常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良症分子遗传学研究进展
http://www.100md.com
中华医学遗传学杂志
1999年第1期
常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良症分子遗传学研究进展
孙桂凤 武盈玉 孙开来
关键词：LGMD SCARMD 常染色体 遗传
进行性肌营养不良症(progressive muscular dystrophy)是一组原发于肌肉组织的遗传病，特点为进行性加重的肌肉萎缩、无力。最常见的类型是X连锁的Duchenne/Becker肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy, DMD/BMD)，另一类较常见的类型为常染色体遗传的肢带型肌营养不良症，临床表现复杂，男女均可受累。我们所在研究组的临床资料中，约有25%～45%的常染色体遗传肌营养不良症有待深入研究。
1 常见的进行性肌营养不良症分类及分子基础
, 百拇医药
50～60年代时，基于不断有女性进行性肌营养不良患者的报道，其临床表现与DMD极相似，故称这类患者为类杜氏肌营养不 良(Duchenne-like muscular dystr-ophy, DLMD)，除了在少数女患者中发现X染色体异常或X染色体与常染色体异位外，多数患者很难用通常的X连锁遗传规律解释。因而在分析了大量有女性DLMD患者的家系资料基础上，有人提出这类疾病可能存在常染色体隐性遗传。Ben Othmane等1992年首次将在突尼斯人中确定的此类疾病称为儿童期重型常染色体隐性遗传肌营养不良症(severe childhood autosomal recessive muscular dystrophy, SCARMD)，之后不断在北非、中东地区、欧洲、日本、南美和北美人群中有此类疾病的报道。在近年的相关文献多数已用SCARMD取代了DLMD[1-5]。
常染色体遗传的肢带型肌营养不良症(limb-girdle muscular dystrophy LGMD)是进行性肌营养不良症中除DMD/BMD外最常见的类型。该类型特点是髋肩带肌无力萎缩，进行性发展至远端肌肉，男女均可受累，有明显的异质性，不仅表现在遗传方式有显性和隐性之差别，而且其临床表现也有很大不同，轻型可以在儿童期也可在20岁以后发病，肌萎缩无力进展速度可能非常缓慢，60岁以后仍可行走不影响寿命，与BMD相似。重型在幼儿或学龄期发病，发展迅速，20岁左右死亡，也可出现血清肌酸激酶(CK)值明显升高并伴有小腿腓肠肌的假性肥大，与DMD非常相似。因此，LGMD的临床诊断及鉴别诊断是个困难的问题，迄今为止已发现常染色体显性遗传LGMD 3种(LGMD1A，LGMD1B，LGMD1C)，常染色体隐性遗传LGMD 6种，其中轻型两种(LGMD2A，LGMD2B)，重型4种(LGMD2C，LGMD2D，LGMD2E，LGMD2F)。随着肌营养不良症分子生物学研究的不断深入，研究者们发现，重型LGMD与SCARMD，亦即类杜氏肌营养不良症，实际上为肌膜糖蛋白复合物异常的同一类疾病，Mckusick在《人类孟德尔遗传疾病》中已将此两种病编在一个条目中(253700)[6]。常见的进行性肌营养不良症分类及分子遗传学研究进展见表1。我们重点介绍重型LGMD即SCARMD的最新研究进展。
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表1 常见进行性肌营养不良症的分子基础
肌营养不良类型
代号
基因定位
蛋白(kDa)
Duthenne/Becker
肌营养不良症
DMD/BMD
Xp21
dystrophin
427
常染色体显性遗传肢带型
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LGMD1A
5q22-q34[7]
LGMD1B
1q11-q21[8]
LFMD1C
3p25[9]
caveolin-3
21-24
常染色体隐性遗传肢带型
LGMD2A
5q1[10]
Calpain-3
, 百拇医药
LGMD2B
2p13-p16[11]
LGMD2C
13q12[1]
γ-sarcoglycan(35DAG) 35
LGMD2D
17q12-q21[2]
