人体呼吸系统数学模型
作者：仇安琪 白净
单位：清华大学电机系 北京 100084
关键词：呼吸系统；非线性模型；氧分离曲线；二氧化碳解离曲线；低氧；高碳酸
北京生物医学工程000102 摘 要 建立人体呼吸系统的模型，其包含有五个房室和通气率、血流量的控制系统。通过建立模型，能够了解氧气和二氧化碳在人体中的运输、交换、贮存的过程，并能仿真在低氧状态和高碳酸状态下，氧气和二氧化碳在人体各处的动态变化过程和静态数值，为研究体内外气体交换提供依据。
A Mathematical Model of Human Respiratory System
Qiu Anqi
(Department of Electrical Engineering and Applied Electronic Technology,Tsinghua University, Bejing 100084)
, 百拇医药
Bai Jing
(Department of Electrical Engineering and Applied Electronic Technology,Tsinghua University, Bejing 100084)
Abstract
The model of human respiratory system comprises five compartments, and incorporates controller of alveolar ventilation and cardiac output. The comprehensive model helps to understand the process of oxygen and carbon dioxide transport, exchange and storage in the body of a human adult. It is also possible to simulate the process of dynamic change and static values of oxygen and carbon dioxide in various parts of a human body under hypoxia and hypercapnia.
, 百拇医药
Key words:Respiratory system; Nonlinear model; Oxygen dissociation curve; Carbon dioxide dissociation curve; Hypoxia; Hypercapnia
0 引 言
早在1945年，Gray最早提出利用数学模型方法来研究人体呼吸系统化学控制[1]。此后，Grodins等人提出了呼吸系统的动态模型。六、七十年代，Defares等人从不同的角度来研究呼吸系统的模型。目前，呼吸系统模型建立有两个比较成熟的发展方向。一方面是根据呼吸系统的生理机制建立最基本的呼吸系统模型；另一方面是从呼吸系统的化学控制或中枢神经控制角度来研究呼吸系统模型。一般的模型都是根据自身的研究目的建立简单的模型，对于整体全面地描述气体在人体中的运输、交换、贮存的过程和呼吸系统控制模型仍比较少，而且尚不完善。
, http://www.100md.com
本文通过对Fincham、Lorenzo等人[2，3]的呼吸系统模型的综合考虑，建立了氧和二氧化碳在人体中的运输、交换和贮存的过程以及外周和中枢化学感受器对通气率和血流量调节的非线性模型，从而能够将此模型作为呼吸系统模型的整体框架。本模型主要考虑到肺部的解剖学结构，建立了肺部血液分流模型，使动脉和肺部的气体浓度更准确；此外，氧在人体组织和血液中的浓度和分压的关系是解决氧气运输、交换的关键，因此，在建立本模型时重点讨论了对氧分离曲线模型的选择，使模型既简单又能准确地反映氧在血液中结合和分离的情况。仿真结果表明，此模型能够描述人体在静息状态、低氧情况及高碳酸情况下，氧和二氧化碳在人体各处的分压和浓度的静态数值和动态过程，且仿真结果与Fincham、Lorenzo等人[2，3]的模型仿真结果一致，因此，此模型可作为呼吸系统研究的框架。
1 呼吸系统模型的建立
为了描述呼吸系统的整个生理过程，建立了包括肺、动脉、静脉、组织和脑五房室模型。由于脑中的延髓是基本呼吸节律产生的中心，延髓的气体分压与动脉中气体分压应保持在它们的基本值水平，否则，将调节肺的通气率和血流量，使气泵和血泵能够协调配合，以保证人体呼吸系统的正常工作，因此，将脑与其它组织分离。图1是模型框图。从框图中可以看出此模型中分别包含有氧和二氧化碳两条运输线路以及通气率和血流量控制系统，模型描述如下。
, 百拇医药
1.1 氧在人体中运输模型
氧气是根据吸入气体氧分压和肺泡中氧分压差来决定氧流入肺泡的多少，这是肺通气的过程。对于人体血液和气体循环是连续的、单向的循环，肺泡中的氧要通过血液运输到全身各处，这是肺换气的过程。肺换气的过程主要是在肺泡和肺毛细血管中进行，这一过程进行的非常快，约占血液流经肺毛细血管总时间的1/3，肺毛细血管末端的氧分压接近于肺泡中的氧分压。肺房室中氧变化的数学描述如下[3]：
(1)
方程右侧前项表示吸入氧和肺泡中氧交换的过程，PI,o2和PA,o2分别表示吸入氧和肺泡中氧的分压，
是肺泡的通气率；方程右侧后项表示肺泡中的氧进入肺毛细血管的过程，k是氧浓度转化成氧分压的系数，通常k为常数；VA是肺泡中气体体积。静脉血回流到肺时，在解剖学结构中并不是全部的血都回流到肺动脉中，少部分静脉和动脉直接相连，称为动静脉短路现象，因此，并不是全部的心输出血都进行气体交换，为了表示这一现象，在肺房室模型中加入δ表示肺血液分流系数，δ为常数。Q是血流量，Cv,o2、CAe,o2分别是静脉和肺毛细血管末端的氧浓度。
, 百拇医药
氧气在动脉中的浓度取决于静脉和肺毛细血管末端的氧浓度。根据质量守衡定律：
Ca,o2=(1-δ).CAe,o2+δ.Cv,o2 (2)
在脑和组织的房室中，脑和组织中的氧不仅要与血液的氧进行交换，同时也要不断消耗氧。假设脑和组织中的气体体积不变，则方程如下：
(3)
Ca,o2、Cvi,o2分别表示动脉和脑或组织的静脉端的氧浓度。MPRi表示氧代谢率。当i=B或T此方程分别代表脑或组织的方程。
