血小板激活在炎症性肠病中的作用
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中华消化杂志
1999年第19卷第2期vol.19No.2 1999
血小板激活在炎症性肠病中的作用
王吉耀 刘建军
关键词：炎症性肠病(IBD) 血小板 血栓
炎症性肠病(IBD)病人存在高凝状态，血栓栓塞的危险性增加。早在1936年，Bargen和Barker[1]就报道了血栓栓塞和IBD之间的联系。这项主要建立在临床观察基础上的工作，指出在UC病人中存在严重的、致命性的血栓栓塞，特别是在年轻的活动性溃疡性结肠炎(UC)病人中。作者推断它可能与凝血通路的异常有关，血小板也参与了其病理过程。其后的许多研究发现，IBD病人纤维蛋白原、纤维蛋白肽A和Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ因子均存在异常。
现已证实[2]，IBD患者在疾病活动期有凝血级联反应的激活，并且从开始药物治疗直到病情缓解均有这种高凝状态的存在。并发血小板增多症的IBD患者常出现病情恶化。许多研究表明[3]，血栓形成、血管炎和组织梗塞是Crohn病发生发展的重要参与因素，多中心血栓形成被认为是Crohn病早期的病理性事件。UC患者中反映纤维蛋白降解的D二聚体(D dimer)较健康人和Crohn病患者显著升高，且其血浆内水平与反映炎症的指标的C反应蛋白(P<0.01)和血清粘蛋白相关(P<0.001)[4]。
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如上所述，IBD患者存在凝血和纤溶过程的异常，但对血小板在其中的作用研究很少。现在知道，血小板不仅参与了血液凝固过程的各个环节，它还与炎症的发生发展有密切的关系。本文以下内容主要综述了血小板激活在IBD中的作用。
一、血小板激活的病理生理意义
血小板激活和聚集是IBD患者高凝状态以及血栓形成的重要原因，但其中还有中性粒细胞活性的参与。
目前研究发现，激活的血小板表面所表达的特异性粘附分子P-选择素可以促进中性粒细胞的聚集。血小板激活后可以释放花生四烯酸衍生物、血栓素、血小板因子4(PF4)扩大炎症反应。现知PF4对中性粒细胞、单核细胞和嗜酸细胞均有趋化作用，并可产生氧自由基。所有这些介质(PF4、血栓素B2、PAF、氧自由基等)在IBD中均有不等度升高[5]。由血小板产生的血小板衍生因子(PDGF)也是中性粒细胞和成纤维细胞的趋化因子，不仅与炎症过程的起始有关，还参与了愈合、纤维化和狭窄的形成[6]。
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激活的血小板不仅可诱导内皮细胞分泌多种细胞因子和生长因子，表达粘附分子，同时激活的血小板表面细胞因子受体的表达也增加。有研究表明，从IBD患者中分离出的血小板较正常者表达更多的细胞因子受体(如IL-1受体、IL-8受体、GM-CSF受体等)，IBD病人体内的血小板通过这些受体的上调，可能更易被诸多细胞因子及化学因子所激活，形成一种恶性循环。已有研究证实[7]，IL-1β和IL-8可调控血小板的激活过程。
二、IBD中血小板的激活
Webberley等[8]测定了104位IBD的血小板功能，其中35人有自发性血小板聚集，而正常对照组中却无这种现象(P<0.0001)；另有20例对低剂量ADP、胶原等血小板聚集剂有高敏反应(P<0.001)。同时发现，UC和Crohn病患者中反映血小板激活的血浆血栓素B2及β-球蛋白水平，均较对照组显著升高(P<0.001)。Jaremo发现[9]，在活动性IBD中血小板计数升高，血小板密度也增加，平均血小板容积(MPV)减低，提示血小板内颗粒内容物增多，也表明血小板低MPV与活动性IBD相关联。
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作为血小板激活标志的P-选择素和GP53在IBD患者中表达显著升高。Collins等[11]发现，30位Crohn病中13例P-选择素呈异常，9例GP53异常；21个UC患者中9例P-选择素异常，10例GP53异常，均较正常人明显升高(P<0.01)。体内和体外血小板聚集性以及血清β-球蛋白水平在活动性IBD中也较正常人增高，表明血小板的激活和聚集是IBD的特点之一。它可能是IBD病人血栓危险性增高的重要原因。
三、血小板激活在IBD中的病理意义
血小板活性的异常对于IBD有多方面的病理学意义。①肠系膜循环中血小板活性与聚集性增高可通过中性粒细胞的趋化与聚集放大炎症反应。激活的血小板所表达的P-选择素可使局部中性粒细胞聚集；激活的血小板释放的PF4迅速被内皮细胞吞噬，对于趋化中性粒细胞在渗出之前到达内皮有重要作用。另外，激活的血小板自身还可直接诱导内皮细胞分泌IL-8，趋化中性粒细胞[11]。②循环中的血小板激活后聚集可阻塞肠道微血管导致缺血性损伤甚至梗塞。已从组织学上证实[12]，结肠炎患者的直肠活检标本有血小板聚集。另外，血栓素A2可通过局部血管收缩，也可导致缺血性损伤。③激活的血小板可释放强有力的成纤维细胞和单核细胞趋化因子-PDGF，促使狭窄的形成[6]。