α-sarcoglycan (50DAG) 50
LGMD2E
4q12[3]
β-sarcoglycan (43DAG) 43
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LGMD2F
5q33-34[4]
δ-sarcoglycan (35DAG) 35
染色体显性遗传面肩肱型
FSHD
4q35[12]
Merosin 400
先天性肌营养不良症
CMD
6q22-q23[15]
其它罕见型
2 SCARMD的基因定位
, 百拇医药
Ben Othmane等[1]收集了3个突尼斯的有多重近亲婚配史的SCARMD大家系，分析了22条染色体上135个多态性微卫星标记，连锁分析在13q12区域的D13S115得到了最大Lod值9.15，因此初步确定突尼斯人群中SCARMD基因定位在13q近着丝粒区。之后在另外8个突尼斯和1个埃及的SCARMD家系发现D13S232的连锁不平衡[2]，这些研究都提示在染色体13q近着丝粒区存在SCARMD的候选基因。
随着Dystrophin研究的不断进展，人们发现Dystrophin是与很多不同分子量糖蛋白结合成复合物而发挥作用的[13]，Noguchi等[14]对其中35Da(1Da=0.992U)的蛋白也称γ-肌膜糖蛋白进行了深入研究，发现编码该蛋白的基因恰好定位在13q12处，证实编码此35kDa蛋白的基因在13q12区。他们用RT-PCR及PCR产物直接测序等方法，在已确定与13q12连锁的3个突尼斯SCARMD家系的患者中发现了单个碱基的纯合缺失，在一个散发的日本人患者发现了73bp片段的缺失，该缺失使γ-sarcoglycan基因编码第170位氨基酸的密码变成了终止密码，从而证实了13q12处编码γ-sarcoglycan的基因突变是导致SCARMD的原因之一。
, 百拇医药
由于LGMD有明显的遗传异质性，研究者们推测SCARMD的致病基因不止1个。因此用不同人群中SCARMD家系进行了大量的连锁分析。Passos-Bueno对巴西的4个SCARMD家系用13q12及15q区域的标记连锁分析，未得到有意义的Lod值[14]，更提示13q以外还有SACRMD致病基因。与此同时Dystrophin相关蛋白复合物的研究已取得了单克隆抗体，通过对SCARMD患者骨骼肌免疫组化分析，发现该病患者肌膜上50kDa蛋白α-sarcoglycan也称adhalin特异性缺失，而Dystrophin正常存在，因此推测正像Dystrophin缺失引起DMD一样，adhalin的缺失可能是SCARMD的发病原因。
Roberds等[2]用兔adhalin cDNA作探针，从人骨骼肌入ZAPII文库中调出了人adhalin cDNA，再用人adhalin cDNA作探针筛选人基因组DNA文库，将人adhalin基因的大部分克隆出来，用含有人的不同染色体和染色体片段的人-鼠体细胞杂交嵌板，将adhalin定位在17q12-q21.33。并对一个法国的SCARMD家系进行了连锁分析，该家系患者骨骼肌活检免疫组化分析发现adhalin缺失，用17q区域及adhalin基因内一个(CA)n重复多态标记连锁分析，得到了有意义的Lod值3.6，并且在患者adhalin基因发现了两个点突变。之后在欧洲、南美、北非及日本的其它SCARMD家系中发现了近20种adhalin基因突变，包括2种剪切突变，1种移码突变，2个无义突变和8种错义突变[5,16]。值得一提的是这些人群中都发现第3外显子的Arg77 Cys突变，提示该突变很可能是adhalin的一个突变热点。因此可以肯定17q12-21区的adhalin基因是SCARMD的另一致病基因。
, 百拇医药
用类似方法，Lin等[3]对11个Amish人(南印第安那州)重症LGMD家系进行了连锁分析，将LGMD的另一致病基因——编码β-sarcoglycan的基因定位(4q12)克隆，该基因的基因组结构已经确定，在Amish及巴西人的家系中查出了错义突变及截断突变(truncating)[17]。Nigro于1996年将2个巴西LGMD家系的致病基因——编码δ-sarcoglycan(35kDa)基因定位(5q33-34)克隆[4]。至此，已有4个重型LGMD致病基因被定位克隆。
3 SCARMD的分子病理学
