中产生〔5，6〕，因此在改善梗死区血供的同时减轻再灌注损伤是治疗本病的关键。
研究结果证明，在脑缺血再灌注过程中产生大量的氧自由基是造成脑损伤的主要原因之一〔6，7〕。大量的氧自由基超过细胞自身的防御能力，攻击细胞膜及细胞器膜中的多不饱合脂肪酸形成瀑布式的反应，使细胞膜受到不可逆的损伤，反应后所生成的过氧化脂质进入血液，使血液中的过氧化脂质升高。过氧化脂质代谢的稳定终产物为MDA。因而测定血清中MDA含量即可间接判断脑细胞的损伤程度〔8〕。本资料中ACI患者血清MDA含量明显高于正常对照组。
, 百拇医药
大蒜素组血清MDA含量连续测定结果表明在治疗前、治疗1周和治疗2周时均明显高于正常对照组，同文献〔9〕报道的结果一致。治疗后3周血清MDA含量较治疗前明显下降(P<0.01)，接近正常对照组。川芎嗪组治疗前、治疗1周、治疗2周和治疗3周时血清MDA含量均高于正常对照组(P均<0.01)，且治疗3周时血清MDA含量与治疗前、治疗1周时比较无明显变化。可见大蒜素注射液具有清除自由基、减少脑细胞损伤作用，并明显优于川芎嗪注射液。
3.2 有关白细胞在ACI发病中的作用已逐步受到重视。脑缺血再灌注过程中由于多种活性物质的释放，激活白细胞而产生如下变化：①由于白细胞变形能力下降和(或)粘附性增加，阻塞毛细血管，妨碍侧支循环的建立，使梗死面积扩大。②白细胞在脑血管病灶处聚集并粘附，释放活性氧及各种生物活性物质和酶类，对局部造成严重损伤。脑组织缺血坏死产物可进一步诱使白细胞流变性改变，造成恶性循环。③白细胞可导致血流动力学和血液流变性改变，加重脑缺血。④单纯白细胞堵塞亦可致微小栓塞，并使毛细血管通透性增加〔10〕。
, 百拇医药
本研究观察到ACI患者白细胞滤过指数较正常人明显增高，与文献〔9〕报道一致；大蒜素注射液治疗后ACI患者的白细胞滤过指数较治疗前有明显下降。说明大蒜素注射液可以通过改善白细胞的流变性，减轻缺血后脑组织损伤。在缺血灶核心区外周存在一个半暗带(penumbra)，半暗带的脑组织因灌注不足而处于功能抑制状态，如果能及时改善微循环，增加灌注量，清除局部的毒性物质，这部分脑组织仍能存活。缺血灶内CO2增加，pH下降，以及各种毒性因子对微血管的损伤作用，使微血管处于麻痹状态，丧失自身的调节能力〔11，12〕。有人认为血粘度及压力梯度对脑血流量的供给起重要作用，但是在脑梗死发生后，血液粘度升高引起脑血流量下降，妨碍微循环的畅通和侧支循环的建立，可能使脑梗死灶扩大。引起血粘度升高的因素主要有白细胞的流变性、血细胞比容、红细胞聚集性、红细胞膜的流动性和纤维蛋白原含量〔13，14〕。本研究表明：经大蒜素注射液治疗后上述有关指标均有明显下降。
综上所述，大蒜素注射液在改善血液流变性、增加脑血流量的同时，又可清除自由基，保护脑细胞，改善脑功能，从而减轻了ACI时的缺血再灌注损伤，这可能是大蒜素注射液治疗ACI取得较好疗效的重要原因。
, 百拇医药
基金项目：国家自然科学基金资助项目(39170927)
参考文献：
〔1〕张久亮，史载祥，郑肖钊.大蒜素、川芎嗪对实验性脑缺血的保护作用.中国中西医结合杂志，1993，13(特集)：1112.
〔2〕孟家眉执笔.各类脑血管疾病诊断要点.中华神经精神科杂志，1988，21(1)：60.
〔3〕孟家眉.对脑卒中临床研究工作的建议.中华神经精神科杂志，1988，21(1)：5758.
〔4〕Gelmers H J,Gorter K,Weerdt C T.A controlled trial of nimodipine in acute ischemic stroke.N Engl J Med,1988,318:203.
