克拉霉素对兔体内稳态时氨茶碱药代动力学的影响
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前卫药学杂志
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孙成春 赵小元* 曹洋* 王景祥
(军区总医院 济南250031)
第二军医大学1997级实习生
摘要 目的：观察6只新西兰白兔灌服克拉霉素前后对稳态时氨茶碱血药浓度及药代动力学参数的影响。方法：采用荧光偏振免疫分析法测定茶碱血药浓度。实验分为两期：Ⅰ期dl~4为单独灌服氨茶碱至稳态；Ⅱ期为d5~10，合用克拉霉素与氨茶碱。每次给药剂量氨茶碱为30mg•kg-1，克拉霉素为50mg•kg-1。对两组药物动力学参数进行统计分析。结果：两组各药动学参数比较均无显著性差异。结论：两药合并应用不需要调整氨茶碱的用量。
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关键词 氨茶碱；克拉霉素；血药浓度；药物动力学参数
氨茶碱是治疗和预防哮喘的常用药物之一，其有效血药浓度范围较窄(10~20mg/L)，低于此浓度疗效不明显，高于此浓度会出现恶心、呕吐、心律失常、惊厥，甚至死亡等严重的毒副反应。慢性阻塞性肺病患者一般均需较长时间口服氨茶碱与抗生素合用治疗，其中大环内酯类抗生素较为常用。克拉霉素为14元环的大环内酯类抗生素，对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、化脓性链球菌等的作用优于红霉素，目前认为大环内酯类抗生素是院外上呼吸道感染的首选药物。克拉霉素与红霉素相比口服生物利用度高，半衰期长，体内分布广等优点。有关大环内酯类抗生素对氨茶碱的药代动力学的影响研究较多，但未见克拉霉素对氨茶碱药代动力学影响的研究报道。为此，本实验采用自身对照法研究新西兰兔灌服克拉霉素前后对稳态时氨茶碱血药浓度及药代动力学的影响，以便为临床合理地合用克拉霉素与氨茶碱提供参考。
1 材料与方法
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1.1 动物新西兰白兔6只，体重(2.5±0.2)kg，上海申旺实验动物养殖场提供。
1.2 药物与试剂氨茶碱片，山东鲁抗辰欣药业有限公司产(批号：9811191)，克拉霉素片(商品名：诺邦)，江苏恒瑞医药股份有限公司产(批号：0001045)。茶碱试剂盒，茶碱标准曲线及质控品，全自动荧光偏振免疫分析仪(TDx)均为美国ABBOTT公司产品。
1.3 实验方法给药方案包括以下二期：Ⅰ期dl~4，单用氨茶碱至稳态，即每天灌服1次，每次给药剂量为30mg•kg-1；Ⅱ期d5~10，合用氨茶碱与克拉霉素，氨茶碱剂量同前，克拉霉素给药剂量为50mg•kg-1。在每期最后一天用药后于0.5、1.0、1.5、2.0、4.0、6.0、8.0h从耳缘静脉取血1~1.5ml，高速离心后取血清0.1ml，用TDx快速测定茶碱血药浓度。
, http://www.100md.com 采用荧光偏振免疫分析法(FPLA)测定氨茶碱的血药浓度，实验前输入茶碱标准曲线，结果RMSE=0.48，室内、室间质控均合格。药代动力学数据处理用HP Pentium-Ⅲ微机、PKBP-N1药物动力学程序(南京军区总医院)拟合，计算茶碱药动学参数，两组数据用t检验比较。
2 结果
兔单独应用氨茶碱及合并用克拉霉素后，不同时间的茶碱血药浓度测试结果见表1及附图。结果显示，各时间点两组茶碱的血药浓度无显著性差异。
两组茶碱药物动力学过程符合一室模型，拟合值与实测值的相关系数在0.954~0.994之间，药动学参数见表2。合并用药组的消除半衰期(t1/2β)略高于单用组，但无统计学差异。两组的药动学参数经双侧t检验，差异均无显著性。
3 讨论
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慢性阻塞性肺病患者一般均需较长时间口服氨茶碱治疗，观察其它药物对茶碱达稳态后的药物动力学的影响，具有较为重要的临床意义。本实验采用多剂量给药，与临床用药方式更加接近。从实验结果可以看出，尽管个体之间的差异很大，但各时间点两组茶碱的血药浓度无显著性差异；两组的药动学参数经双侧t检验，差异亦无显著性。
氨茶碱主要在肝脏中被细胞色素P450系统代谢，其血清浓度可以反映其代谢率。氨茶碱通过羟化与N-去甲基化转化为1，3-二甲基尿酸及3-甲基嘌呤及1-甲基尿酸以及少量的1-甲基黄嘌呤，还有约10%经肾脏排泄〔1〕，因而凡能影响肝细胞色素P450系统、肾脏清除率的药物均影响氨茶碱的代谢[2]。克拉霉素主要经粪便和尿液排出，各有32%的排除量，其体内有活性的代谢产物为14-羟克拉霉素，与克拉霉素具有协同或相加抗菌作用。有报道克拉霉素与茶碱联合应用可使茶碱血药浓度上升〔3〕；但也有报道克拉霉素对细胞色素P450的干扰小，对氨茶碱的血药浓度影响较小[4]。本文结果证明：克拉霉素对茶碱稳态时的血药浓度及药动学参数无明显影响。
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有文献报道，红霉素用药时间少于5d，对氨茶碱药代动力学没有影响，如果用药时间达7~10d则有影响[5]。本文通过较长时间合用克拉霉素与氨茶碱，发现克拉霉素对氨茶碱在机体内稳态时的吸收和消除无明显影响。提示两药合用时不必调整氨茶碱的剂量，但对于氨茶碱仍需定期检测其血药浓度，以免中毒反应的发生或用药量不足。
参 考 文 献
1 孙忠实.氨茶碱的临床药理学进展.中国医院药学杂志，1987；7(6)：251
2 林才朱.氨茶碱药物的相互作用.中国医院药学杂志，1990；10(5)：214
3 陈新谦，金有豫，主编.新编药物学.第14版.北京：人民卫生出版社，1998：81
4 戴自英，刘裕昆，汪复主编.实用抗菌药物学.第2版.上海：上海科学技术出版社，1998：215)
5 Richer C,Mathieu M,Bath Hetal.Theophylline pharmacokinetics and ventilatory flow in bronchial asthma and chronic airflow obstruction:Influence of erythromycin.Clin Pharmacol Ther,1982;31:579, http://www.100md.com