Dystrophin是DMD基因的蛋白质产物，近年来人们发现事实上Dystrophin只是连接肌细胞骨架与细胞外基质的蛋白复合体的一部分，即Dystrophin要与糖蛋白，如adhalin，β-，γ-，δ-sarcoglycan等结合形成Dystrophin-糖蛋白复合物[Dystrop-hinassociated-glycoprotein(DAG)comp-lex]才能维持肌肉收缩时细胞肢的稳定性[13]，Dystrophin缺乏则不能形成此复合物，使细胞膜不稳定，最终造成肌细胞的坏死，导致DMD的发生。同理，构成DAG复合物的其它糖蛋白的异常或缺失，也可影响DAG复合物的形成，这可能是SCARMD的分子基础。已有很多研究发现了adhalin和γ-sarcoglycan在SCARMD患者骨骼肌中特异性缺失[14,15]，而Dystro-phin存在，如果对所有新确诊的肌营养不良患者进行肌膜糖蛋白检测，然后再做相关基因分析，这将为临床进行SCARMD的诊断及鉴别诊断提供可靠的方法。
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4 问题与展望
进行性肌营养不良症分类复杂，显著的遗传异质性使其临床诊断及遗传咨询至今有一定的困难，而且尚无有效治疗方法。有很多问题有待研究。例如：构成DAG复合物的其它蛋白质组份编码基因位于何处，是否与其它类型肌营养不良症有关，DAG除有膜稳定功能外是否还有其它功能，除13q和17q21之外，SCARMD是否还有其它致病基因存在等，这些问题的解决对彻底弄清进行性肌营养不良的发病机理，完善其基因诊断将有重要意义。最近又发现DAG复合物中一种新的膜相关糖蛋白组分——ε-肌膜糖蛋白[18]，它与完全在横纹肌中表达的α-肌膜糖蛋白44%的氨基酸序列一致，但该蛋白广泛分布在肌细胞和非肌细胞上，提示肌膜糖蛋白复合物在很多细胞中有调节膜-基质间相互作用的可能性。
到目前为止，已经发现常见的进行性肌营养不良症致病基因位点至少有12个(表1)，每个位点甚至基因内都有相应的微卫星标记，因此对于诊断明确的家系，只要有先证者存在，都有可能经连锁分析进行产前基因诊断。研究也发现肌膜上DAG复合物中Dystrophin缺失可引起DMD；adhalin缺失可引起SCARMD；Merosin缺失造成先天性肌营养不良，因此深入研究DAG其它组份的改变与进行性肌营养不良症其它类型的关系，将会对DAG的功能有更深入的了解，也将为该类疾病的临床诊断和鉴别诊断提供分子标准，为基因的功能鉴定及最终的基因治疗奠定基础。
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本课题为“八五”攻关资助项目
作者单位：孙桂凤 孙开来(110001沈阳，中国医科大学医学遗传学教研室)，武盈玉(附属二院基础儿科)
参考文献
[1] Ben Othmane K, Ben Hamida M, Pericak-Vance MA. Linkage of Tunisian autosomal recessive Duchenne-Like muscular dystrophy to the pericentromeric region of chromosome 13q.Nature Genet, 1992,2∶315-317.
[2] Roberds SL, Leturcq F, Allamand V, et al. Missense mutations in the adhalin gene linked to autosomal recessive muscu-
, 百拇医药
lar dystrophy. Cell, 1994,78∶625-633.
[3] Lim LE, Duclos F, Broux O, et al. β-sarcoglycan:Characterization and role in limb-girdle muscular dystrophy linked to 4q12. Nature Genet, 1995,11∶257-265.
[4] Nigro V, Moreira ES, Piluso G, et al. Autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy, LGMD2F is caused by a mutation in the δ-sarcoglycan gene. Nature Genet, 1996,14∶195-198.
