盐酸艾司洛尔的药物动力学研究及其临床应用
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前卫药学杂志
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盐酸艾司洛尔的药物动力学研究及其临床应用
张 莉 袁 成 梁 竹
(军区总医院 济南250031)
盐酸艾司洛尔(esmolol hydrochloride,shortacting esmolol，短效艾司心安，Esm)，是超短效的选择性β1受体阻滞剂，主要在心肌通过竞争儿茶酚胺结合位点而抑制β1受体，具有减缓静息和运动心率，降低血压，降低心肌耗氧的作用。动物实验证明Esm无内在拟交感活性，治疗剂量无明显的膜稳定作用(局麻作用)[1]。药物在体内迅速分布和消除，它具有起效快、半衰期短、疗效确切、副作用小的特点[2]。盐酸Esm是目前临床上使用的第一个超短效、选择性的第二代β-受体阻滞剂，于1996年在我国首次批准生产[2]。
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1 Esm药物动力学测定方法
Esm用于治疗外科病人的心率紊乱和高血压、嗜铬细胞瘤病人术前处理中。其用药剂量差异很大，必须个体化给药[4]，为此应该进行体内药物浓度监测，目前发现的测定血清及尿中Esm的浓度的方法有高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱电化学检测法(GLC-ECD)和气相色谱质谱法(GC-MC)，可简便、快捷的满足临床血药浓度监测和药物动力学研究的需要，以帮助临床医生确定个体化用药方案，为每个患者设计最适当的用药剂量和方案。
用GLC-ECD和HPLC法不但可以直接测定盐酸Esm，还可以测定其主要代谢产物3-[4-(2-羟基-3-异丙氨)苯基]丙酸(3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylamino)phenyl]propionic acid,ASL-8123)的血药浓度，以拮抗异丙基肾上腺素(Isoprenaline,Iso)致心动过速的程度为药效指标，来评价盐酸Esm连续静脉注射于麻醉犬后血药浓度时间曲线、药物消除、药效时曲线和血药浓度与药效间的关系。实验用两种给药方法进行：一种为不同剂量连续静脉注射；另一种为负荷剂量加小剂量连续静脉注射(即LCP模式给药)。
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2 药物动力学情况
2.1 代谢与分布Esm是被红细胞胞质液中的酯酶代谢的，碳酸酐酶A和B对Esm无降解作用，Esm功能基团甲酯在血酯酶作用下水解成甲醛和ASL-8123。与其他多数含酯结构的药物不同，Esm基本上不受血浆胆碱酯酶的影响，位于红细胞膜上的乙酰胆碱酯酶也不能水解Esm的酯键。红细胞胞液中水解Esm的酯酶的活性需一热不稳定性高分子量血浆成分，毒扁豆碱10-5M和二乙氧磷酰硫胆碱碘化物10-5M对Esm酯酶无任何影响，但此酶活性可被NaF(30mg/kg)完全抑制。Esm酯酶活性存在明显的种属差异，其活性由大到小依次为豚鼠>大鼠>家兔>犬>人。琥珀酰胆碱，乙酰胆碱和普鲁卡因对Esm酯酶的水解无相互作用。
在大鼠的组织分布研究表明，Esm组织/血液比值在肝脏和肾脏最高，在脑、睾丸和脾最低，iv后48h在主要脏器的残留量不到给药量的1%。给单剂量14CEsm iv后48h,95%以上的药物出现在尿和粪便中，经尿排除量药后4h为65%，24h为86%，药后48h为90%。药后24h和48h在粪便的排除量分别为5%和6%，在尿中排除的主要代谢产物为ASL-8123。 正常人给Esm后，血浆蛋白结合率40%，与白蛋白和α-1酸性糖蛋白的结合率约占15~20%。在3~110ng/ml血药浓度范围内，蛋白结合率呈浓度依赖性，但种属差异不明显。
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2.2 药物动力学参数文献[6]中Esm和ASL-8123血药浓度-时间曲线表明，二者体内药代动力学过程分别适合于二室开放模型和修订一室模型(Appendix)。
将盐酸Esm50、150或400μg/kg/min×120min静脉输注于健康受试者(男性，21~27a，体重62.4~76.2kg)，从小剂量开始按顺序每天进行1个剂量，连续3d，剂量之间至少间隔22h。试验前静脉注射Iso，找出每例受试者HR提高50%所需Iso的标准剂量，于Esm静脉输注第30、60和120min注射以评价其β阻滞水平；于停药后6、45和60min注射以评价其β阻滞时间。于给药前1min和开始给药后29、59、119、121、123、125.5、130、150、164.5、270、390、690和1110min取血，肝素抗凝，血样经处理后以GC-MC测定Esm，以HPLC测定ASL-8123。
以400μg/kg/min为例计算的药代动力学参数表明：Esm在体内分布和消除迅速；该药对中心室的亲的力大于周边室；总清除率大大超过正常肝血流量(20ml/min/kg)，表明非肝脏途径主要负责该药的消除；从t1/2β和变异系数还可看出，Esm体内消除个别差异较大，提示该药随剂量增加而呈比例提高，二者有良好的相关性；单TC与剂量无关，这表明Esm在50~400μg/kg/min范围内其消除呈线性。