, http://www.100md.com
〔5〕姜德波，韩军建.从自由基病理学探讨脑梗塞治疗的新进展.国外医学神经病学神经外科学分册，1991，18(2)：6063.
〔6〕Schmidley J W.Free radicals in central nervous system ischemia.Stroke,1990,21(7):10861090.
〔7〕Siesjo B K.Mechanisms of ischemic brain damage.Critical Care Medicine,1988,16(10):954.
〔8〕Yanamoto M,Shima T,Uoiumi T,et al.A possible role of lipid peroxidation in cellular damages caused by cerebral ischemia and the protective effect of αtocopherol administration.Stroke,1983,14(6):97.
, http://www.100md.com
〔9〕郑采梅，罗尚贤，素露斯.急性脑血管病血浆及脑脊液中脂质过氧化物含量的观察.第三军医大学学报，1988，10(6)：433436.
〔10〕Eernst E,Matrai A,Paulsen F.Leukocyte rheology in recent stroke.Stroke,1987,18(1):59.
〔11〕赵馥，汪无济.动脉硬化性缺血性脑循环障碍.神经精神疾病杂志，1979，5(1)：4547.
〔12〕姜明辉，刘多三.实验性脑缺血微血管超微结构的观察.中华神经精神科杂志，1990，23(6)：342344.
〔13〕Mori E,del Zoppo G J,Chambers J D,et al.Inhibition of poly morphonuclear leukocyte adherence suppresses noreflow after focal cerebral ischemia in baboons.Stroke,1992,23(5):715.
〔14〕Jung M,Koppensteiner R,Graninger W,et al.Hemorrheology and acute phase reaction following thromboendarterectomy of the extracranial carotid artery.Klin Wochenschr,1988,66(9):379.
(收稿日期：1999-01-26 修回日期：1999-05-29), 百拇医药
单位：史载祥 张久亮 毛建生 李海聪 杜金行 黄 力 曹启富 北京中日友好医院中医心肾科，北京 100029；刘爱华 北京宣武医院，北京 100050；自伯海 石义亭 山东省滕州市中心人民医院，山东 滕州 277500；魏 青 北京顺义县中医院，北京 顺义 101300
关键词：脑梗死，急性；大蒜素注射液；血液流变性；白细胞流变性；川芎嗪注射液
中国中西医结合急救杂志990902 摘要：目的：探讨大蒜素注射液治疗急性脑梗死的疗效及作用机制。方法：154例急性脑梗死患者随机分为2组。大蒜素组采用大蒜素注射液60 mg加5%葡萄糖500 ml静滴，川芎嗪组采用川芎嗪注射液80 mg加5%葡萄糖500 ml静滴，均每日1次，2周为1个疗程。此外，2组均给予对症治疗，观察疗效，并检测丙二醛(MDA)含量、血液流变性、白细胞流变性、脑血流量等指标，并与正常人作比较。结果：治疗2周时，大蒜素组总有效率(77.23%)显著高于川芎嗪组(62.26%，P<0.05)；治疗2周及4周后，大蒜素组神经功能缺损评分减少和神经功能改善均优于川芎嗪组。急性脑梗死患者血清MDA含量较正常对照组明显升高(P<0.01)；治疗3周时，大蒜素组MDA含量较川芎嗪组明显降低(P<0.01)。大蒜素注射液还可明显改善急性脑梗死患者的白细胞滤过指数、血液流变学及脑血流指标。结论：大蒜素注射液在改善血液流变性、增加脑血流量的同时，又可清除自由基，改善脑功能，减轻急性脑梗死时缺血再灌注损伤；用于治疗急性脑梗死疗效优于川芎嗪注射液。
, http://www.100md.com
中图分类号：R743.33 文献标识码：A 文章编号：1008-9691(1999)09-0390-05
Clinical studies on treatment with galic injection for 101 patients with acutely cerebral infarction
SHI Zaixiang,ZHANG Jiuliang,MAO Jiansheng,et al.1Beijing ChinaJapan Friendship Hospital，Beijing 100029