, http://www.100md.com
静脉房室中，依据质量守衡定律，静脉中氧变化表示如下：
Q.Cv,o2=QB.CvB,o2+QT.CvT,o2 (4)
Q=QB+QT
QB/Q为常数[3]，QB和QT随Q的变化而变化。
为了研究全身各处的氧浓度和氧分压，假设[3]：PB,o2=PvB,o2，PT,o2=PvT,o2，PA,o2=PAe,o2。通过以上假设，可利用氧在组织和血液中的氧分离曲线确定氧浓度和氧分压的关系来计算出CvB,o2、CvT,o2、CAe,o2。有关组织和血液中的氧分离曲线我们将在以下讨论。
, 百拇医药
1.2 二氧化碳在人体中运输模型
气体在人体中的运输、交换、贮存的理论依据是一致的。因此，二氧化碳和氧运输线路的方程形式均相同，只是在方程(3)中，由于二氧化碳在人体中是代谢产物，所以MPR前的符号应为正值。
1.3 血氧饱和度曲线
氧在人体中的运输、交换、贮存是一个复杂的问题。一般气体在液体中的溶解度是跟气体压力有关的量。在组织和脑中，氧浓度和压力符合这一特性。
Ci,o2=αo2.Pi,o2， i=B,T (6)
血液中的氧主要以溶解和结合两种形式存在，血液中的氧浓度和分压的关系为：
, 百拇医药
Cj,o2=λ1.CHb.S+λ2.Pj,o2， j=a,ν (7)
方程右侧前项表示氧合血红蛋白结合的量，后项表示氧溶解于血液中的量。λ1=1.312e-31/g，λ2=3.03e-5mmHg-1。j表示在动脉或静脉血中均符合此方程。氧主要和血液中的血红蛋白结合成氧合血红蛋白，将氧输送到全身各处。通常，一分子的血红蛋白(Hb)能结合四分子的氧(O2)。当血液流经氧分压高的肺部时，Hb和O2迅速结合，形成氧合血红蛋白(HbO2)；当血液流经氧分压很低的组织中时，HbO2迅速分解成O2和Hb。描述这一过程可以用氧分离曲线。氧分离曲线描述氧在人体中的运输、交换中起着重要的作用。由于Hb的变构效应使得氧分离曲线成S形，这使氧分离曲线的模型复杂，但氧分离曲线模型的正确关系到整个模型正确。因此，在本模型的建立过程中，重点对其进行了讨论。
, http://www.100md.com
(1)最早Hill在1910年建立了氧分压Po2和血氧饱和度S方程[4]：
(8)
P50是血氧饱和度S为0.5时的氧分压，Po2为血液中氧分压，n=2.6，P50=26.6mmHg。许多研究者认为，Hill的方程在S<0.1和S>0.9时的准确度不高[4]。
(2)1925年，Adair根据中间化合物理论认为氧和血红蛋白的结合以及氧合血红蛋白的分解分为四步反应，氧结合或分解的速度与这四个化学反应方程的结合率系数有关，最终简化为
其中K、K′是血红蛋白氧化和解离的整体反应率。Adair将化学反应方程的表示转化成数学描述，利用多项式来表示如下[5]：
(9)
, 百拇医药
a1、a2、a3、a4是基于人体数据的Adair有效常数。Adair的血氧饱和度方程能够代替Hill方程，Adair方程在氧分压较大的范围内仍能与实验数据吻合，因此，目前在许多研究氧在人体输运过程的模型中采用Adair方程来表示血氧饱和度。
(3)1960年Visser建立了简单的血氧饱和度方程：
S=[1-e-0.046Po2]2 (10)
从图2中可以看出，其不能模拟出氧分离曲线的S形，在氧分压介于20～100mmHg之间时该模型与其它模型相差很小。但对于血红蛋白的变构效应没有体现，失去了氧分离曲线的特性。
(4)氧在血液中与血红蛋白的结合或氧合血红蛋白解离与血液中的二氧化碳分压有关，这种现象叫Bohr效应。1989年Sharan等人提出在血氧饱和度方程中应包含Bohr效应，所以在原有Hill方程的基础上考虑二氧化碳分压的作用，方程如下[6]：
(11)
, http://www.100md.com
当Pco2=40mmHg时，Sharan和Hill的方程形式是一致的。
对比以上四个氧分离曲线方程，图2描述了在标准大气压和Pco2=40mmHg下氧与血红蛋白结合和氧合血红蛋白分离的情况。Visser方程在S<0.3时偏离正常值较远，且在上面的讨论中我们可知，其不能很好地表现氧分离曲线的S形；Hill方程对极限情况偏离较大；Sharan考虑二氧化碳分压对氧分离曲线的影响，血液中二氧化碳分压的波动范围大约在40～50mmHg左右，图3表示了在此范围内Pco2波动对氧分离曲线的影响，当PCO2升高时，氧分离曲线向下偏移，但影响不大。为考虑模型建立的有效性、简单性和使用的范围，我们选择Adair方程来表示氧分离曲线。
, 百拇医药
图2 几种氧分离曲线的对比
在标准大气压下，PCO2=40mmHg的条件下测试的氧分离曲线
图3 二氧化碳分压对氧分离曲线的影响
1.4 二氧化碳分离曲线
二氧化碳无论在血液还是在组织中的溶解和释放均遵循二氧化碳解离曲线。血液中的二氧化碳浓度随其分压的上升而增加。与氧分离曲线不同，血液中的二氧化碳浓度和其分压几乎成线性关系而不是S形，而且没有饱和点，当二氧化碳分压不断增加时，二氧化碳浓度也不断上升。组织、 脑、血液中二氧化碳浓度和分压关系均符合如下方程：Cj,CO2=αCO2.Pj,CO2， j=T，B，α,ν (12)
, http://www.100md.com
1.5 血流量和通气率的控制
在静息状态下，人体血流量和通气率基本保持恒定，但吸入气体的氧分压降低或二氧化碳分压升高时，将会影响人体呼吸系统和其它生理系统的改变，那么人体本身的调节功能将使影响降到最低以维持人体正常的生命活动。
血流量受动脉血中的氧分压和二氧化碳分压变化的影响可描述如下[7]：
(13)
其中，Q0是在静息状态下的血流量；ΔQPa,o2、ΔQPa,co2分别是动脉血中的氧分压和二氧化碳分压对血流量的影响。根据实验数据可利用低阶的Chebyshev多项式序列和来表示[7]：
, 百拇医药
ΔQPa,o2=A0T0(X)+A1T1(X)+A2T2(X)+A3T3(X)，Pa,o2<95mmHg
ΔQPa,o2=0Pa,o2≥95mmHg
ΔQPa,co2=A0T0(X)+A1T1(X),Pa,co2≥42mmHg
, http://www.100md.com
ΔQPa,co2=0Pa,co2<42mmHg