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四、IBD患者中血小板激活和聚集的原因
IBD患者血小板激活和聚集的原因可能有多种[10]。形态学证据表明，肠道微血管阻塞是Crohn病发病的早期事件。血管损伤可能是其中原因之一。肠系膜血管内皮细胞损伤后基底膜胶原的暴露，可能是血小板激活的触发因素；内皮细胞暴露于内毒素或IL-1后会表达组织因子，随后有凝血酶原复合物的形成及凝血酶的产生，从而造成一种高凝状态，这是导致血小板激活和聚集的另一种刺激原。活动性IBD患者可能存在内毒素血症。内毒素或其它细菌产物除诱导内皮细胞的促凝活性外，还可直接激活单核和/或中性粒细胞间接激活血小板。另外，PAF、血栓素A2等释放入肠系膜血循环也可导致血小板的激活。
五、IBD中血小板激活的临床意义
总之，血小板激活是IBD中的重要病理性事件。它不仅是IBD病人中血栓形成的重要原因，还可释放炎症介质，参与了IBD肠道炎症的发生和发展。
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以上提示，减低血小板激活的药物可能有治疗意义。对选择性IBD患者，应进行自发性血小板聚集试验，特别是对于那些有较高血栓危险性的患者。
作者单位：200032 上海医科大学中山医院
参考文献
1. Bargen JA, Barker JW. Extensive arterial and venous thrombosis complicating chronic ulcerative colitis. Arch Intern Med, 1936,58:17-31.
2. Smith CJ, Haire WD, Kaufman SS, et al. Determination of prothrombin activation fragments in young patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol, 1996,91:1221-1225.
, 百拇医药
3. Wakefield AJ, Sawyerr AM, Dhillon AP, et al. Pathogenesis of Crohn's disease: multifocal gastrointestinal infarction. Lancet, 1989,2:1057-1062.
4. Biancone L. Scopinaro F. Maletta M, et al. Circulating D-dimer in inflammatory bowel disease. Ital J Gastroenterol, 1994,26:116-120.
5. Page CP. Platelet as inflammatory cells. Immunopharmacology 1989,17:51-59.
6. Sinior RM, Griffin GL, Huang JS, et al. Chemotactic activity of platelet-alpha granule proteins for fibroblasts. J Cell Biol, 1983,96:382-385.
, 百拇医药
7. Schaufelberqer HD, Uhr MR, McGuckin C, et al. Platelets in ulcerative colitis and Crohn's disease express functional interleukin-1 and interleukin-8 receptors. Eur J Clin Invest, 1994,24:656-663.
8. Webberley MJ, Hart MT, Melikian V. Thromboembolism in inflammatory bowel disease: role of platelets. Gut, 1993,34:247-251.
9. Jeremo P, Sandberg GH. Platelet density and size in inflammatory bowel disease. Thromb Haemost, 1996,75:560-561.
, 百拇医药
10. Collins CE, Cahill MR, Newland AC, et al. Platelets circulate in an activated state in inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 1994,106:840-845.
11. Kaplanski G, Porat R, Aiura K, et al. Activated platelet induce endothelial secretion of interleukin-8 in vitro via an interleukin-1 mediated event. Blood, 1993,81:2492-2495.