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ASL-8123形成的t1/2平均为2.8min、变异系数21.8%，母体药物转化率为82.9%。ASL-9123消除t1/2平均为3.72h，约为母体药物的24倍，分布容积平均为0.411l/kg，约为母体药物的1/8，表明ASL-8123对组织的亲和力较低。TC为1.28ml/min/kg，比母体药物明显下降，t1/2长和TC低导致ASL-8123血浓度较高，其稳态血药浓度水平在给药后15h达到。有关参数见表1。
根据Esm用药期间和停药后Iso标准剂量静脉注射致HR和SBP的变化可知，Esm作用持续时间非常短，在高剂量组，停药30min作用也已消失，HR和SBP的变化与Esm血水平有良好的相关性，但在此剂量范围内β阻滞剂效应是Esm所致，与ASL-8123无关。
综合资料，Esm的分布半衰期仅2min，消除半衰期为9min，分布容积3.4L/kg，未变药物由尿排出2%，有活性代谢物，有心脏选择性，血浆蛋白结合55%，有效血药浓度0.4~1.2μg/ml，主要清除途径为肾脏，其肾排泄>70%[4]。
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2.3 种族差异 β阻滞剂对白人的功效较黑人为佳[5]，中国人对β受体阻滞剂的耐受能力较差，可能在药代动力学和药效学方面有差异[4]。国内临床应用β受体阻滞剂的剂量较欧美人明显偏低。虽然Esm亦应比欧美人用量偏低，但在实际应用中并未降低，也尚未发现有关盐酸Esm用药剂量在种族差异方面的详细报道。
3 Esm临床应用
3.1 预防和治疗围手术期心血管反应[10-14]喉镜操作和气管插管常伴有心动过速和血压升高，此反应对机体有不利影响，尤其对伴有心血管或脑血管疾病的患者具有很大的危险性。根据研究，以安慰剂为对照，采用随机、双盲的方法，比较诱导后分别给予单剂安慰剂、利多卡因、芬太尼和Esm对抑制气管插管所致心血管反应的效果表明：只有Esm对喉镜操作和气管插管常伴有心动过速和收缩压升高具有稳定和可靠的抑制效应。文献报道，在插管前2.5~3min单剂注射100~200mg Esm 能够减少气管插管引起的心血管反应。研究结果表明，运动状态健康人体单次注射的安全剂量可达300mg，150mg Esm即可稳定地、安全有效地缓解气管插管引起的心率增快和血压升高，所以，在插管前2min给予150mg Esm，可安全有效地抑制气管插管引起的心血管反应。
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3.2 治疗快速室上性心律失常包括房颤、房扑、阵发性室上速、自律性房速、非代偿性窦性心动过速，不同类型的室上性心率失常对Esm的治疗反应不同，窦性心动过速治疗反应最佳，总有效率高达87.5%[9]。室上性异位心律失常病例经Esm治疗后，一般可使心室率减慢，总有效率60%~67%左右，房性心动过速对Esm的治疗反应较差。阵发性室上速对Esm的治疗反应为68.0%[18-19]。
3.3 需紧急处理的异位性室上性心动过速或作为测试其他β受体阻滞剂效果的探试用药一般β受体阻滞剂治疗高血压、心绞痛、心肌梗塞和快速室上性心率失常时[15-17]，口服制剂起效较慢，药效持续时间较长，一旦产生不良反应，难以终止其作用，对这些患者需急诊静脉给药。盐酸Esm为一种超短效的选择性β1受体阻滞剂，具有起效迅速、作用时间短的特点，在急诊情况下，可作为首选的β1受体阻滞剂，当出现β受体阻滞下的不良反应如低血压时，停止给药后，反应很快消失，血压恢复。作实验性治疗，如有效，需要时可给予维持量或换用半衰期较长的β1受体阻滞剂[18-19]。
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3.4 剂量与用法用药方法为先用负荷量，再用维持量，每次增加剂量前应先给负荷量，维持量和负荷量因用途而定。Esm的主要给药方式为：先给予500μg/kg负荷，然后给予维持量(50~200μg/kg/min)，一般30min即可达稳态血浓度，这也是迄今推荐的主要用法，有效而比较安全，但实际应用时，需要输液泵，较费时和麻烦。
近年已有探索另外的给药方法的报道，即单次静脉弹丸(bolus)推注，尤其在围手术期的应用，单次剂量可用1~1.5mg/kg。据加拿大多中心临床实验结果，单次推注Esm1400±400μg/kg，对控制气管插管的血液动力学反应安全有效[16]。部分麻醉病例，单次静脉注射负荷剂量1000μg/kg。单次静脉注射剂量由250μg/kg增至1000μg/kg，疗效增加，而不良反应发生率未见增加。
3.5 不良反应低血压(收缩压<80mmHg或舒张压<50mmHg在用药过程中出现一次或以上)是Esm的最主要不良反应，发生率12~44%。其他不良反应偶见恶心、出汗、心悸、胸闷和心动过缓[9]，多呈一过性，一般通过减浅麻醉和加快输液速度后好转。
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