Ti(X)是Chebyshev多项式。当i=0,1,2,3时，Chebyshev多项式可分别表示为：T0(X)=1,T1(X)=X,T2(X)=2X2-1，T3(X)=4X3-3X。上面式子的系数如表1。
表1 Chebyshev多项式系数 ΔQ
A0
A1
A2
, http://www.100md.com
A3
X
ΔQPa,o2
1.467
-1.940
0.6302
-0.0861
ΔQPa,co2
2.16
2.16
, http://www.100md.com
—
—
P的单位为mmHg，此表数据是在心输出量Q=51/min的条件下得出[7]
呼吸系统控制中通气率(
)主要受外周化学感受器(p)和中枢化学感受器(c)控制。
(14)0是在静息状态下的通气率。p是外周化学感受器对动脉血中的氧分压和二氧化碳分压的变化所引起通气率的改变。当动脉血中的氧分压降低和二氧化碳分压升高同时存在时，它们协同作用加强了对外周化学感受器的刺激，从而促进代偿性呼吸增强反应，具体表现如下[3]：
(15)c是中枢化学感受器对延髓的二氧化碳分压变化所引起通气率的改变。中枢化学感受器对呼吸系统的作用不同于外周化学感受器对呼吸系统的作用，它不感受缺氧的刺激，但对二氧化碳的灵敏度比外周要高，反应潜伏期较长。中枢化学感受器的作用可能是调节脑脊液的氢离子，使中枢神经系统有一定稳定的酸碱环境。中枢化学感受器主要对深部脑组织、延髓、脊髓处的二氧化碳分压的变化敏感，具体方程如下[3]：
(16)
(17)
, 百拇医药
延髓中的二氧化碳分压的变化使得通气率发生变化：
(18)
通过方程(14—18)可以计算出通气率，由于在低氧状态恢复的过程中，为避免造成通气率为负值，所以引入单位阶跃信号u(t)。一般人体的生理控制机制都有一定的延时，不是立刻对外界或人体内部的生理变化起反应，这里用T来表示人体生理传输过程中的延时效应，T=0.5/Q0。
2 仿真结果
我们利用Matlab中的Simulink工具对以上建立的呼吸系统模型进行仿真。此模型假设脑和组织的代谢率为恒定，仿真环境是在标准大气压下进行，模型的各参数值如表2。此模型能够仿真人体中氧和二氧化碳分压静态数值和动态变化，具体结果如下。
表2 有关模型的参数数值[2，3] 符号
, 百拇医药
符号的含义
单位
数值
符号
符号的含义
单位
数值
VA
肺泡气体体积
l
3.28
CHb
血液中血红蛋白浓度
, 百拇医药
g/l
150
VB
脑气体体积
l
0.90
a1
Adair系数
—
0.01524
VT
组织气体体积
, 百拇医药
l
38.74
a2
Adair系数
—
7.1e-5
通气率
l/min
4.28
a3
Adair系数
, http://www.100md.com
—
0
k
转换系数
mmHg
863
a4
Adair系数
—
2.7e-6
δ
肺分流系数
—
, 百拇医药
0.024
τ1
时间常数
Second
6
Q
血流量
l/min
5
τ2
时间常数
Second
10
, 百拇医药
QB/Q
脑血流量和总血流量之比
—
0.133
τ3
时间常数
Second
320
MPRB,o2
脑氧代谢率
l/min
0.05
, http://www.100md.com
τ4
时间常数
Second
100
MPRB,co2
脑二氧化碳代谢率
l/min
0.05
GN
外周增益
l.min-1.mmHg-1
, 百拇医药
5
MPRT,o2
组织氧代谢率
l/min
0.192
GPo2
外周增益
l/min
147
MPRT,co2
组织二氧化碳代谢率
, 百拇医药
l/min
0.15
Gpco2
外周增益
l.min-1.mmHg-1
1.9
αo2
氧气溶解度
l.mmHg/l
3.17e-5
, http://www.100md.com
μ
中枢控制系数
min1/2.l1/2
1.139
αco2
二氧化碳溶解度
l.mmHg/l
0.016
K
常数
l/min
, 百拇医药
9.61
2.1 低氧状态下，人体各处气体分压和浓度的变化
图4中表示吸入气体的氧分压(PI,o2)从149mmHg降低到64mmHg，又将吸入气体的氧分压恢复为原值人体各处的氧和二氧化碳分压、通气率以及血流量的动态变化过程。当氧分压降低时，为满足人体中脑和组织的氧需求，通气率迅速上升，人体中二氧化碳呼出量增加，组织和血液中的二氧化碳分压降低，外周化学感受器感受到在动脉血中氧分压和二氧化碳分压降低后，将促进血流量的增加，最终达到平衡，维持人体正常的生命活动。吸入气体的氧分压恢复为149mmHg，通气率变化较大，几乎接近0，但渐渐地恢复，这主要是受到外周化学感受器的影响。血流量、血液中的氧分压、二氧化碳分压也随时间逐渐恢复，但有小的波动。
2.2 高碳酸状态下，人体各处气体分压和浓度的变化
, http://www.100md.com
图5表示吸入气体的二氧化碳分压从正常值0mmHg增至30mmHg又恢复到正常值时，人体各处的氧分压、二氧化碳分压的动态变化情况。当吸入气体中的二氧化碳分压增高时，肺泡中的二氧化碳分压在吸入气体中的二氧化碳分压升高的瞬间仍维持在原水平，因此，向外呼出二氧化碳的量减少，保留在人体中二氧化碳的量瞬间增加，由于外周化学感受器和中枢化学感受器的控制作用，这种反应不能无限制地增加，最终达到平衡。在吸入气体中二氧化碳分压增加的过程中，通气率和血流量以及氧和二氧化碳分压均增加。通气率可达10 l/min 以上；血流量增至6 l/min。当吸入气体的二氧化碳分压恢复为0mmHg时，各参数恢复到正常值。
以上两种状态下的静态数据如表3，此数据与Fincham、Lorenzo等人[2，3]建立的呼吸系统模型的数据一致。
图4 低氧状态下，氧分压和二氧化碳分压、通气率、血流量在人体中的变化情况
, 百拇医药
图5 高碳酸状态，人体各处的氧和二氧化碳分压、通气率、血流量的变化表3 在各种情况下，人体各处氧气和二氧化碳的分压和浓度的数据
PI
Pa
PT
PB
Pm,co2
Ca
Cv
Q
, 百拇医药
O2
CO2
O2
CO2
O2
CO2
O2
CO2
O2
CO2
O2
, http://www.100md.com
CO2
静息状态
149
0
100
40.2
40.7
43.2
30.7
45.9
44.8
0.193
0.659
