磷脂对非洛地平的透皮促进作用
作者：张莉 曹德英
单位：(张莉)沈阳药科大学98级研究生班 沈阳 110015；(曹德英)河北医科大学药剂教研组
关键词：非洛地平，磷脂，透皮吸收，渗透促进剂
中国医院药学杂志991213
摘要 目的:研究不同浓度的磷脂对非洛地平的透皮释放影响。方法:采用自制扩散小室，以离体脱毛小白鼠皮肤为透皮屏障，以50%乙醇-生理盐水溶液为接收液，用722光栅分光光度计进行测定。结果:用抛物线拟合法处理数据，求得了磷脂的最佳促透浓度为(1.77±0.06)%。结论:磷脂对非洛地平的透皮吸收有明显促进作用。
Enhancing effect of phospholipids in
felodipine transdermal liniment
, 百拇医药
Zhang Li Cao Deying
Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015
ABSTRACT OBJECTIVE：To study the effect of different concentration phospholipids on felodipine's permeation through mouse skin.METHODS：It was studied by the permeation through intact mouse skin in small diffusion cell and determined by spectrophotometry.RESULTS：The optimum enhancing concentration (1.77±0.06)% was obtained by porabola fitting method.CONCLUSION：Phospholipids can obviously enhance the permeation effect of felodipine.
, 百拇医药
KEY WORDS felodipine,phospholipids,transdermal absorption,penetration enhancer
非洛地平(felodipine)是第二代钙拮抗剂，现已广泛应用于心脑血管疾病的治疗。但其肝首过作用强，口服生物利用度低，所以透皮给药是一种理想选择。近年来，国内外文献报道[1～3]中已出现利用磷脂作为渗透促进剂的研究。本实验中，我们研究了非洛地平通过离体脱毛小鼠皮肤的体外渗透动力学及磷脂的透皮促进作用，现报道如下。
1 仪器与药品
722光栅分光光度计(上海第三分析仪器厂)；LB-80型超级恒温水浴(辽阳市恒温仪器厂)；6511型电动搅拌机(上海地理模型厂)；非洛地平(河北医科大学药化教研室提供)；磷脂(华日制药有限公司)；聚乙烯醇(聚合度1750±50，天津市天河化学试剂厂，批号950518)；硫化钠为药用。
, http://www.100md.com
2 实验方法
2.1 标准曲线 非洛地平的50%乙醇-水溶液在紫外分光光度计上扫描，在361nm处有最大吸收，其标准曲线为：A=0.01875C+8.630×10-4，r=0.9998(n=6)。
2.2 鼠皮制备 小鼠，19～21g，断颈处死。用8%硫化钠脱毛，剥取皮肤，除去脂肪组织，冲净后浸泡于生理盐水中，冰箱冷藏24h备用。
2.3 透皮实验 渗透试验采用自制扩散池[2]。处理好的小鼠腹部皮肤固定于扩散池之间，置于33℃恒温水浴中，接收液中电搅拌为400r.min-1。于供应室中分次加入按表1各处方制得的5种不同磷脂浓度的非洛地平涂膜剂1.5g，分别于1，2，4，6，8h抽取接受池溶液3ml(同时补充等体积接收液)，用微孔滤膜过滤，置容量瓶中，测定吸收度。
, 百拇医药
表1 各种涂膜剂处方(以重量百分比表示) 样品号
非洛地平/%
磷脂/%
PVA/%
溶剂/%
1
0.5
0
10
89.5
2
0.5
0.5
, http://www.100md.com
9
90.0
3
0.5
1
9
89.5
4
0.5
3
8
88.5
5
0.5
, http://www.100md.com
5
7
87.5
3 数据处理与结果3.1 各种涂膜剂的单位面积累积透皮量及其对时间的回归方程 将吸收度值代入标准曲线方程计算浓度，并求出其单位面积的累积透皮量(含每次取样的损失量)N/S，结果见表2。并以各涂膜剂的N/S对透皮时间t进行回归，结果见表3。回归方程中斜率为药物的平均透皮速度常数J(g.s-1.cm-2)。其各相关系数均大于r0.01(3)=0.959，P<0.01，说明以上各样品的单位面积释药量与释药时间呈直线关系。