Abstract:Objective:To investigate the curative effects of galic injection on acutely cerebral infarction(ACI) and its mechanisms.Methods:154 cases with ACI were randomly divided into two groups.The galic group was treated with galic injection 60 mg+5% glucose 500 ml infused intravenously but the tetramethylpyrazine group treated with tetramethylpyrazine injection 80 mg+5% glucose 500 ml infused intravenously once a day for two weeks as a therapeutic course in both two groups.Otherwise the symptomatic therapy was used simultaneously.The curative effects were observed,the concentration of malondialdehyde(MDA) and the parameters of blood rheology,white blood cell(WBC) rheology,and volume of cerebral blood flow were measured and compared to normal subjects.Results:By the end of twoweek therapy the total effective rate (77.23%) in galic group was significantly higher than that (62.26%) in tetramethylpyrazine group(P<0.05).After two weeks and four weeks therapy the decrease in scores of nervous functional defects and the improvement of nervous functions in galic group were superior to those in tetramethylpyrazine group.The level of serum MDA in patients with ACI was significantly higher than that in normal subjects (P<0.01).In the time of threeweek therapy the concentration of MDA in galic group was significantly lower than that in tetramethylpyrazine group(P<0.01).The galic injection was also able to improve the filterable index of WBC,parameters of blood rheology,and cerebral blood flow.Conclusions:The galic injection can improve the blood rheology and increase the volume of cerebral blood flow at the same time it is able to eliminate oxygen free radicals,improve cerebral functions,and relieve ischemiareperfusion damage in ACI so that it can be used to treat ACI and curative effects are superior to those of tetramethylpyrazine injection.
, 百拇医药
Key words:acutely cerebral infarction;galic injection;blood rheology;white blood cell rheology;tetramethylpyrazine injection