, 百拇医药
0.145
0.696
4.28
5
低氧状态
64
0
28.6
28.9
20.6
30.2
18.2
31.9
, 百拇医药
30.2
0.109
0.467
0.082
0.490
5.95
8.57
高碳酸状态
149
30
130
45.7
45.8
, 百拇医药
47.6
35.7
49.6
48.7
0.198
0.732
0.156
0.765
11.1
6.05
(P的单位：mmHg，C的单位：l/l,Q的单位：l/min，的单位：，l/min)
, http://www.100md.com
3 讨 论
从以上的仿真结果可以得出，此模型能够在较大的外界变化范围内模拟人体呼吸系统的变化情况。通过对模型的仿真研究可全面地了解人体各处的氧、二氧化碳分压和浓度的静态数值和动态变化情况。仿真结果已充分体现了这一点，但本模型的建立并不只是为单纯地建立呼吸系统模型，而是将它作为一个呼吸系统模型的框架，以便进一步研究呼吸系统的各种生理特征。譬如，我们在此模型的仿真研究中假设脑和组织的代谢率恒定，如果加入脑和组织的代谢率模型即可仿真在人用脑和进行体育锻炼时，人体呼吸和血流的情况；本模型在建立二氧化碳分离曲线时将近似为直线，其实，二氧化碳分压和浓度的关系受血液中酸碱度的影响，若想研究化学作用对人体呼吸系统的调节作用也可将此模型扩展等等。可以说人体呼吸系统要研究的方面很多，同时仍有许多的生理机制尚不明确，希望能够通过建立呼吸系统模型对这些生理机制作一些理论研究，以推进医学理论的发展。
作者简介：仇安琪(1976—)，女，清华大学电机系生物医学工程与仪器专业本科生。
, 百拇医药
4 参考文献
[1] Gray J S. The multiple factor theory of the control of respiratory ventilation. Science, 1946,103:739—744
[2] Fincham WF and Tehrani FT. A mathematical model of the human respiratory system. J Biomed Eng, 1983,5:125—133
[3] Lorenzo Chiari, Guido Avanzolini, and Mauro Ursino. A comprehensive simulator of the human respiratory system:validation with experimental and simulated data. Annual of Biomedical Engineering, 1997,25:985—999
, 百拇医药
[4] Hill A V. The possible effects of aggregation of the molecules of haemoglobin on its dissociation curve. J Physiol (Lond.), 1910,41:4
[5] Adair G S. The hemoglobin system. VI The oxygen dissociation curve of hemoglobin. J Biol Chem,1925,63：529
[6] Sharan M, Singh M P, and Aminataei A. A mathematical model for the computation of the oxygen dissociation curve in human blood. Biosystems, 1989,22:249—260
[7] Fincham WF and Tehrani F T. On the regulation of cardiac output and cerebral blood flow. J Biomed Eng, 1983,5：73—75
(1999-03-08收稿), 百拇医药
单位：清华大学电机系 北京 100084
关键词：呼吸系统；非线性模型；氧分离曲线；二氧化碳解离曲线；低氧；高碳酸
北京生物医学工程000102 摘 要 建立人体呼吸系统的模型，其包含有五个房室和通气率、血流量的控制系统。通过建立模型，能够了解氧气和二氧化碳在人体中的运输、交换、贮存的过程，并能仿真在低氧状态和高碳酸状态下，氧气和二氧化碳在人体各处的动态变化过程和静态数值，为研究体内外气体交换提供依据。
A Mathematical Model of Human Respiratory System
Qiu Anqi
(Department of Electrical Engineering and Applied Electronic Technology,Tsinghua University, Bejing 100084)
, 百拇医药
Bai Jing
(Department of Electrical Engineering and Applied Electronic Technology,Tsinghua University, Bejing 100084)
Abstract
The model of human respiratory system comprises five compartments, and incorporates controller of alveolar ventilation and cardiac output. The comprehensive model helps to understand the process of oxygen and carbon dioxide transport, exchange and storage in the body of a human adult. It is also possible to simulate the process of dynamic change and static values of oxygen and carbon dioxide in various parts of a human body under hypoxia and hypercapnia.
