乳腺癌化学治疗新进展
作者：苏庆光 李明基
单位：苏庆光 李明基(山东省沂水县中心医院 临沂市 276400)
关键词：乳腺癌；化学治疗；泰索帝
肿瘤防治杂志000228
中图分类号：R737.9；R730.53 文献标识码：A 文章编号：1009-4571(2000)02-0178-03
近年来，尽管乳腺癌的化学治疗方案较多，但乳腺癌术后辅助性化疗有效率较低。以泰索帝(docetaxel,TXT)为主的化学治疗方案和大剂量化学治疗方法的推出，使人们看到了治疗乳腺癌的希望。
1 泰索帝为主的化疗方案
泰索帝是一种新型紫杉类抗癌药物，其作用机制是促进微管蛋白聚合和阻止微管解聚，形成稳定的非功能性微管束，从而抑制癌细胞有丝分裂和增殖。TXT促进微管装配、抑制微管解聚及对微管结合部位的亲和力均是紫杉醇的2倍[1]。TXT抗瘤谱广，体内、外抗肿瘤活性研究均显示出高度活性，并对5-氟脲嘧啶(5-FU)、顺铂(DDP)、长春新碱(VCR)、足叶乙甙(Vp-16)耐药的细胞株敏感，与Vp-16、环磷酰胺和5-FU有协同作用[2]。TXT有以下三种特性不同于其他紫杉类药物：对anthracycline抗药者可能最有效；作为二线、三线，即使四线治疗乳腺癌仍有高度活性；对肝转移病人有独特的疗效[3]。TXT单药治疗乳腺癌的研究较多，其中用于治疗anthracycline耐药乳腺癌临床研究最引人注目，在美国2项，欧洲1项[4～6]。临床研究认为其客观有效率很高，前者为48%，后者为30%，较以前报道单一药物有效率高。目前，有关TXT单药治疗乳腺癌的临床研究还在进行，其确切疗效和毒副反应有待进一步研究证实。
, 百拇医药
TXT与其他药物联合治疗乳腺癌研究资料表明，不仅有效率高而且安全范围广。对以往化疗无效病人有较高疗效，对存在多处转移或复发病人有高度活性，尤其对肝转移病人也有很高疗效。一项关于TXT与紫杉醇治疗对anthracycline耐药乳腺癌临床研究正在美国进行，结果人们拭目以待。TXT与其他药物治疗乳腺癌可以联合、交替或序贯，各种用药方法在一些发达国家正在进行Ⅲ期临床试验，即使结论未定，但初期研究结果是肯定的。临床研究表明诺维本或烷化剂类药物与相对大剂量(75 mg/m2)TXT联合治疗肝转移不仅有效率高而且安全。有人报道TXT还可与阿霉素联合治疗乳腺癌。TXT与表柔比星和环磷酰胺交替化疗治疗乳腺癌配合应用集落刺激因子的临床研究正在欧洲进行[7]，初期结果发现有效率高而且不良反应可以预防和控制，在学者提出先用TXT和anthracycline一线治疗乳腺癌达完全缓解后，相继应用大剂量上述两种药物加外周造血干细胞移植，可提高有效率。
值得注意的是在用药前使用类固醇药物可以推迟减缓由TXT引起的水钠潴留和减轻其毒副反应。对肝功能异常者应减少用药量，以降低严重的并发症。
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2 大剂量化疗
Hryniuk在20世纪80年代初期发现，乳腺癌无论是转移病人还是术后辅助化疗者，较大剂量化疗药物方案能产生较高的有效率和较长的生存期。随后，又有一些回顾性研究证实了剂量和剂量强度的重要性。尽管随机性临床研究尚无统一结论，但肯定了剂量和剂量强度与疗效的关系[8]。
Bezwoda等[9]于20世纪90年代初报道了应用高剂量表阿霉素治疗难治性晚期乳腺癌，包括以往应用阿霉素无效者，有效率达72%，并且认为既往多次化疗并对常规剂量蒽环类药物无效病人可能对高剂量表阿霉素(120 mg/m2)有效。Neri等[10]报道了应用大剂量表阿霉素治疗复发性乳腺癌有效率为69%。紫杉醇是另一种常用的抗微管药物，其抗癌机理同TXT。临床推荐量为175 mg/m2。MD Andeson肿瘤中心报告用紫杉醇200～250 mg/m2，24 h输注，治疗25例转移性乳腺癌，其中23例用过阿霉素，有效率为56%，中位缓解期5个月以上[11]。在欧洲一项多中心研究观察了25例以往化疗过的转移性乳腺癌病人，紫杉醇用量为175 mg/m2，静脉滴注3 h，每3周1次，有效率为29%。充分体现了大剂量紫杉醇化疗的有效性。
