骨吸收抑制剂氨基二膦酸类化合物及其钠盐的合成
作者：苏国强 朱崇泉 边军 冷宗康
单位：苏国强(江苏省药物研究所，南京 210009)；朱崇泉(江苏省药物研究所，南京 210009)；边军(江苏省药物研究所，南京 210009)；冷宗康(江苏省药物研究所，南京 210009)
关键词：骨吸收抑制剂；氨基膦酸；合成
中国药物化学杂志000112 摘 要：氨基膦酸作为骨吸收抑制剂，疗效显著、剂量小、作用时间长.以氨基羧酸溶液直接与三氯化磷反应，免用无水亚磷酸，避免了反应对试剂及溶剂的无水要求，反应条件更容易控制.
A Synthetic Method of the Bone Resorption Inhibitor Amino-bisphosphonates and Their Sodium Salts
, http://www.100md.com Su Guoqiang Zhu Chongquan Bian Jun Leng Zongkang
(Jiangsu Institute of Meteria Medica,Nanjing 210009)
Abstract：Amino-bisphosphonate,as a bone resorption inhibitor,shows very significant effects for a long time in a quite small dosage,the synthetic method was improved by the direct reaction of amino-acid with phosphorus trichloride,averting from using anhydrous phosphorous acid,anhydrous reagents and anhydrous solvents.The operation was simplified and the reaction conditions were easier to control.
, 百拇医药
Key words：bone resorption inhibitor;amino-bisphosphonate;synthesis▲
骨质疏松(osteoposis)是一种世界性的常见病、多发病，20世纪80年代开始国外医学界掀起了对骨质疏松研究的热潮，很快成为一个迅速发展的研究领域.二膦酸类药物作为骨吸收抑制剂，对磷酸钙具有很强的亲和性，其抑制羟磷灰石结晶的吸收比抑制形成和生长的需要量低很多，故小剂量即可抑制骨吸收而产生疗效.在二膦酸碳链末端引入氨基可使其生物活性大大增强，因此，具有这一结构特征的药物已在世界范围内陆续上市，如帕米膦酸(pamidronic acid,1)，阿伦膦酸(alendroic acid,2)和宜保膦酸(ibandronic acid,3)等.
1 合成路线
这类药物文献报道的合成方法较多，但较常用的方法是由末端氨基羧酸与无水亚磷酸和三氯化磷在无水氯苯中加热反应，再经水解，醇沉淀制备而得.如帕米膦酸、阿伦膦酸和宜保膦酸均由相应的β-氨基丙酸、γ-氨基丁酸和N-甲基-N-戊基-β-氨基丙酸、在无水氯苯中与无水亚磷酸及三氯化磷反应制得.该方法对无水要求较严，且无水亚磷酸原料紧缺、制备困难，在储运过程中易氧化，其质量难以得到保证.
, 百拇医药
实验采用以三氯化磷代替无水亚磷酸，根据环境湿度和溶剂及试剂的含水率加入适量水，然后再与氨基羧酸反应制得氨基二膦酸及其钠盐.改进后的方法对溶剂及试剂无特殊要求，反应条件容易掌握，其路线见图1.
Fig.1 Synthesis of amino-bisphosphonate
2 实验部分
2.1 3-氨基-1-羟基丙亚基-1，1-二膦酸(1)的合成
将氯苯100 mL和三氯化磷18 mL(0.206 mol)加入250 mL四口反应瓶中，在充分搅拌下滴加水9 mL(0.5 mol)，继续搅拌0.5～1 h后，加入β-氨基丙酸10 g(0.112 mol)，加热至100℃左右时，滴加三氯化磷18 mL(0.206 mol)，继续反应3 h.分出氯苯液，通入氮气除去残留氯化氢气体，慢慢滴加水20 mL，搅拌下升温至100℃，反应1 h后，冷冻析晶，过滤，得伯米膦酸(1)18 g，收率：68%，mp 227～229℃(文献〔1〕收率为51%，mp 226～228℃).
, 百拇医药
2.2 3-氨基-1-羟基丙亚基-1，1-二膦酸二钠的合成
伯米膦酸18 g(0.077 mol)悬浮于水15 mL中，在50℃滴加20%氢氧化钠溶液至pH 7.2～7.4，趁热过滤，-5～5℃冷置析晶，过滤结晶，室温真空干燥至恒重，得五水伯米膦酸二钠盐22 g，收率：78.6%.
2.3 4-氨基-1-羟基丁亚基-1，1-二膦酸(2)的合成
将氯苯75 mL和三氯化磷22 mL(0.218 mol)加入250 mL四口反应瓶中，在充分搅拌下滴加水4 mL(0.22 mol)，继续搅拌0.5～1 h后，加入γ-氨基丁酸15 g(0.146 mol)，并加热至100℃左右时，滴加三氯化磷22 mL(0.218 mol)，继续反应3 h.分出氯苯液，通氮气除去残留氯化氢气体，慢慢滴加水30 mL，搅拌下升温至100℃，反应1 h后，冷冻析晶，过滤，得阿伦膦酸(2)20 g，mp 233～235℃，收率：52%(文献〔3〕收率为46%，mp 233～235℃).