, 百拇医药
Key words:Respiratory system; Nonlinear model; Oxygen dissociation curve; Carbon dioxide dissociation curve; Hypoxia; Hypercapnia
0 引 言
早在1945年，Gray最早提出利用数学模型方法来研究人体呼吸系统化学控制[1]。此后，Grodins等人提出了呼吸系统的动态模型。六、七十年代，Defares等人从不同的角度来研究呼吸系统的模型。目前，呼吸系统模型建立有两个比较成熟的发展方向。一方面是根据呼吸系统的生理机制建立最基本的呼吸系统模型；另一方面是从呼吸系统的化学控制或中枢神经控制角度来研究呼吸系统模型。一般的模型都是根据自身的研究目的建立简单的模型，对于整体全面地描述气体在人体中的运输、交换、贮存的过程和呼吸系统控制模型仍比较少，而且尚不完善。
, http://www.100md.com
本文通过对Fincham、Lorenzo等人[2，3]的呼吸系统模型的综合考虑，建立了氧和二氧化碳在人体中的运输、交换和贮存的过程以及外周和中枢化学感受器对通气率和血流量调节的非线性模型，从而能够将此模型作为呼吸系统模型的整体框架。本模型主要考虑到肺部的解剖学结构，建立了肺部血液分流模型，使动脉和肺部的气体浓度更准确；此外，氧在人体组织和血液中的浓度和分压的关系是解决氧气运输、交换的关键，因此，在建立本模型时重点讨论了对氧分离曲线模型的选择，使模型既简单又能准确地反映氧在血液中结合和分离的情况。仿真结果表明，此模型能够描述人体在静息状态、低氧情况及高碳酸情况下，氧和二氧化碳在人体各处的分压和浓度的静态数值和动态过程，且仿真结果与Fincham、Lorenzo等人[2，3]的模型仿真结果一致，因此，此模型可作为呼吸系统研究的框架。
1 呼吸系统模型的建立
为了描述呼吸系统的整个生理过程，建立了包括肺、动脉、静脉、组织和脑五房室模型。由于脑中的延髓是基本呼吸节律产生的中心，延髓的气体分压与动脉中气体分压应保持在它们的基本值水平，否则，将调节肺的通气率和血流量，使气泵和血泵能够协调配合，以保证人体呼吸系统的正常工作，因此，将脑与其它组织分离。图1是模型框图。从框图中可以看出此模型中分别包含有氧和二氧化碳两条运输线路以及通气率和血流量控制系统，模型描述如下。
, 百拇医药
1.1 氧在人体中运输模型
氧气是根据吸入气体氧分压和肺泡中氧分压差来决定氧流入肺泡的多少，这是肺通气的过程。对于人体血液和气体循环是连续的、单向的循环，肺泡中的氧要通过血液运输到全身各处，这是肺换气的过程。肺换气的过程主要是在肺泡和肺毛细血管中进行，这一过程进行的非常快，约占血液流经肺毛细血管总时间的1/3，肺毛细血管末端的氧分压接近于肺泡中的氧分压。肺房室中氧变化的数学描述如下[3]：
(1)方程右侧前项表示吸入氧和肺泡中氧交换的过程，PI,o2和PA,o2分别表示吸入氧和肺泡中氧的分压，
是肺泡的通气率；方程右侧后项表示肺泡中的氧进入肺毛细血管的过程，k是氧浓度转化成氧分压的系数，通常k为常数；VA是肺泡中气体体积。静脉血回流到肺时，在解剖学结构中并不是全部的血都回流到肺动脉中，少部分静脉和动脉直接相连，称为动静脉短路现象，因此，并不是全部的心输出血都进行气体交换，为了表示这一现象，在肺房室模型中加入δ表示肺血液分流系数，δ为常数。Q是血流量，Cv,o2、CAe,o2分别是静脉和肺毛细血管末端的氧浓度。, 百拇医药
氧气在动脉中的浓度取决于静脉和肺毛细血管末端的氧浓度。根据质量守衡定律：
Ca,o2=(1-δ).CAe,o2+δ.Cv,o2 (2)
在脑和组织的房室中，脑和组织中的氧不仅要与血液的氧进行交换，同时也要不断消耗氧。假设脑和组织中的气体体积不变，则方程如下：
(3)Ca,o2、Cvi,o2分别表示动脉和脑或组织的静脉端的氧浓度。MPRi表示氧代谢率。当i=B或T此方程分别代表脑或组织的方程。
, http://www.100md.com
静脉房室中，依据质量守衡定律，静脉中氧变化表示如下：
Q.Cv,o2=QB.CvB,o2+QT.CvT,o2 (4)
Q=QB+QT
QB/Q为常数[3]，QB和QT随Q的变化而变化。
为了研究全身各处的氧浓度和氧分压，假设[3]：PB,o2=PvB,o2，PT,o2=PvT,o2，PA,o2=PAe,o2。通过以上假设，可利用氧在组织和血液中的氧分离曲线确定氧浓度和氧分压的关系来计算出CvB,o2、CvT,o2、CAe,o2。有关组织和血液中的氧分离曲线我们将在以下讨论。
, 百拇医药
1.2 二氧化碳在人体中运输模型
气体在人体中的运输、交换、贮存的理论依据是一致的。因此，二氧化碳和氧运输线路的方程形式均相同，只是在方程(3)中，由于二氧化碳在人体中是代谢产物，所以MPR前的符号应为正值。
1.3 血氧饱和度曲线
氧在人体中的运输、交换、贮存是一个复杂的问题。一般气体在液体中的溶解度是跟气体压力有关的量。在组织和脑中，氧浓度和压力符合这一特性。
Ci,o2=αo2.Pi,o2， i=B,T (6)