[5] Higuchi I.New missense mutation in the alpha-sarcoglycan gene in a Japanese patient with severe childhood autosomal recessive muscular dysrtrophy with incomplete alpha-sarcoglycan deficiency. J Neurol Sci, 1997,153(1)∶100-105.
, 百拇医药
[6] Mckusick VA. Mendelian inheritance in man. A catalog of human genes and genetic disorder. In:E11th ed.Baltimore:Johns Hopkins University Press,1994.
[7] Speer MC.Confirmation of genetic heterogeneity in Limb-Girdle muscular dystrophy:Linkage of an autosomal dominant from to chromosome 5q. Am J Hum Genet, 1992,50∶1211-1217.
[8] van der Kooi AJ, van Meegen M,Ledderhof TM, et al. Genetic localization of a newly recognized autosomal dominant limb-girdle muscular dystrophy with cardiac involvment (LGMD1B) to chromosome 1q11-21. Am J Hum Genet, 1997,60(4)∶891-895.
, 百拇医药
[9] Minetti C, Sotgia F, Bruno C, et al. Mutations in the caveolin-3 gene cause autosomal dominant limb-girdle muscular dystrophy. Nature Genet, 1998, 18(4)∶365-368.
[10] Richard I. Mutations in the protoelytic enzyme calpain 3 cause limb-girdle muscular dystrophy type 2A. Cell, 1995,81∶27-40.
[11] Bashir R. A gene for autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy maps to chromosome 2p. Hum Mol Genet,1994,3∶455-457.
, 百拇医药
[12] Hillaire D, Leclerc A, Faure S, et al. Localization of merosinnagative congenital muscular dystrophy to chromosome 6q2 by homozygosity mapping. Hum Mol Genet, 1994, 3∶1657-1661.
[13] Ervasti JM, Ohlendieck K, Kahl SD, et al. Deficiency of a glycoprotein comporent of the dystrophin complex in dystrophic muscule. Nature, 1990,345∶315-319.
[14] Noguchi S, McNally EM,Ben Othmane K. Mutations in the Dystrophin associated protein γ-sarcoglycan in chromosome 13 muscular dystrophy. Science, 1995,270∶819-822.
, http://www.100md.com
[15] Matsumura K, Tome FM, Azibi CH, et al.Deficiency of the 50K dystrophin-associated glycoprotein in severe childhood autosomal recessive muscular dystrophy. Nature, 1992,359∶320-322.
[16] Piccolo F, Roberds SL, Jeanpierre M, et al. Primary adhalinpathy: A common cause of autosomal recessive muscular dystrophy of variable severity. Nature Genet, 1995, 10∶243-245.
[17] Bonnemann CG, Passos-Bueno MR,Vainzof, et al. Genomic screening for beta-sarcoglycan gene mutations: Missense mutations may cause severe limb-girdle muscular dystrophy type 2E(LGMD 2E). Hum Mol Genet, 1996,5(12)∶1953-1961.
[18] Ettinger AJ, Feng G,Sanes JR. Epsilon-sarcoglycan, a broadly expressed homologue of the gene mutated in limb-girdle muscular dystrophy 2D. J Biol Chem, 1997,272(51)∶32534-32538.