表2 各种涂膜剂单位面积累积透皮量(mg.cm-2，±s,n=6) 样品号
1h
, 百拇医药
2h
4h
6h
8h
1
0.13±0.04
0.22±0.06
0.44±0.10
0.67±0.15
0.84±0.22
2
0.14±0.04
0.23±0.04
, 百拇医药
0.40±0.06
0.59±0.06
0.79±0.07
3
0.23±0.07
0.39±0.12
0.73±0.27
1.04±0.28
1.29±0.34
4
0.21±0.06
0.35±0.08
, http://www.100md.com
0.59±0.11
0.85±0.14
1.25±0.10
5
0.10±0.03
0.17±0.04
0.33±0.06
0.46±0.06
0.63±0.08
表3 各涂膜剂的回归方程 样品号
回归方程(N/S)
r值
, 百拇医药
1
N/S=104.37t+22.41
0.9992
2
N/S=91.56t+45.90
0.9996
3
N/S=153.71t+89.96
0.9983
4
N/S=144.61t+40.87
0.9939
, http://www.100md.com
5
N/S=75.48t+21.25
0.9996
3.2 磷脂的最佳浓度 我们采用3次抛物线拟合法[2]建立了各个时间项下透皮吸收量与磷脂百分含量关系的数据模型，计算结果见表4。表4 不同时间磷脂的最佳浓度 时间/h
1
2
4
6
8
最佳浓度/%
1.798
, 百拇医药
1.763
1.706
1.710
1.852
考虑到各个时间均优，取各个时间的最佳浓度的平均值，得磷脂的最佳促透浓度为(1.77±0.06)%。
4 讨论
由表3可知，各涂膜剂的单位面积累积透皮量与透皮时间呈直线关系，证明非洛地平的透皮释放是零级释放过程。
由实验可知，磷脂可促进非洛地平的透皮吸收，但其作用并非随浓度增大而增大。当其浓度增至一定数值时，透皮吸收反被抑制。用三次抛物线拟合法计算出磷脂最佳促透浓度为(1.77±0.06)%。
, http://www.100md.com 近年来出现了用磷脂作为透皮促进剂的报道。磷脂可作为渗透促进剂，可能是因为它削弱了表皮的屏障作用[3]。
参考文献
1 吴健梅，陈大为，孙波等.天然活性成分磷脂复合物药学研究概述.中国药学杂志，1998，33(1)：9
2 王晓波，岳平，兰学山等.抛物线拟合法研究氮酮促进5-氟尿嘧啶透皮吸收的最佳浓度.中国药学杂志.1990，25(3)：151
3 黄寿吾，王大林，傅朝宏.脂质体透皮给药研究进展.中国医药工业杂志，1994，25(11)：522
收稿日期：1998年8月5日, 百拇医药
单位：(张莉)沈阳药科大学98级研究生班 沈阳 110015；(曹德英)河北医科大学药剂教研组
关键词：非洛地平，磷脂，透皮吸收，渗透促进剂
中国医院药学杂志991213
摘要 目的:研究不同浓度的磷脂对非洛地平的透皮释放影响。方法:采用自制扩散小室，以离体脱毛小白鼠皮肤为透皮屏障，以50%乙醇-生理盐水溶液为接收液，用722光栅分光光度计进行测定。结果:用抛物线拟合法处理数据，求得了磷脂的最佳促透浓度为(1.77±0.06)%。结论:磷脂对非洛地平的透皮吸收有明显促进作用。
Enhancing effect of phospholipids in
felodipine transdermal liniment
, 百拇医药
Zhang Li Cao Deying
Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015
ABSTRACT OBJECTIVE：To study the effect of different concentration phospholipids on felodipine's permeation through mouse skin.METHODS：It was studied by the permeation through intact mouse skin in small diffusion cell and determined by spectrophotometry.RESULTS：The optimum enhancing concentration (1.77±0.06)% was obtained by porabola fitting method.CONCLUSION：Phospholipids can obviously enhance the permeation effect of felodipine.