血液中的氧主要以溶解和结合两种形式存在，血液中的氧浓度和分压的关系为：
, 百拇医药
Cj,o2=λ1.CHb.S+λ2.Pj,o2， j=a,ν (7)
方程右侧前项表示氧合血红蛋白结合的量，后项表示氧溶解于血液中的量。λ1=1.312e-31/g，λ2=3.03e-5mmHg-1。j表示在动脉或静脉血中均符合此方程。氧主要和血液中的血红蛋白结合成氧合血红蛋白，将氧输送到全身各处。通常，一分子的血红蛋白(Hb)能结合四分子的氧(O2)。当血液流经氧分压高的肺部时，Hb和O2迅速结合，形成氧合血红蛋白(HbO2)；当血液流经氧分压很低的组织中时，HbO2迅速分解成O2和Hb。描述这一过程可以用氧分离曲线。氧分离曲线描述氧在人体中的运输、交换中起着重要的作用。由于Hb的变构效应使得氧分离曲线成S形，这使氧分离曲线的模型复杂，但氧分离曲线模型的正确关系到整个模型正确。因此，在本模型的建立过程中，重点对其进行了讨论。
, http://www.100md.com
(1)最早Hill在1910年建立了氧分压Po2和血氧饱和度S方程[4]：
(8)P50是血氧饱和度S为0.5时的氧分压，Po2为血液中氧分压，n=2.6，P50=26.6mmHg。许多研究者认为，Hill的方程在S<0.1和S>0.9时的准确度不高[4]。
(2)1925年，Adair根据中间化合物理论认为氧和血红蛋白的结合以及氧合血红蛋白的分解分为四步反应，氧结合或分解的速度与这四个化学反应方程的结合率系数有关，最终简化为
其中K、K′是血红蛋白氧化和解离的整体反应率。Adair将化学反应方程的表示转化成数学描述，利用多项式来表示如下[5]： (9), 百拇医药
a1、a2、a3、a4是基于人体数据的Adair有效常数。Adair的血氧饱和度方程能够代替Hill方程，Adair方程在氧分压较大的范围内仍能与实验数据吻合，因此，目前在许多研究氧在人体输运过程的模型中采用Adair方程来表示血氧饱和度。
(3)1960年Visser建立了简单的血氧饱和度方程：
S=[1-e-0.046Po2]2 (10)
从图2中可以看出，其不能模拟出氧分离曲线的S形，在氧分压介于20～100mmHg之间时该模型与其它模型相差很小。但对于血红蛋白的变构效应没有体现，失去了氧分离曲线的特性。
(4)氧在血液中与血红蛋白的结合或氧合血红蛋白解离与血液中的二氧化碳分压有关，这种现象叫Bohr效应。1989年Sharan等人提出在血氧饱和度方程中应包含Bohr效应，所以在原有Hill方程的基础上考虑二氧化碳分压的作用，方程如下[6]：
(11), http://www.100md.com
当Pco2=40mmHg时，Sharan和Hill的方程形式是一致的。
对比以上四个氧分离曲线方程，图2描述了在标准大气压和Pco2=40mmHg下氧与血红蛋白结合和氧合血红蛋白分离的情况。Visser方程在S<0.3时偏离正常值较远，且在上面的讨论中我们可知，其不能很好地表现氧分离曲线的S形；Hill方程对极限情况偏离较大；Sharan考虑二氧化碳分压对氧分离曲线的影响，血液中二氧化碳分压的波动范围大约在40～50mmHg左右，图3表示了在此范围内Pco2波动对氧分离曲线的影响，当PCO2升高时，氧分离曲线向下偏移，但影响不大。为考虑模型建立的有效性、简单性和使用的范围，我们选择Adair方程来表示氧分离曲线。
, 百拇医药
图2 几种氧分离曲线的对比
在标准大气压下，PCO2=40mmHg的条件下测试的氧分离曲线
图3 二氧化碳分压对氧分离曲线的影响
1.4 二氧化碳分离曲线
二氧化碳无论在血液还是在组织中的溶解和释放均遵循二氧化碳解离曲线。血液中的二氧化碳浓度随其分压的上升而增加。与氧分离曲线不同，血液中的二氧化碳浓度和其分压几乎成线性关系而不是S形，而且没有饱和点，当二氧化碳分压不断增加时，二氧化碳浓度也不断上升。组织、 脑、血液中二氧化碳浓度和分压关系均符合如下方程：Cj,CO2=αCO2.Pj,CO2， j=T，B，α,ν (12)
, http://www.100md.com
1.5 血流量和通气率的控制
在静息状态下，人体血流量和通气率基本保持恒定，但吸入气体的氧分压降低或二氧化碳分压升高时，将会影响人体呼吸系统和其它生理系统的改变，那么人体本身的调节功能将使影响降到最低以维持人体正常的生命活动。
血流量受动脉血中的氧分压和二氧化碳分压变化的影响可描述如下[7]：
(13)其中，Q0是在静息状态下的血流量；ΔQPa,o2、ΔQPa,co2分别是动脉血中的氧分压和二氧化碳分压对血流量的影响。根据实验数据可利用低阶的Chebyshev多项式序列和来表示[7]：
, 百拇医药
ΔQPa,o2=A0T0(X)+A1T1(X)+A2T2(X)+A3T3(X)，Pa,o2<95mmHg
ΔQPa,o2=0Pa,o2≥95mmHg
ΔQPa,co2=A0T0(X)+A1T1(X),Pa,co2≥42mmHg
, http://www.100md.com
ΔQPa,co2=0Pa,co2<42mmHg