, 百拇医药
大剂量化疗加外周造血干细胞移植是当今研究的热点。大剂量化疗加骨髓移植治疗乳腺癌是目前美国进行骨髓移植的主要内容，在欧洲这种治疗被积极效仿。然而，以往还没有临床研究支持这一治疗。到目前为止，已有两项随机研究对这一问题进行了验证，只有一项肯定了这一治疗的可行性。在这项研究中，病人被随机分为2周期高剂量化疗组和标准剂量化疗组[12]，前组有效率是后组的近10倍，中位生存时间分别是90周和45周，但研究对象只有90人，而且有效病人都服用了三苯氧胺，使研究结果更难以定论。另一项随机对照研究结果让人无所适从，病人随机分为即刻和延迟大剂量化疗2组，令人非常奇怪的是，延迟治疗组病人总的生存时间比前者更长。
3 晚期乳腺癌的化疗
晚期乳腺癌化学治疗有效率低，多采用联合化疗。常用的化疗方案除CMF、CAF外尚有CMFP、CMFVP等[13]，其中由Cooper报道并被称之为Cooper方案的CMFVP有效率达80%，但其他作者却未能重复出如此高的有效率，大致在50%～60%。MD Anderson肿瘤中心采用紫杉醇125 mg/m2、阿霉素48 mg/m2联合治疗晚期乳腺癌10例，有效率80%，其中完全缓解10%，但例数太少不能说明问题。Kiang等[14]报道了应用MFL和CAV交替化疗方案治疗已转移的晚期乳腺癌41例，中位年龄53岁，绝经后29例，雌激素受体阳性者20例，10例曾接受过辅助化疗。内脏转移者26例，其中肝转移15例。第1天用MFL方案，即静脉注射甲氨喋呤200 mg/m2，5-氟脲嘧啶500 mg/m2，24 h后用甲酰四氢叶酸钙10 mg/m2，6 min 1次，共6次。第8天用CAV方案，即静脉注射环磷酰胺300 mg/m2，阿霉素50 mg/m2，长春新碱1 mg/m2。结果5例完全缓解，23例部分缓解，总有效率为68%，中位缓解期7.6个月，中位生存期18.7个月。15例肝转移者有效率73%，中位缓解期8.3个月，中位生存期13.7个月。该方案不仅有效率高，毒副作用小，更为重要的是完全缓解率达12.2%。药物组成和剂量比较适宜，配合用药方法比较合理，无交叉耐药和减效增毒，以往化疗病人改用此方案也显示了较高的疗效，是一个值得推广的方案。
, http://www.100md.com
4 展望
在未来几年内，应继续研究探索新的化疗药物和方案，以改进乳腺癌治疗疗效。或许新的治疗方法是无毒副作用的单一治疗方法，如应用抗肿瘤血管形成药物IFNa-2A、TNP-470和预防肿瘤转移药物，以及选择应用维持细胞生长分化的酶制剂发挥治疗作用，如通过抑制端粒酶表达抑制癌细胞生长。
参考文献：
[1]张湘茹，孙燕，刘鹏，等.泰索帝治疗非小细胞肺癌[J].国外医学肿瘤学分册，1997，24(6)：359-362.
[2]Abrams JS,Vena DA,Baltz J,et al.Paclitaxel activity in heavily pretreated breast cancer:a National Cancer Institute Treatment Referral Center Trial[J].J Clin Oncol,1995,13:2056-2058.
, 百拇医药
[3]Seidman AD,Reichman BS,Crown JPA,et al.Paclitaxel as second and subsequent therapy for metastatic breast cancer:Antivity independent of prior anthracycline response[J].J Clin Ocol,1995,13:1152-1154.
[4]Ravdin PM,Burris HA,Cook G,et al.Phase II trial of docetaxel in advanced anthracycline-resistant or anthracenedione-resistant breast cancer[J].J Clin Oncol,1995,13:2879-2882.