12. Dhillon AP, Anthony A, Sim R, et al. Mucosal capillary thrombi in rectal biopsies. Histopathology, 1992,21:127-133.
(本文编辑 侯虹鲁)
(收稿：1998-05-04), http://www.100md.com
血小板激活在炎症性肠病中的作用
王吉耀 刘建军
关键词：炎症性肠病(IBD) 血小板 血栓
炎症性肠病(IBD)病人存在高凝状态，血栓栓塞的危险性增加。早在1936年，Bargen和Barker[1]就报道了血栓栓塞和IBD之间的联系。这项主要建立在临床观察基础上的工作，指出在UC病人中存在严重的、致命性的血栓栓塞，特别是在年轻的活动性溃疡性结肠炎(UC)病人中。作者推断它可能与凝血通路的异常有关，血小板也参与了其病理过程。其后的许多研究发现，IBD病人纤维蛋白原、纤维蛋白肽A和Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ因子均存在异常。
现已证实[2]，IBD患者在疾病活动期有凝血级联反应的激活，并且从开始药物治疗直到病情缓解均有这种高凝状态的存在。并发血小板增多症的IBD患者常出现病情恶化。许多研究表明[3]，血栓形成、血管炎和组织梗塞是Crohn病发生发展的重要参与因素，多中心血栓形成被认为是Crohn病早期的病理性事件。UC患者中反映纤维蛋白降解的D二聚体(D dimer)较健康人和Crohn病患者显著升高，且其血浆内水平与反映炎症的指标的C反应蛋白(P<0.01)和血清粘蛋白相关(P<0.001)[4]。
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如上所述，IBD患者存在凝血和纤溶过程的异常，但对血小板在其中的作用研究很少。现在知道，血小板不仅参与了血液凝固过程的各个环节，它还与炎症的发生发展有密切的关系。本文以下内容主要综述了血小板激活在IBD中的作用。
一、血小板激活的病理生理意义
血小板激活和聚集是IBD患者高凝状态以及血栓形成的重要原因，但其中还有中性粒细胞活性的参与。
目前研究发现，激活的血小板表面所表达的特异性粘附分子P-选择素可以促进中性粒细胞的聚集。血小板激活后可以释放花生四烯酸衍生物、血栓素、血小板因子4(PF4)扩大炎症反应。现知PF4对中性粒细胞、单核细胞和嗜酸细胞均有趋化作用，并可产生氧自由基。所有这些介质(PF4、血栓素B2、PAF、氧自由基等)在IBD中均有不等度升高[5]。由血小板产生的血小板衍生因子(PDGF)也是中性粒细胞和成纤维细胞的趋化因子，不仅与炎症过程的起始有关，还参与了愈合、纤维化和狭窄的形成[6]。
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激活的血小板不仅可诱导内皮细胞分泌多种细胞因子和生长因子，表达粘附分子，同时激活的血小板表面细胞因子受体的表达也增加。有研究表明，从IBD患者中分离出的血小板较正常者表达更多的细胞因子受体(如IL-1受体、IL-8受体、GM-CSF受体等)，IBD病人体内的血小板通过这些受体的上调，可能更易被诸多细胞因子及化学因子所激活，形成一种恶性循环。已有研究证实[7]，IL-1β和IL-8可调控血小板的激活过程。
二、IBD中血小板的激活
Webberley等[8]测定了104位IBD的血小板功能，其中35人有自发性血小板聚集，而正常对照组中却无这种现象(P<0.0001)；另有20例对低剂量ADP、胶原等血小板聚集剂有高敏反应(P<0.001)。同时发现，UC和Crohn病患者中反映血小板激活的血浆血栓素B2及β-球蛋白水平，均较对照组显著升高(P<0.001)。Jaremo发现[9]，在活动性IBD中血小板计数升高，血小板密度也增加，平均血小板容积(MPV)减低，提示血小板内颗粒内容物增多，也表明血小板低MPV与活动性IBD相关联。
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作为血小板激活标志的P-选择素和GP53在IBD患者中表达显著升高。Collins等[11]发现，30位Crohn病中13例P-选择素呈异常，9例GP53异常；21个UC患者中9例P-选择素异常，10例GP53异常，均较正常人明显升高(P<0.01)。体内和体外血小板聚集性以及血清β-球蛋白水平在活动性IBD中也较正常人增高，表明血小板的激活和聚集是IBD的特点之一。它可能是IBD病人血栓危险性增高的重要原因。
三、血小板激活在IBD中的病理意义
血小板活性的异常对于IBD有多方面的病理学意义。①肠系膜循环中血小板活性与聚集性增高可通过中性粒细胞的趋化与聚集放大炎症反应。激活的血小板所表达的P-选择素可使局部中性粒细胞聚集；激活的血小板释放的PF4迅速被内皮细胞吞噬，对于趋化中性粒细胞在渗出之前到达内皮有重要作用。另外，激活的血小板自身还可直接诱导内皮细胞分泌IL-8，趋化中性粒细胞[11]。②循环中的血小板激活后聚集可阻塞肠道微血管导致缺血性损伤甚至梗塞。已从组织学上证实[12]，结肠炎患者的直肠活检标本有血小板聚集。另外，血栓素A2可通过局部血管收缩，也可导致缺血性损伤。③激活的血小板可释放强有力的成纤维细胞和单核细胞趋化因子-PDGF，促使狭窄的形成[6]。
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四、IBD患者中血小板激活和聚集的原因