Ti(X)是Chebyshev多项式。当i=0,1,2,3时，Chebyshev多项式可分别表示为：T0(X)=1,T1(X)=X,T2(X)=2X2-1，T3(X)=4X3-3X。上面式子的系数如表1。
表1 Chebyshev多项式系数 ΔQ
A0
A1
A2
, http://www.100md.com
A3
X
ΔQPa,o2
1.467
-1.940
0.6302
-0.0861
ΔQPa,co2
2.16
2.16
, http://www.100md.com
—
—
P的单位为mmHg，此表数据是在心输出量Q=51/min的条件下得出[7]
呼吸系统控制中通气率(
)主要受外周化学感受器(p)和中枢化学感受器(c)控制。 (14)0是在静息状态下的通气率。p是外周化学感受器对动脉血中的氧分压和二氧化碳分压的变化所引起通气率的改变。当动脉血中的氧分压降低和二氧化碳分压升高同时存在时，它们协同作用加强了对外周化学感受器的刺激，从而促进代偿性呼吸增强反应，具体表现如下[3]： (15)c是中枢化学感受器对延髓的二氧化碳分压变化所引起通气率的改变。中枢化学感受器对呼吸系统的作用不同于外周化学感受器对呼吸系统的作用，它不感受缺氧的刺激，但对二氧化碳的灵敏度比外周要高，反应潜伏期较长。中枢化学感受器的作用可能是调节脑脊液的氢离子，使中枢神经系统有一定稳定的酸碱环境。中枢化学感受器主要对深部脑组织、延髓、脊髓处的二氧化碳分压的变化敏感，具体方程如下[3]： (16) (17), 百拇医药
延髓中的二氧化碳分压的变化使得通气率发生变化：
(18)通过方程(14—18)可以计算出通气率，由于在低氧状态恢复的过程中，为避免造成通气率为负值，所以引入单位阶跃信号u(t)。一般人体的生理控制机制都有一定的延时，不是立刻对外界或人体内部的生理变化起反应，这里用T来表示人体生理传输过程中的延时效应，T=0.5/Q0。
2 仿真结果
我们利用Matlab中的Simulink工具对以上建立的呼吸系统模型进行仿真。此模型假设脑和组织的代谢率为恒定，仿真环境是在标准大气压下进行，模型的各参数值如表2。此模型能够仿真人体中氧和二氧化碳分压静态数值和动态变化，具体结果如下。
表2 有关模型的参数数值[2，3] 符号
, 百拇医药
符号的含义
单位
数值
符号
符号的含义
单位
数值
VA
肺泡气体体积
l
3.28
CHb
血液中血红蛋白浓度
, 百拇医药
g/l
150
VB
脑气体体积
l
0.90
a1
Adair系数
—
0.01524
VT
组织气体体积
, 百拇医药
l
38.74
a2
Adair系数
—
7.1e-5
通气率
l/min
4.28
a3
Adair系数
, http://www.100md.com
—
0
k
转换系数
mmHg
863
a4
Adair系数
—
2.7e-6
δ
肺分流系数
—
, 百拇医药
0.024
τ1
时间常数
Second
6
Q
血流量
l/min
5
τ2
时间常数
Second
10
, 百拇医药
QB/Q
脑血流量和总血流量之比
—
0.133
τ3
时间常数
Second
320
MPRB,o2
脑氧代谢率
l/min
0.05
, http://www.100md.com
τ4
时间常数
Second
100
MPRB,co2
脑二氧化碳代谢率
l/min
0.05
GN
外周增益
l.min-1.mmHg-1
, 百拇医药
5
MPRT,o2
组织氧代谢率
l/min
0.192
GPo2
外周增益
l/min
147
MPRT,co2
组织二氧化碳代谢率
, 百拇医药
l/min
0.15
Gpco2
外周增益
l.min-1.mmHg-1
1.9
αo2
氧气溶解度
l.mmHg/l
3.17e-5
, http://www.100md.com
μ
中枢控制系数
min1/2.l1/2
1.139
αco2
二氧化碳溶解度
l.mmHg/l
0.016
K
常数
l/min
, 百拇医药
9.61
2.1 低氧状态下，人体各处气体分压和浓度的变化
图4中表示吸入气体的氧分压(PI,o2)从149mmHg降低到64mmHg，又将吸入气体的氧分压恢复为原值人体各处的氧和二氧化碳分压、通气率以及血流量的动态变化过程。当氧分压降低时，为满足人体中脑和组织的氧需求，通气率迅速上升，人体中二氧化碳呼出量增加，组织和血液中的二氧化碳分压降低，外周化学感受器感受到在动脉血中氧分压和二氧化碳分压降低后，将促进血流量的增加，最终达到平衡，维持人体正常的生命活动。吸入气体的氧分压恢复为149mmHg，通气率变化较大，几乎接近0，但渐渐地恢复，这主要是受到外周化学感受器的影响。血流量、血液中的氧分压、二氧化碳分压也随时间逐渐恢复，但有小的波动。
2.2 高碳酸状态下，人体各处气体分压和浓度的变化
, http://www.100md.com