[5]Valero V,Holmes FA,Walters RS,et al.Phase II trial of docetaxel:a new, highly effective antineoplastic agent in the management of patients with anthracycline-resistant metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,1995,13:2886-2890.
, 百拇医药
[6]Guastalla JP,Bonneterre J,Fumoleau P,et al.A phase II trial of docetaxel in patients with anthracycline resistant metastatic breast cancer[J].Eur J Cancer,1995,31(Suppl.5):75-78.
[7]Ten Bokkel Huinink W,Dubbelman R,Hiemstra A,et al.Phase I study of docetaxel alternating with epirubicin and cyclophosphamide in an escalated and accelerated schedule by the concomitant use of lenograstim[J].Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol,1996,15:141-144.
, 百拇医药
[8]Henderson IC,Hayes DF,Gelman R,et al.Dose reponse in the treatment of breast cancer:a critical review[J].J Clin Oncol,1988,6:1501-1503.
[9]Bezwoda WR,Dansey R,Seymour L.High-dose 4-epiadriamycin for treatment of breast cancer refractory to standard dose anthracycline chemotherapy;achievement of second resposes[J].Oncology,1990,47:4-8.
[10]Neri B,Pacini P,Bartalucci S,et al.Epirubicin high-dose therapy in advanced breast cancer:Preliminary clinical data[J].Int J Clin Pharmacol,1989,27:388-390.
, 百拇医药
[11]Holmes FA,Wslters RS,Theriault RL,et al.Phase II trial of taxol,an active drug in metastatic breast cancer[J].J Natl Cancer Inst,1991,83:1797-1799.
[12]Bezwoda WR,Seymour L,Dansey RD.High-dose chemotherapy with hematopoietic rescue as primary treatment for metastatic breast cancer:a randomised trial[J].J Clin Oncol,1995,2483-2485.
[13]汤钊猷.现代肿瘤学[M].上海：上海医科大学出版社，1993，668-676.
[14]Kiang DT,David T,kennedy BJ,et al.Alternating chemotherapy repimens for patients with metastatic treast cancer[J].Cancer,1995,75(3):826-830.
收稿日期：1999-12-07
修回日期：2000-02-27, http://www.100md.com
单位：苏庆光 李明基(山东省沂水县中心医院 临沂市 276400)
关键词：乳腺癌；化学治疗；泰索帝
肿瘤防治杂志000228
中图分类号：R737.9；R730.53 文献标识码：A 文章编号：1009-4571(2000)02-0178-03
近年来，尽管乳腺癌的化学治疗方案较多，但乳腺癌术后辅助性化疗有效率较低。以泰索帝(docetaxel,TXT)为主的化学治疗方案和大剂量化学治疗方法的推出，使人们看到了治疗乳腺癌的希望。
1 泰索帝为主的化疗方案