, 百拇医药
2.4 4-氨基-1-羟基丁亚基-1，1-二膦酸钠的合成
将阿伦膦酸6 g(0.024 mol)悬浮于10 mL水中，滴加10%氢氧化钠溶液调pH 4.2～4.5，-5～5℃冷置析晶，过滤，室温真空干燥至恒重，得阿伦膦酸钠5.2 g，收率：75.3%.
2.5 3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙亚基-1，1-二膦酸(3)的合成
将氯苯100 mL和三氯化磷18 mL(0.206 mol)加入250 mL四口反应瓶中，在充分搅拌下滴加水9 mL(0.5 mol)，继续搅拌0.5～1 h后，加入3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸17.3 g(0.1 mol)，并加热至100℃左右时，滴加三氯化磷18 mL(0.206 mol)继续反应3 h.分出氯苯液，通氮气除去残留氯化氢气体，慢慢滴加水30 mL，搅拌下升温至100℃反应1 h后，冷冻析晶，过滤，得宜保膦酸(3)21 g，收率：66%，mp 81～83℃(文献〔4〕mp 84℃).■
, 百拇医药
基金项目：本文已申请中国发明专利96117031.x
参考文献：
[1]Каъачник МИ,Medbedb TO,Dqldoba HM.СИНТЕЗ КИСЛОТ НО ОСНОВНЫЕ И КОМЦЛЕКСООВР-ВЗУюЩИЕ СВИСТВ А АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ α-ОКСИАЛКИЛДЕНДИФОСФО НОВЫХ КИСЛ-ОТ,Нзвестия Академии Наук СССР；серия Химическая，1978，(2)：433～437
[2]バタ.ハインリツ，ヒ.シユタル.新规结晶形态の3-アミノ-1-ヒドキシ-ブロバ-1，1-ジホスホン酸ジナトリウム、その制造方法及ひ该化合物を含む医药制剂.日本公开特许公报(A).昭61-43196.1986-03-01
[3]Rudi G.Neue diphosphonsaurederivate,verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittal.DE 3623397.1988-01-14
, http://www.100md.com
[4]Worms BH.Verfahren zus herstellung von 3-amino-1-hydroxypronpan-1,1-diphosphonsaure.DE 2943498.1981-07-05
[5]Walter P.Vertahren stabthsteren ver calemmhvdrogenp-hosphat-chhvdrat gegen hvdredvse.DE 2456692.1976-12-08
[6]Rosini S,Staibano G.Pharmaceutical compositions containing biphosphonic acids.GB 2118042.1983-10-26
收稿日期:1999-07-05, http://www.100md.com
单位：苏国强(江苏省药物研究所，南京 210009)；朱崇泉(江苏省药物研究所，南京 210009)；边军(江苏省药物研究所，南京 210009)；冷宗康(江苏省药物研究所，南京 210009)
关键词：骨吸收抑制剂；氨基膦酸；合成
中国药物化学杂志000112 摘 要：氨基膦酸作为骨吸收抑制剂，疗效显著、剂量小、作用时间长.以氨基羧酸溶液直接与三氯化磷反应，免用无水亚磷酸，避免了反应对试剂及溶剂的无水要求，反应条件更容易控制.
A Synthetic Method of the Bone Resorption Inhibitor Amino-bisphosphonates and Their Sodium Salts
, http://www.100md.com Su Guoqiang Zhu Chongquan Bian Jun Leng Zongkang
(Jiangsu Institute of Meteria Medica,Nanjing 210009)
Abstract：Amino-bisphosphonate,as a bone resorption inhibitor,shows very significant effects for a long time in a quite small dosage,the synthetic method was improved by the direct reaction of amino-acid with phosphorus trichloride,averting from using anhydrous phosphorous acid,anhydrous reagents and anhydrous solvents.The operation was simplified and the reaction conditions were easier to control.
, 百拇医药
Key words：bone resorption inhibitor;amino-bisphosphonate;synthesis▲
骨质疏松(osteoposis)是一种世界性的常见病、多发病，20世纪80年代开始国外医学界掀起了对骨质疏松研究的热潮，很快成为一个迅速发展的研究领域.二膦酸类药物作为骨吸收抑制剂，对磷酸钙具有很强的亲和性，其抑制羟磷灰石结晶的吸收比抑制形成和生长的需要量低很多，故小剂量即可抑制骨吸收而产生疗效.在二膦酸碳链末端引入氨基可使其生物活性大大增强，因此，具有这一结构特征的药物已在世界范围内陆续上市，如帕米膦酸(pamidronic acid,1)，阿伦膦酸(alendroic acid,2)和宜保膦酸(ibandronic acid,3)等.
1 合成路线
这类药物文献报道的合成方法较多，但较常用的方法是由末端氨基羧酸与无水亚磷酸和三氯化磷在无水氯苯中加热反应，再经水解，醇沉淀制备而得.如帕米膦酸、阿伦膦酸和宜保膦酸均由相应的β-氨基丙酸、γ-氨基丁酸和N-甲基-N-戊基-β-氨基丙酸、在无水氯苯中与无水亚磷酸及三氯化磷反应制得.该方法对无水要求较严，且无水亚磷酸原料紧缺、制备困难，在储运过程中易氧化，其质量难以得到保证.