(收稿：1998-04-23 修回：1998-09-26)
(本文编辑 张丽玲), http://www.100md.com
常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良症分子遗传学研究进展
孙桂凤 武盈玉 孙开来
关键词：LGMD SCARMD 常染色体 遗传
进行性肌营养不良症(progressive muscular dystrophy)是一组原发于肌肉组织的遗传病，特点为进行性加重的肌肉萎缩、无力。最常见的类型是X连锁的Duchenne/Becker肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy, DMD/BMD)，另一类较常见的类型为常染色体遗传的肢带型肌营养不良症，临床表现复杂，男女均可受累。我们所在研究组的临床资料中，约有25%～45%的常染色体遗传肌营养不良症有待深入研究。
1 常见的进行性肌营养不良症分类及分子基础
, 百拇医药
50～60年代时，基于不断有女性进行性肌营养不良患者的报道，其临床表现与DMD极相似，故称这类患者为类杜氏肌营养不 良(Duchenne-like muscular dystr-ophy, DLMD)，除了在少数女患者中发现X染色体异常或X染色体与常染色体异位外，多数患者很难用通常的X连锁遗传规律解释。因而在分析了大量有女性DLMD患者的家系资料基础上，有人提出这类疾病可能存在常染色体隐性遗传。Ben Othmane等1992年首次将在突尼斯人中确定的此类疾病称为儿童期重型常染色体隐性遗传肌营养不良症(severe childhood autosomal recessive muscular dystrophy, SCARMD)，之后不断在北非、中东地区、欧洲、日本、南美和北美人群中有此类疾病的报道。在近年的相关文献多数已用SCARMD取代了DLMD[1-5]。
常染色体遗传的肢带型肌营养不良症(limb-girdle muscular dystrophy LGMD)是进行性肌营养不良症中除DMD/BMD外最常见的类型。该类型特点是髋肩带肌无力萎缩，进行性发展至远端肌肉，男女均可受累，有明显的异质性，不仅表现在遗传方式有显性和隐性之差别，而且其临床表现也有很大不同，轻型可以在儿童期也可在20岁以后发病，肌萎缩无力进展速度可能非常缓慢，60岁以后仍可行走不影响寿命，与BMD相似。重型在幼儿或学龄期发病，发展迅速，20岁左右死亡，也可出现血清肌酸激酶(CK)值明显升高并伴有小腿腓肠肌的假性肥大，与DMD非常相似。因此，LGMD的临床诊断及鉴别诊断是个困难的问题，迄今为止已发现常染色体显性遗传LGMD 3种(LGMD1A，LGMD1B，LGMD1C)，常染色体隐性遗传LGMD 6种，其中轻型两种(LGMD2A，LGMD2B)，重型4种(LGMD2C，LGMD2D，LGMD2E，LGMD2F)。随着肌营养不良症分子生物学研究的不断深入，研究者们发现，重型LGMD与SCARMD，亦即类杜氏肌营养不良症，实际上为肌膜糖蛋白复合物异常的同一类疾病，Mckusick在《人类孟德尔遗传疾病》中已将此两种病编在一个条目中(253700)[6]。常见的进行性肌营养不良症分类及分子遗传学研究进展见表1。我们重点介绍重型LGMD即SCARMD的最新研究进展。
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表1 常见进行性肌营养不良症的分子基础
肌营养不良类型
代号
基因定位
蛋白(kDa)
Duthenne/Becker
肌营养不良症
DMD/BMD
Xp21
dystrophin
427
常染色体显性遗传肢带型
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LGMD1A
5q22-q34[7]
LGMD1B
1q11-q21[8]
LFMD1C
3p25[9]
caveolin-3
21-24
常染色体隐性遗传肢带型
LGMD2A
5q1[10]
Calpain-3
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LGMD2B
2p13-p16[11]
LGMD2C
13q12[1]
γ-sarcoglycan(35DAG) 35
LGMD2D
17q12-q21[2]
α-sarcoglycan (50DAG) 50
LGMD2E
4q12[3]
β-sarcoglycan (43DAG) 43
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LGMD2F
5q33-34[4]
δ-sarcoglycan (35DAG) 35
染色体显性遗传面肩肱型
FSHD
4q35[12]
Merosin 400
先天性肌营养不良症
CMD
6q22-q23[15]
其它罕见型
2 SCARMD的基因定位
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Ben Othmane等[1]收集了3个突尼斯的有多重近亲婚配史的SCARMD大家系，分析了22条染色体上135个多态性微卫星标记，连锁分析在13q12区域的D13S115得到了最大Lod值9.15，因此初步确定突尼斯人群中SCARMD基因定位在13q近着丝粒区。之后在另外8个突尼斯和1个埃及的SCARMD家系发现D13S232的连锁不平衡[2]，这些研究都提示在染色体13q近着丝粒区存在SCARMD的候选基因。