CLC number:R743.33 Document code:A Artical ID:1008-9691(1999)09-0390-05
实验证实，大蒜素有钙拮抗作用及扩张血管、溶栓、抗血小板聚集和清除自由基的作用〔1〕。我们用大蒜素注射液治疗急性脑梗死患者101例，报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例：按文献〔2〕诊断标准，选择发病3日内的急性脑梗死(ACI)患者154例，其中男80例，女74例；平均年龄(60.86±11.23)岁。
, 百拇医药
患者随机分为大蒜素治疗组(大蒜素组)及川芎嗪对照组(川芎嗪组)。大蒜素组101例中男48例，女53例；平均年龄(62.90±9.31)岁。CT定位：梗死位于基底节者57例，放射冠和基底节者5例，基底节和枕部者1例，放射冠者5例，额叶者3例，大脑半球多发者19例，顶枕叶者3例，颞叶者2例，顶叶者2例，丘脑者3例，脑干者1例；伴高血压病者30例，伴糖尿病者7例，伴冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)者9例，伴糖尿病和高血压者6例，伴心绞痛、高血压和糖尿病者2例，伴心绞痛和糖尿病者1例。川芎嗪组53例中男32例，女21例；平均年龄(57.92±9.50)岁。CT定位：梗死位于基底节者20例，基底节和放射冠者4例，基底节和顶叶者2例，放射冠者4例，额叶者1例，颞叶者1例，顶叶和枕叶者2例，小脑者1例，丘脑者2例，脑室旁者2例，内囊者1例，顶叶者2例，大脑半球多发者11例；伴高血压病者16例，伴糖尿病者4例，伴冠心病者4例，伴糖尿病和高血压者1例，伴高血压和冠心病者2例。
1.2 正常对照组：经查体，胸部X线透视，心电图，肝、肾功能，血、尿、粪常规检查确认为正常健康人36例，其中男22例，女14例；平均年龄(57.47±6.60)岁。
, 百拇医药
1.3 治疗方法：大蒜素组用大蒜素注射液60 mg加入5%葡萄糖500 ml内静滴，每日1次，2周为1个疗程，2～3日后进行第2个疗程的治疗(伴糖尿病患者用等量生理盐水代替葡萄糖)。川芎嗪组用川芎嗪注射液80 mg加入5%葡萄糖500 ml内静滴，每日1次，疗程同大蒜素组。有合并症者按以下方法处理：①伴有感染者可根据病情予以抗生素治疗；②伴有糖尿病者予适当降糖药物治疗；③伴高血压者予适当的降压药物治疗；④伴脑水肿致高颅压的患者予适量20%甘露醇脱水降颅压。
1.4 临床检测指标：
1.4.1 血清丙二醛(MDA)含量测定：用改良八木国夫法测定。
1.4.2 白细胞流变性测定：采用NEC TI24 A摄像系统及SVHV255型录像系统；TM100型恒温恒流泵；Olympus PM10AD型双目倒置显微镜；核孔滤膜厚度10 μm，核孔密度4.0×105/mm2。
, http://www.100md.com
白细胞悬液制备：采晨空腹肘静脉血4 ml，以2 % EDTA.Na2抗凝，加入2 ml葡聚糖混匀，静置30分钟，取上层白细胞层悬液，离心(1 300 g/min)10分钟，去上清液后加入细胞营养液(HBSS)4 ml，混匀后自试管底部缓慢加入淋巴细胞分离液4 ml(比重为1.077，上海生化试剂二厂产品)，离心(2 000 g/min)20分钟后，弃上部淋巴细胞，以双蒸馏水及1.8% NaCl溶解剩余红细胞，弃血红蛋白液，将白细胞以HBSS调浓度至220×104/ml。
白细胞悬液滤过：采用微孔滤膜法，即让白细胞悬液流过核孔滤膜，在其他条件衡定的情况下，通过测定一定数量浓度白细胞悬液滤过时间，计算白细胞流变性。采用悬液自重过滤，滤膜有效过滤面积(S0)=0.479 37 cm2。核孔滤膜安装在过滤器上后，开放恒温水流，调试仪器至工作状态，为消除白细胞悬液中HBSS的影响，以HBSS调整标准过滤水准至3 ml/min，记录液柱下降至零点过程，即可得出白细胞滤过时间，计算出白细胞滤过指数：
, http://www.100md.com
1.4.3 部分患者常规测定治疗前后血浆粘度、全血粘度、红细胞电泳时间、血细胞比容及血浆纤维蛋白原含量。纤维蛋白原含量测定采用双缩脲显色法，用10026型分光仪测定。
1.4.4 脑血流量测定：治疗前及治疗1个疗程后，以日产QFM1000血流仪记录患侧颈总动脉Doppler超声定量血流图，计算其血流量、管径及流速。
1.5 疗效评定标准：神经功能缺损评分按文献〔3〕评分标准。神经功能损伤程度分为轻型(<15分)、中型(16～30分)、重型(31～45分)。基本治愈(包括治愈)：经治疗后神经系统症状和体征基本消失或完全消失；明显进步：神经功能缺损评分减少>10分；进步：神经功能缺损评分减少4～10分；有效：神经功能缺损评分减少<4分；恶化：神经功能缺损评分增加，病情加重或死亡。对于神经功能缺损评分10分以下的轻型患者，评分减少原分值30%～50%为进步，减少原分值51%～90%为明显进步。于入院时、治疗2周和治疗4周进行评分，观察治疗效果。