, 百拇医药
实验采用以三氯化磷代替无水亚磷酸，根据环境湿度和溶剂及试剂的含水率加入适量水，然后再与氨基羧酸反应制得氨基二膦酸及其钠盐.改进后的方法对溶剂及试剂无特殊要求，反应条件容易掌握，其路线见图1.
Fig.1 Synthesis of amino-bisphosphonate
2 实验部分
2.1 3-氨基-1-羟基丙亚基-1，1-二膦酸(1)的合成
将氯苯100 mL和三氯化磷18 mL(0.206 mol)加入250 mL四口反应瓶中，在充分搅拌下滴加水9 mL(0.5 mol)，继续搅拌0.5～1 h后，加入β-氨基丙酸10 g(0.112 mol)，加热至100℃左右时，滴加三氯化磷18 mL(0.206 mol)，继续反应3 h.分出氯苯液，通入氮气除去残留氯化氢气体，慢慢滴加水20 mL，搅拌下升温至100℃，反应1 h后，冷冻析晶，过滤，得伯米膦酸(1)18 g，收率：68%，mp 227～229℃(文献〔1〕收率为51%，mp 226～228℃).
, 百拇医药
2.2 3-氨基-1-羟基丙亚基-1，1-二膦酸二钠的合成
伯米膦酸18 g(0.077 mol)悬浮于水15 mL中，在50℃滴加20%氢氧化钠溶液至pH 7.2～7.4，趁热过滤，-5～5℃冷置析晶，过滤结晶，室温真空干燥至恒重，得五水伯米膦酸二钠盐22 g，收率：78.6%.
2.3 4-氨基-1-羟基丁亚基-1，1-二膦酸(2)的合成
将氯苯75 mL和三氯化磷22 mL(0.218 mol)加入250 mL四口反应瓶中，在充分搅拌下滴加水4 mL(0.22 mol)，继续搅拌0.5～1 h后，加入γ-氨基丁酸15 g(0.146 mol)，并加热至100℃左右时，滴加三氯化磷22 mL(0.218 mol)，继续反应3 h.分出氯苯液，通氮气除去残留氯化氢气体，慢慢滴加水30 mL，搅拌下升温至100℃，反应1 h后，冷冻析晶，过滤，得阿伦膦酸(2)20 g，mp 233～235℃，收率：52%(文献〔3〕收率为46%，mp 233～235℃).
, 百拇医药
2.4 4-氨基-1-羟基丁亚基-1，1-二膦酸钠的合成
将阿伦膦酸6 g(0.024 mol)悬浮于10 mL水中，滴加10%氢氧化钠溶液调pH 4.2～4.5，-5～5℃冷置析晶，过滤，室温真空干燥至恒重，得阿伦膦酸钠5.2 g，收率：75.3%.
2.5 3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙亚基-1，1-二膦酸(3)的合成
将氯苯100 mL和三氯化磷18 mL(0.206 mol)加入250 mL四口反应瓶中，在充分搅拌下滴加水9 mL(0.5 mol)，继续搅拌0.5～1 h后，加入3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸17.3 g(0.1 mol)，并加热至100℃左右时，滴加三氯化磷18 mL(0.206 mol)继续反应3 h.分出氯苯液，通氮气除去残留氯化氢气体，慢慢滴加水30 mL，搅拌下升温至100℃反应1 h后，冷冻析晶，过滤，得宜保膦酸(3)21 g，收率：66%，mp 81～83℃(文献〔4〕mp 84℃).■
, 百拇医药
基金项目：本文已申请中国发明专利96117031.x
参考文献：
[1]Каъачник МИ,Medbedb TO,Dqldoba HM.СИНТЕЗ КИСЛОТ НО ОСНОВНЫЕ И КОМЦЛЕКСООВР-ВЗУюЩИЕ СВИСТВ А АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ α-ОКСИАЛКИЛДЕНДИФОСФО НОВЫХ КИСЛ-ОТ,Нзвестия Академии Наук СССР；серия Химическая，1978，(2)：433～437
[2]バタ.ハインリツ，ヒ.シユタル.新规结晶形态の3-アミノ-1-ヒドキシ-ブロバ-1，1-ジホスホン酸ジナトリウム、その制造方法及ひ该化合物を含む医药制剂.日本公开特许公报(A).昭61-43196.1986-03-01
[3]Rudi G.Neue diphosphonsaurederivate,verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittal.DE 3623397.1988-01-14
, http://www.100md.com
[4]Worms BH.Verfahren zus herstellung von 3-amino-1-hydroxypronpan-1,1-diphosphonsaure.DE 2943498.1981-07-05
[5]Walter P.Vertahren stabthsteren ver calemmhvdrogenp-hosphat-chhvdrat gegen hvdredvse.DE 2456692.1976-12-08
[6]Rosini S,Staibano G.Pharmaceutical compositions containing biphosphonic acids.GB 2118042.1983-10-26
收稿日期:1999-07-05, http://www.100md.com