, 百拇医药
KEY WORDS felodipine,phospholipids,transdermal absorption,penetration enhancer
非洛地平(felodipine)是第二代钙拮抗剂，现已广泛应用于心脑血管疾病的治疗。但其肝首过作用强，口服生物利用度低，所以透皮给药是一种理想选择。近年来，国内外文献报道[1～3]中已出现利用磷脂作为渗透促进剂的研究。本实验中，我们研究了非洛地平通过离体脱毛小鼠皮肤的体外渗透动力学及磷脂的透皮促进作用，现报道如下。
1 仪器与药品
722光栅分光光度计(上海第三分析仪器厂)；LB-80型超级恒温水浴(辽阳市恒温仪器厂)；6511型电动搅拌机(上海地理模型厂)；非洛地平(河北医科大学药化教研室提供)；磷脂(华日制药有限公司)；聚乙烯醇(聚合度1750±50，天津市天河化学试剂厂，批号950518)；硫化钠为药用。
, http://www.100md.com
2 实验方法
2.1 标准曲线 非洛地平的50%乙醇-水溶液在紫外分光光度计上扫描，在361nm处有最大吸收，其标准曲线为：A=0.01875C+8.630×10-4，r=0.9998(n=6)。
2.2 鼠皮制备 小鼠，19～21g，断颈处死。用8%硫化钠脱毛，剥取皮肤，除去脂肪组织，冲净后浸泡于生理盐水中，冰箱冷藏24h备用。
2.3 透皮实验 渗透试验采用自制扩散池[2]。处理好的小鼠腹部皮肤固定于扩散池之间，置于33℃恒温水浴中，接收液中电搅拌为400r.min-1。于供应室中分次加入按表1各处方制得的5种不同磷脂浓度的非洛地平涂膜剂1.5g，分别于1，2，4，6，8h抽取接受池溶液3ml(同时补充等体积接收液)，用微孔滤膜过滤，置容量瓶中，测定吸收度。
, 百拇医药
表1 各种涂膜剂处方(以重量百分比表示) 样品号
非洛地平/%
磷脂/%
PVA/%
溶剂/%
1
0.5
0
10
89.5
2
0.5
0.5
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9
90.0
3
0.5
1
9
89.5
4
0.5
3
8
88.5
5
0.5
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3 数据处理与结果3.1 各种涂膜剂的单位面积累积透皮量及其对时间的回归方程 将吸收度值代入标准曲线方程计算浓度，并求出其单位面积的累积透皮量(含每次取样的损失量)N/S，结果见表2。并以各涂膜剂的N/S对透皮时间t进行回归，结果见表3。回归方程中斜率为药物的平均透皮速度常数J(g.s-1.cm-2)。其各相关系数均大于r0.01(3)=0.959，P<0.01，说明以上各样品的单位面积释药量与释药时间呈直线关系。
表2 各种涂膜剂单位面积累积透皮量(mg.cm-2，±s,n=6) 样品号
1h
, 百拇医药
2h
4h
6h
8h
1
0.13±0.04
0.22±0.06
0.44±0.10
0.67±0.15
0.84±0.22
2
0.14±0.04
0.23±0.04
, 百拇医药
0.40±0.06
0.59±0.06
0.79±0.07
3
0.23±0.07
0.39±0.12
0.73±0.27
1.04±0.28
1.29±0.34
4
0.21±0.06
0.35±0.08
, http://www.100md.com
0.59±0.11
0.85±0.14
1.25±0.10
5
0.10±0.03
0.17±0.04
0.33±0.06
0.46±0.06
0.63±0.08
表3 各涂膜剂的回归方程 样品号
回归方程(N/S)
r值
, 百拇医药
1
N/S=104.37t+22.41
0.9992
2
N/S=91.56t+45.90
0.9996
3
N/S=153.71t+89.96
0.9983
4
N/S=144.61t+40.87
0.9939
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5
N/S=75.48t+21.25
0.9996
3.2 磷脂的最佳浓度 我们采用3次抛物线拟合法[2]建立了各个时间项下透皮吸收量与磷脂百分含量关系的数据模型，计算结果见表4。表4 不同时间磷脂的最佳浓度 时间/h
1
2
4
6
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最佳浓度/%
1.798
, 百拇医药
1.763
1.706
1.710
1.852
考虑到各个时间均优，取各个时间的最佳浓度的平均值，得磷脂的最佳促透浓度为(1.77±0.06)%。
4 讨论
由表3可知，各涂膜剂的单位面积累积透皮量与透皮时间呈直线关系，证明非洛地平的透皮释放是零级释放过程。
由实验可知，磷脂可促进非洛地平的透皮吸收，但其作用并非随浓度增大而增大。当其浓度增至一定数值时，透皮吸收反被抑制。用三次抛物线拟合法计算出磷脂最佳促透浓度为(1.77±0.06)%。
, http://www.100md.com 近年来出现了用磷脂作为透皮促进剂的报道。磷脂可作为渗透促进剂，可能是因为它削弱了表皮的屏障作用[3]。
参考文献
1 吴健梅，陈大为，孙波等.天然活性成分磷脂复合物药学研究概述.中国药学杂志，1998，33(1)：9
2 王晓波，岳平，兰学山等.抛物线拟合法研究氮酮促进5-氟尿嘧啶透皮吸收的最佳浓度.中国药学杂志.1990，25(3)：151
3 黄寿吾，王大林，傅朝宏.脂质体透皮给药研究进展.中国医药工业杂志，1994，25(11)：522
收稿日期：1998年8月5日, 百拇医药