随着Dystrophin研究的不断进展，人们发现Dystrophin是与很多不同分子量糖蛋白结合成复合物而发挥作用的[13]，Noguchi等[14]对其中35Da(1Da=0.992U)的蛋白也称γ-肌膜糖蛋白进行了深入研究，发现编码该蛋白的基因恰好定位在13q12处，证实编码此35kDa蛋白的基因在13q12区。他们用RT-PCR及PCR产物直接测序等方法，在已确定与13q12连锁的3个突尼斯SCARMD家系的患者中发现了单个碱基的纯合缺失，在一个散发的日本人患者发现了73bp片段的缺失，该缺失使γ-sarcoglycan基因编码第170位氨基酸的密码变成了终止密码，从而证实了13q12处编码γ-sarcoglycan的基因突变是导致SCARMD的原因之一。
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由于LGMD有明显的遗传异质性，研究者们推测SCARMD的致病基因不止1个。因此用不同人群中SCARMD家系进行了大量的连锁分析。Passos-Bueno对巴西的4个SCARMD家系用13q12及15q区域的标记连锁分析，未得到有意义的Lod值[14]，更提示13q以外还有SACRMD致病基因。与此同时Dystrophin相关蛋白复合物的研究已取得了单克隆抗体，通过对SCARMD患者骨骼肌免疫组化分析，发现该病患者肌膜上50kDa蛋白α-sarcoglycan也称adhalin特异性缺失，而Dystrophin正常存在，因此推测正像Dystrophin缺失引起DMD一样，adhalin的缺失可能是SCARMD的发病原因。
Roberds等[2]用兔adhalin cDNA作探针，从人骨骼肌入ZAPII文库中调出了人adhalin cDNA，再用人adhalin cDNA作探针筛选人基因组DNA文库，将人adhalin基因的大部分克隆出来，用含有人的不同染色体和染色体片段的人-鼠体细胞杂交嵌板，将adhalin定位在17q12-q21.33。并对一个法国的SCARMD家系进行了连锁分析，该家系患者骨骼肌活检免疫组化分析发现adhalin缺失，用17q区域及adhalin基因内一个(CA)n重复多态标记连锁分析，得到了有意义的Lod值3.6，并且在患者adhalin基因发现了两个点突变。之后在欧洲、南美、北非及日本的其它SCARMD家系中发现了近20种adhalin基因突变，包括2种剪切突变，1种移码突变，2个无义突变和8种错义突变[5,16]。值得一提的是这些人群中都发现第3外显子的Arg77 Cys突变，提示该突变很可能是adhalin的一个突变热点。因此可以肯定17q12-21区的adhalin基因是SCARMD的另一致病基因。
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用类似方法，Lin等[3]对11个Amish人(南印第安那州)重症LGMD家系进行了连锁分析，将LGMD的另一致病基因——编码β-sarcoglycan的基因定位(4q12)克隆，该基因的基因组结构已经确定，在Amish及巴西人的家系中查出了错义突变及截断突变(truncating)[17]。Nigro于1996年将2个巴西LGMD家系的致病基因——编码δ-sarcoglycan(35kDa)基因定位(5q33-34)克隆[4]。至此，已有4个重型LGMD致病基因被定位克隆。
3 SCARMD的分子病理学
Dystrophin是DMD基因的蛋白质产物，近年来人们发现事实上Dystrophin只是连接肌细胞骨架与细胞外基质的蛋白复合体的一部分，即Dystrophin要与糖蛋白，如adhalin，β-，γ-，δ-sarcoglycan等结合形成Dystrophin-糖蛋白复合物[Dystrop-hinassociated-glycoprotein(DAG)comp-lex]才能维持肌肉收缩时细胞肢的稳定性[13]，Dystrophin缺乏则不能形成此复合物，使细胞膜不稳定，最终造成肌细胞的坏死，导致DMD的发生。同理，构成DAG复合物的其它糖蛋白的异常或缺失，也可影响DAG复合物的形成，这可能是SCARMD的分子基础。已有很多研究发现了adhalin和γ-sarcoglycan在SCARMD患者骨骼肌中特异性缺失[14,15]，而Dystro-phin存在，如果对所有新确诊的肌营养不良患者进行肌膜糖蛋白检测，然后再做相关基因分析，这将为临床进行SCARMD的诊断及鉴别诊断提供可靠的方法。
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进行性肌营养不良症分类复杂，显著的遗传异质性使其临床诊断及遗传咨询至今有一定的困难，而且尚无有效治疗方法。有很多问题有待研究。例如：构成DAG复合物的其它蛋白质组份编码基因位于何处，是否与其它类型肌营养不良症有关，DAG除有膜稳定功能外是否还有其它功能，除13q和17q21之外，SCARMD是否还有其它致病基因存在等，这些问题的解决对彻底弄清进行性肌营养不良的发病机理，完善其基因诊断将有重要意义。最近又发现DAG复合物中一种新的膜相关糖蛋白组分——ε-肌膜糖蛋白[18]，它与完全在横纹肌中表达的α-肌膜糖蛋白44%的氨基酸序列一致，但该蛋白广泛分布在肌细胞和非肌细胞上，提示肌膜糖蛋白复合物在很多细胞中有调节膜-基质间相互作用的可能性。