, 百拇医药
同时采用国际公认的改良Mathew法〔4〕，分别于入院时、治疗2周和治疗4周时进行神经功能评分，观察其神经功能改善程度。
1.6 统计学方法：计量资料用均数±标准差(±s)表示，采用t检验；计数资料用χ2检验。
大蒜素组与川芎嗪组组间可比性分析：大蒜素组及川芎嗪组的合并症分布按“行×列表的χ2检验方法”处理并计算(理论数<5则与性质相似的行或列合并)，χ2=2.818，自由度=3，P>0.05。以同样方法对2组脑梗死区域的分布进行检验，χ2=2.07，自由度=3，P>0.05。2组治疗前无显著性差异，有可比性。
2 结 果
2.1 疗效评价：大蒜素组及川芎嗪组的临床疗效比较见表1。治疗2周时大蒜素组的总有效率为77.23%，川芎嗪组的总有效率为62.26%，2组比较有显著性差异(P<0.05)。治疗4周时大蒜素组的总有效率为89.36%，川芎嗪组的总有效率为84.85%，2组比较未见显著性差异(P>0.05)。
, http://www.100md.com
表1 2组患者治疗2周及4周的疗效比较 组别
疗程
(周)
例数
(例)
基本治愈
(例)
明显进步
(例)
进步
(例)
恶化
(例)
, 百拇医药
总有效
〔例(%)〕
大蒜素组
2
101
19
19
40
23
78(77.23)*
4
47
9
, http://www.100md.com
18
15
5
42(89.36)
川芎嗪组
2
53
7
7
19
20
33(62.26)
4
, 百拇医药
33
7
9
12
5
28(84.85)
注：与川芎嗪组相同疗程比较：*P<0.05
治疗2周及4周时2组神经功能缺损评分减少分数的比较大蒜素组均高于川芎嗪组(P均<0.05)，见表2。
表2 2组患者治疗2周和4周神经功能缺损评分减少分数的比较(±s) 分 组别
治疗2周
, 百拇医药 治疗4周
大蒜素组
4.95±4.58*(100)
8.70±5.12*(46)
川芎嗪组
3.42±3.44( 52)
6.41±4.09(32)
注：与川芎嗪组同期比较：*P<0.05；( )内为受检例数；死亡者治疗未满2周故而未列入统计
Mathew评分结果表明，2组患者在入院时其神经功能分数比较无明显差异，P>0.05。治疗2周及治疗4周后大蒜素组神经系统功能改善均优于川芎嗪组，统计学处理均有显著性差异。见表3。
, 百拇医药
表3 2组患者治疗后神经功能改善分数的比较(±s) 分 组别
入院时分数
改善分数
治疗2周
治疗4周
大蒜素组
69.23±18.42(101)
9.78±11.18*(101)
18.46±10.69**(46)
川芎嗪组
67.89±19.20( 53)
, 百拇医药
5.39± 8.52( 53)
11.94± 6.79 (32)
注：与川芎嗪组比较：*P<0.05，**P<0.01；( )内为受检例数；死亡患者评分为0分，故列入2周统计
2.2 大蒜素对MDA含量的影响：
2.2.1 ACI患者与正常对照组血清MDA含量比较：2组的年龄无显著性差异(P>0.05)，可除外年龄所致生理性差异。ACI患者血清MDA含量较正常对照组明显升高(P<0.01)。见表4。
表4 ACI患者与正常对照组血清MDA含量比较(±s) 组别
例数(例)
, 百拇医药
年龄(岁)
MDA(μmol/L)
ACI组
57
62.95±9.83
6.122±1.291**
正常对照组
36
57.47±6.60
3.873±0.669
注：与正常对照组比较：**P<0.01
, 百拇医药
2.2.2 大蒜素对ACI患者血清MDA含量的影响：大蒜素组有33例患者观察了血清MDA含量，其中4例合并糖尿病；川芎嗪组有21例观察了血清MDA含量，其中2例合并糖尿病。2组糖尿病分布的比较：χ2=0.022，自由度=1,P>0.05。
大蒜素组患者在治疗前、治疗1周和治疗2周时血清MDA含量较正常对照组均明显升高，P均<0.05；治疗3周后血清MDA含量与正常对照组比较无明显差异(P>0.05)；治疗3周时MDA含量与治疗前、治疗1周自身比较均有明显下降(P均<0.01)。川芎嗪组患者治疗前、治疗1周、治疗2周和治疗3周时血清MDA含量与正常对照组比较均显著升高(P均<0.01)；治疗3周时与治疗前、治疗1周时自身比较血清MDA含量无明显变化(P均>0.05)。治疗3周时，大蒜素组MDA含量较川芎嗪组明显降低(P<0.01)。见表5。
表5 2组患者血清MDA含量的动态比较(±s) μmol/L 组别
, 百拇医药
例数(例)
治疗前
治疗1周
治疗2周
治疗3周
大蒜素组
33
6.015±1.260＃ (33)