图5表示吸入气体的二氧化碳分压从正常值0mmHg增至30mmHg又恢复到正常值时，人体各处的氧分压、二氧化碳分压的动态变化情况。当吸入气体中的二氧化碳分压增高时，肺泡中的二氧化碳分压在吸入气体中的二氧化碳分压升高的瞬间仍维持在原水平，因此，向外呼出二氧化碳的量减少，保留在人体中二氧化碳的量瞬间增加，由于外周化学感受器和中枢化学感受器的控制作用，这种反应不能无限制地增加，最终达到平衡。在吸入气体中二氧化碳分压增加的过程中，通气率和血流量以及氧和二氧化碳分压均增加。通气率可达10 l/min 以上；血流量增至6 l/min。当吸入气体的二氧化碳分压恢复为0mmHg时，各参数恢复到正常值。
以上两种状态下的静态数据如表3，此数据与Fincham、Lorenzo等人[2，3]建立的呼吸系统模型的数据一致。
图4 低氧状态下，氧分压和二氧化碳分压、通气率、血流量在人体中的变化情况
, 百拇医药
图5 高碳酸状态，人体各处的氧和二氧化碳分压、通气率、血流量的变化表3 在各种情况下，人体各处氧气和二氧化碳的分压和浓度的数据
PI
Pa
PT
PB
Pm,co2
Ca
Cv
Q
, 百拇医药
O2
CO2
O2
CO2
O2
CO2
O2
CO2
O2
CO2
O2
, http://www.100md.com
CO2
静息状态
149
0
100
40.2
40.7
43.2
30.7
45.9
44.8
0.193
0.659
, 百拇医药
0.145
0.696
4.28
5
低氧状态
64
0
28.6
28.9
20.6
30.2
18.2
31.9
, 百拇医药
30.2
0.109
0.467
0.082
0.490
5.95
8.57
高碳酸状态
149
30
130
45.7
45.8
, 百拇医药
47.6
35.7
49.6
48.7
0.198
0.732
0.156
0.765
11.1
6.05
(P的单位：mmHg，C的单位：l/l,Q的单位：l/min，
的单位：，l/min), http://www.100md.com
3 讨 论
从以上的仿真结果可以得出，此模型能够在较大的外界变化范围内模拟人体呼吸系统的变化情况。通过对模型的仿真研究可全面地了解人体各处的氧、二氧化碳分压和浓度的静态数值和动态变化情况。仿真结果已充分体现了这一点，但本模型的建立并不只是为单纯地建立呼吸系统模型，而是将它作为一个呼吸系统模型的框架，以便进一步研究呼吸系统的各种生理特征。譬如，我们在此模型的仿真研究中假设脑和组织的代谢率恒定，如果加入脑和组织的代谢率模型即可仿真在人用脑和进行体育锻炼时，人体呼吸和血流的情况；本模型在建立二氧化碳分离曲线时将近似为直线，其实，二氧化碳分压和浓度的关系受血液中酸碱度的影响，若想研究化学作用对人体呼吸系统的调节作用也可将此模型扩展等等。可以说人体呼吸系统要研究的方面很多，同时仍有许多的生理机制尚不明确，希望能够通过建立呼吸系统模型对这些生理机制作一些理论研究，以推进医学理论的发展。
作者简介：仇安琪(1976—)，女，清华大学电机系生物医学工程与仪器专业本科生。
, 百拇医药
4 参考文献
[1] Gray J S. The multiple factor theory of the control of respiratory ventilation. Science, 1946,103:739—744
[2] Fincham WF and Tehrani FT. A mathematical model of the human respiratory system. J Biomed Eng, 1983,5:125—133
[3] Lorenzo Chiari, Guido Avanzolini, and Mauro Ursino. A comprehensive simulator of the human respiratory system:validation with experimental and simulated data. Annual of Biomedical Engineering, 1997,25:985—999
, 百拇医药
[4] Hill A V. The possible effects of aggregation of the molecules of haemoglobin on its dissociation curve. J Physiol (Lond.), 1910,41:4
[5] Adair G S. The hemoglobin system. VI The oxygen dissociation curve of hemoglobin. J Biol Chem,1925,63：529
[6] Sharan M, Singh M P, and Aminataei A. A mathematical model for the computation of the oxygen dissociation curve in human blood. Biosystems, 1989,22:249—260
[7] Fincham WF and Tehrani F T. On the regulation of cardiac output and cerebral blood flow. J Biomed Eng, 1983,5：73—75
(1999-03-08收稿), 百拇医药