到目前为止，已经发现常见的进行性肌营养不良症致病基因位点至少有12个(表1)，每个位点甚至基因内都有相应的微卫星标记，因此对于诊断明确的家系，只要有先证者存在，都有可能经连锁分析进行产前基因诊断。研究也发现肌膜上DAG复合物中Dystrophin缺失可引起DMD；adhalin缺失可引起SCARMD；Merosin缺失造成先天性肌营养不良，因此深入研究DAG其它组份的改变与进行性肌营养不良症其它类型的关系，将会对DAG的功能有更深入的了解，也将为该类疾病的临床诊断和鉴别诊断提供分子标准，为基因的功能鉴定及最终的基因治疗奠定基础。
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本课题为“八五”攻关资助项目
作者单位：孙桂凤 孙开来(110001沈阳，中国医科大学医学遗传学教研室)，武盈玉(附属二院基础儿科)
参考文献
[1] Ben Othmane K, Ben Hamida M, Pericak-Vance MA. Linkage of Tunisian autosomal recessive Duchenne-Like muscular dystrophy to the pericentromeric region of chromosome 13q.Nature Genet, 1992,2∶315-317.
[2] Roberds SL, Leturcq F, Allamand V, et al. Missense mutations in the adhalin gene linked to autosomal recessive muscu-
, 百拇医药
lar dystrophy. Cell, 1994,78∶625-633.
[3] Lim LE, Duclos F, Broux O, et al. β-sarcoglycan:Characterization and role in limb-girdle muscular dystrophy linked to 4q12. Nature Genet, 1995,11∶257-265.
[4] Nigro V, Moreira ES, Piluso G, et al. Autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy, LGMD2F is caused by a mutation in the δ-sarcoglycan gene. Nature Genet, 1996,14∶195-198.
[5] Higuchi I.New missense mutation in the alpha-sarcoglycan gene in a Japanese patient with severe childhood autosomal recessive muscular dysrtrophy with incomplete alpha-sarcoglycan deficiency. J Neurol Sci, 1997,153(1)∶100-105.
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[6] Mckusick VA. Mendelian inheritance in man. A catalog of human genes and genetic disorder. In:E11th ed.Baltimore:Johns Hopkins University Press,1994.
[7] Speer MC.Confirmation of genetic heterogeneity in Limb-Girdle muscular dystrophy:Linkage of an autosomal dominant from to chromosome 5q. Am J Hum Genet, 1992,50∶1211-1217.
[8] van der Kooi AJ, van Meegen M,Ledderhof TM, et al. Genetic localization of a newly recognized autosomal dominant limb-girdle muscular dystrophy with cardiac involvment (LGMD1B) to chromosome 1q11-21. Am J Hum Genet, 1997,60(4)∶891-895.
, 百拇医药
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(收稿：1998-04-23 修回：1998-09-26)
(本文编辑 张丽玲), http://www.100md.com