6.150±1.350＃ (33)
5.554±1.316＃ (33)
4.870±1.160**△△(29)
, 百拇医药
川芎嗪组
21
6.060±0.730＃＃(21)
6.645±1.020＃＃(21)
6.720±1.160＃＃(20)
6.470±1.040＃＃ (19)
注：与本组治疗前和治疗1周时比较：△△P<0.01；与川芎嗪组相应时间比较：**P<0.01；与正常对照组比较：＃P<0.05，＃＃P<0.01；( )内为受检例数
2.3 大蒜素注射液对ACI患者血液流变性的影响：
, http://www.100md.com
2.3.1 大蒜素对白细胞滤过指数的影响：ACI患者较正常对照组白细胞滤过指数显著升高(P<0.01)，经大蒜素注射液治疗1个疗程后白细胞滤过指数有明显改善(P<0.01)。见表6。
表6 大蒜素注射液对ACI患者白细胞滤过指数的影响(±s) 组别
例数(例)
白细胞滤过指数
正常对照组
36
0.865 1±0.460 3
大蒜素组 治疗前
33
, 百拇医药 6.139 7±4.460 2**
治疗后
28
1.626 1±1.342 7＃＃
注：与正常对照组比较：**P<0.01；与治疗前比较：＃＃ P<0.01
2.3.2 大蒜素注射液对ACI患者全血粘度、血浆粘度、纤维蛋白原含量、血细胞比容、红细胞电泳时间的影响：ACI患者经大蒜素注射液治疗后血细胞比容、全血粘度、血浆粘度、纤维蛋白原含量及红细胞电泳时间与治疗前比较均有下降，统计学处理有显著性差异(P<0.05或P<0.01)。见表7。
表7 大蒜素组治疗前后血液流变学指标变化(±s) 组别
, 百拇医药
血细胞比容
全血粘度
(11.02 s-1，mPa.s)
血浆粘度
(94.5 s-1，mPa.s)
纤维蛋白原
(g/L)
红细胞电泳时间
(s)
治疗前
0.45±0.06 (42)
, 百拇医药
12.92±8.69 (42)
1.92±0.23 (32)
4.17±0.86 (42)
18.39±1.75 (10)
治疗后
0.43±0.04△△(42)
10.04±5.76△△(42)
1.62±0.11△△(32)
3.39±0.94△(42)
, 百拇医药
15.88±1.34△△(10)
注：与治疗前比较：△P<0.05，△△P<0.01；( )内为检测例数
2.4 大蒜素对ACI患者脑血流量的影响：脑血流测定显示，大蒜素组治疗前后比较，患侧脑血流量和流速均有明显增加(P均<0.01)，而血管管径变化不显著(P>0.05)。见表8。
表8 大蒜素组治疗前后ACI患侧脑血流变化(±s) 组别
例数
(例)
脑血流量
(ml/s)
, 百拇医药
血流速度
(cm/s)
血管管径
(mm)
治疗前
32
5.98±2.55
9.97±4.18
8.49±0.81
治疗后
32
7.72±2.44△△
, 百拇医药
13.52±5.06△△
8.60±0.80
注：与治疗前比较：△△P<0.01
3 讨 论
3.1 恢复脑梗死区的血供是治疗脑梗死的前提。但近年来发现采用外科手术进行动脉搭桥再通的患者，其神经功能的损伤并没有得到改善，病死率并不降低。因而提示脑缺血后脑损伤的病理过程主要是在缺血再灌注中产生〔5，6〕，因此在改善梗死区血供的同时减轻再灌注损伤是治疗本病的关键。
研究结果证明，在脑缺血再灌注过程中产生大量的氧自由基是造成脑损伤的主要原因之一〔6，7〕。大量的氧自由基超过细胞自身的防御能力，攻击细胞膜及细胞器膜中的多不饱合脂肪酸形成瀑布式的反应，使细胞膜受到不可逆的损伤，反应后所生成的过氧化脂质进入血液，使血液中的过氧化脂质升高。过氧化脂质代谢的稳定终产物为MDA。因而测定血清中MDA含量即可间接判断脑细胞的损伤程度〔8〕。本资料中ACI患者血清MDA含量明显高于正常对照组。
, 百拇医药
大蒜素组血清MDA含量连续测定结果表明在治疗前、治疗1周和治疗2周时均明显高于正常对照组，同文献〔9〕报道的结果一致。治疗后3周血清MDA含量较治疗前明显下降(P<0.01)，接近正常对照组。川芎嗪组治疗前、治疗1周、治疗2周和治疗3周时血清MDA含量均高于正常对照组(P均<0.01)，且治疗3周时血清MDA含量与治疗前、治疗1周时比较无明显变化。可见大蒜素注射液具有清除自由基、减少脑细胞损伤作用，并明显优于川芎嗪注射液。
3.2 有关白细胞在ACI发病中的作用已逐步受到重视。脑缺血再灌注过程中由于多种活性物质的释放，激活白细胞而产生如下变化：①由于白细胞变形能力下降和(或)粘附性增加，阻塞毛细血管，妨碍侧支循环的建立，使梗死面积扩大。②白细胞在脑血管病灶处聚集并粘附，释放活性氧及各种生物活性物质和酶类，对局部造成严重损伤。脑组织缺血坏死产物可进一步诱使白细胞流变性改变，造成恶性循环。③白细胞可导致血流动力学和血液流变性改变，加重脑缺血。④单纯白细胞堵塞亦可致微小栓塞，并使毛细血管通透性增加〔10〕。