IBD患者血小板激活和聚集的原因可能有多种[10]。形态学证据表明，肠道微血管阻塞是Crohn病发病的早期事件。血管损伤可能是其中原因之一。肠系膜血管内皮细胞损伤后基底膜胶原的暴露，可能是血小板激活的触发因素；内皮细胞暴露于内毒素或IL-1后会表达组织因子，随后有凝血酶原复合物的形成及凝血酶的产生，从而造成一种高凝状态，这是导致血小板激活和聚集的另一种刺激原。活动性IBD患者可能存在内毒素血症。内毒素或其它细菌产物除诱导内皮细胞的促凝活性外，还可直接激活单核和/或中性粒细胞间接激活血小板。另外，PAF、血栓素A2等释放入肠系膜血循环也可导致血小板的激活。
五、IBD中血小板激活的临床意义
总之，血小板激活是IBD中的重要病理性事件。它不仅是IBD病人中血栓形成的重要原因，还可释放炎症介质，参与了IBD肠道炎症的发生和发展。
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以上提示，减低血小板激活的药物可能有治疗意义。对选择性IBD患者，应进行自发性血小板聚集试验，特别是对于那些有较高血栓危险性的患者。
作者单位：200032 上海医科大学中山医院
参考文献
1. Bargen JA, Barker JW. Extensive arterial and venous thrombosis complicating chronic ulcerative colitis. Arch Intern Med, 1936,58:17-31.
2. Smith CJ, Haire WD, Kaufman SS, et al. Determination of prothrombin activation fragments in young patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol, 1996,91:1221-1225.
, 百拇医药
3. Wakefield AJ, Sawyerr AM, Dhillon AP, et al. Pathogenesis of Crohn's disease: multifocal gastrointestinal infarction. Lancet, 1989,2:1057-1062.
4. Biancone L. Scopinaro F. Maletta M, et al. Circulating D-dimer in inflammatory bowel disease. Ital J Gastroenterol, 1994,26:116-120.
5. Page CP. Platelet as inflammatory cells. Immunopharmacology 1989,17:51-59.
6. Sinior RM, Griffin GL, Huang JS, et al. Chemotactic activity of platelet-alpha granule proteins for fibroblasts. J Cell Biol, 1983,96:382-385.
, 百拇医药
7. Schaufelberqer HD, Uhr MR, McGuckin C, et al. Platelets in ulcerative colitis and Crohn's disease express functional interleukin-1 and interleukin-8 receptors. Eur J Clin Invest, 1994,24:656-663.
8. Webberley MJ, Hart MT, Melikian V. Thromboembolism in inflammatory bowel disease: role of platelets. Gut, 1993,34:247-251.
9. Jeremo P, Sandberg GH. Platelet density and size in inflammatory bowel disease. Thromb Haemost, 1996,75:560-561.
, 百拇医药
10. Collins CE, Cahill MR, Newland AC, et al. Platelets circulate in an activated state in inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 1994,106:840-845.
11. Kaplanski G, Porat R, Aiura K, et al. Activated platelet induce endothelial secretion of interleukin-8 in vitro via an interleukin-1 mediated event. Blood, 1993,81:2492-2495.
12. Dhillon AP, Anthony A, Sim R, et al. Mucosal capillary thrombi in rectal biopsies. Histopathology, 1992,21:127-133.
(本文编辑 侯虹鲁)
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