, 百拇医药
本研究观察到ACI患者白细胞滤过指数较正常人明显增高，与文献〔9〕报道一致；大蒜素注射液治疗后ACI患者的白细胞滤过指数较治疗前有明显下降。说明大蒜素注射液可以通过改善白细胞的流变性，减轻缺血后脑组织损伤。在缺血灶核心区外周存在一个半暗带(penumbra)，半暗带的脑组织因灌注不足而处于功能抑制状态，如果能及时改善微循环，增加灌注量，清除局部的毒性物质，这部分脑组织仍能存活。缺血灶内CO2增加，pH下降，以及各种毒性因子对微血管的损伤作用，使微血管处于麻痹状态，丧失自身的调节能力〔11，12〕。有人认为血粘度及压力梯度对脑血流量的供给起重要作用，但是在脑梗死发生后，血液粘度升高引起脑血流量下降，妨碍微循环的畅通和侧支循环的建立，可能使脑梗死灶扩大。引起血粘度升高的因素主要有白细胞的流变性、血细胞比容、红细胞聚集性、红细胞膜的流动性和纤维蛋白原含量〔13，14〕。本研究表明：经大蒜素注射液治疗后上述有关指标均有明显下降。
综上所述，大蒜素注射液在改善血液流变性、增加脑血流量的同时，又可清除自由基，保护脑细胞，改善脑功能，从而减轻了ACI时的缺血再灌注损伤，这可能是大蒜素注射液治疗ACI取得较好疗效的重要原因。
, 百拇医药
基金项目：国家自然科学基金资助项目(39170927)
参考文献：
〔1〕张久亮，史载祥，郑肖钊.大蒜素、川芎嗪对实验性脑缺血的保护作用.中国中西医结合杂志，1993，13(特集)：1112.
〔2〕孟家眉执笔.各类脑血管疾病诊断要点.中华神经精神科杂志，1988，21(1)：60.
〔3〕孟家眉.对脑卒中临床研究工作的建议.中华神经精神科杂志，1988，21(1)：5758.
〔4〕Gelmers H J,Gorter K,Weerdt C T.A controlled trial of nimodipine in acute ischemic stroke.N Engl J Med,1988,318:203.
, http://www.100md.com
〔5〕姜德波，韩军建.从自由基病理学探讨脑梗塞治疗的新进展.国外医学神经病学神经外科学分册，1991，18(2)：6063.
〔6〕Schmidley J W.Free radicals in central nervous system ischemia.Stroke,1990,21(7):10861090.
〔7〕Siesjo B K.Mechanisms of ischemic brain damage.Critical Care Medicine,1988,16(10):954.
〔8〕Yanamoto M,Shima T,Uoiumi T,et al.A possible role of lipid peroxidation in cellular damages caused by cerebral ischemia and the protective effect of αtocopherol administration.Stroke,1983,14(6):97.
, http://www.100md.com
〔9〕郑采梅，罗尚贤，素露斯.急性脑血管病血浆及脑脊液中脂质过氧化物含量的观察.第三军医大学学报，1988，10(6)：433436.
〔10〕Eernst E,Matrai A,Paulsen F.Leukocyte rheology in recent stroke.Stroke,1987,18(1):59.
〔11〕赵馥，汪无济.动脉硬化性缺血性脑循环障碍.神经精神疾病杂志，1979，5(1)：4547.
〔12〕姜明辉，刘多三.实验性脑缺血微血管超微结构的观察.中华神经精神科杂志，1990，23(6)：342344.
〔13〕Mori E,del Zoppo G J,Chambers J D,et al.Inhibition of poly morphonuclear leukocyte adherence suppresses noreflow after focal cerebral ischemia in baboons.Stroke,1992,23(5):715.
〔14〕Jung M,Koppensteiner R,Graninger W,et al.Hemorrheology and acute phase reaction following thromboendarterectomy of the extracranial carotid artery.Klin Wochenschr,1988,66(9):379.
(收稿日期：1999-01-26 修回日期：1999-05-29), 百拇医药