泰索帝是一种新型紫杉类抗癌药物，其作用机制是促进微管蛋白聚合和阻止微管解聚，形成稳定的非功能性微管束，从而抑制癌细胞有丝分裂和增殖。TXT促进微管装配、抑制微管解聚及对微管结合部位的亲和力均是紫杉醇的2倍[1]。TXT抗瘤谱广，体内、外抗肿瘤活性研究均显示出高度活性，并对5-氟脲嘧啶(5-FU)、顺铂(DDP)、长春新碱(VCR)、足叶乙甙(Vp-16)耐药的细胞株敏感，与Vp-16、环磷酰胺和5-FU有协同作用[2]。TXT有以下三种特性不同于其他紫杉类药物：对anthracycline抗药者可能最有效；作为二线、三线，即使四线治疗乳腺癌仍有高度活性；对肝转移病人有独特的疗效[3]。TXT单药治疗乳腺癌的研究较多，其中用于治疗anthracycline耐药乳腺癌临床研究最引人注目，在美国2项，欧洲1项[4～6]。临床研究认为其客观有效率很高，前者为48%，后者为30%，较以前报道单一药物有效率高。目前，有关TXT单药治疗乳腺癌的临床研究还在进行，其确切疗效和毒副反应有待进一步研究证实。
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TXT与其他药物联合治疗乳腺癌研究资料表明，不仅有效率高而且安全范围广。对以往化疗无效病人有较高疗效，对存在多处转移或复发病人有高度活性，尤其对肝转移病人也有很高疗效。一项关于TXT与紫杉醇治疗对anthracycline耐药乳腺癌临床研究正在美国进行，结果人们拭目以待。TXT与其他药物治疗乳腺癌可以联合、交替或序贯，各种用药方法在一些发达国家正在进行Ⅲ期临床试验，即使结论未定，但初期研究结果是肯定的。临床研究表明诺维本或烷化剂类药物与相对大剂量(75 mg/m2)TXT联合治疗肝转移不仅有效率高而且安全。有人报道TXT还可与阿霉素联合治疗乳腺癌。TXT与表柔比星和环磷酰胺交替化疗治疗乳腺癌配合应用集落刺激因子的临床研究正在欧洲进行[7]，初期结果发现有效率高而且不良反应可以预防和控制，在学者提出先用TXT和anthracycline一线治疗乳腺癌达完全缓解后，相继应用大剂量上述两种药物加外周造血干细胞移植，可提高有效率。
值得注意的是在用药前使用类固醇药物可以推迟减缓由TXT引起的水钠潴留和减轻其毒副反应。对肝功能异常者应减少用药量，以降低严重的并发症。
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2 大剂量化疗
Hryniuk在20世纪80年代初期发现，乳腺癌无论是转移病人还是术后辅助化疗者，较大剂量化疗药物方案能产生较高的有效率和较长的生存期。随后，又有一些回顾性研究证实了剂量和剂量强度的重要性。尽管随机性临床研究尚无统一结论，但肯定了剂量和剂量强度与疗效的关系[8]。
Bezwoda等[9]于20世纪90年代初报道了应用高剂量表阿霉素治疗难治性晚期乳腺癌，包括以往应用阿霉素无效者，有效率达72%，并且认为既往多次化疗并对常规剂量蒽环类药物无效病人可能对高剂量表阿霉素(120 mg/m2)有效。Neri等[10]报道了应用大剂量表阿霉素治疗复发性乳腺癌有效率为69%。紫杉醇是另一种常用的抗微管药物，其抗癌机理同TXT。临床推荐量为175 mg/m2。MD Andeson肿瘤中心报告用紫杉醇200～250 mg/m2，24 h输注，治疗25例转移性乳腺癌，其中23例用过阿霉素，有效率为56%，中位缓解期5个月以上[11]。在欧洲一项多中心研究观察了25例以往化疗过的转移性乳腺癌病人，紫杉醇用量为175 mg/m2，静脉滴注3 h，每3周1次，有效率为29%。充分体现了大剂量紫杉醇化疗的有效性。
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大剂量化疗加外周造血干细胞移植是当今研究的热点。大剂量化疗加骨髓移植治疗乳腺癌是目前美国进行骨髓移植的主要内容，在欧洲这种治疗被积极效仿。然而，以往还没有临床研究支持这一治疗。到目前为止，已有两项随机研究对这一问题进行了验证，只有一项肯定了这一治疗的可行性。在这项研究中，病人被随机分为2周期高剂量化疗组和标准剂量化疗组[12]，前组有效率是后组的近10倍，中位生存时间分别是90周和45周，但研究对象只有90人，而且有效病人都服用了三苯氧胺，使研究结果更难以定论。另一项随机对照研究结果让人无所适从，病人随机分为即刻和延迟大剂量化疗2组，令人非常奇怪的是，延迟治疗组病人总的生存时间比前者更长。
3 晚期乳腺癌的化疗
晚期乳腺癌化学治疗有效率低，多采用联合化疗。常用的化疗方案除CMF、CAF外尚有CMFP、CMFVP等[13]，其中由Cooper报道并被称之为Cooper方案的CMFVP有效率达80%，但其他作者却未能重复出如此高的有效率，大致在50%～60%。MD Anderson肿瘤中心采用紫杉醇125 mg/m2、阿霉素48 mg/m2联合治疗晚期乳腺癌10例，有效率80%，其中完全缓解10%，但例数太少不能说明问题。Kiang等[14]报道了应用MFL和CAV交替化疗方案治疗已转移的晚期乳腺癌41例，中位年龄53岁，绝经后29例，雌激素受体阳性者20例，10例曾接受过辅助化疗。内脏转移者26例，其中肝转移15例。第1天用MFL方案，即静脉注射甲氨喋呤200 mg/m2，5-氟脲嘧啶500 mg/m2，24 h后用甲酰四氢叶酸钙10 mg/m2，6 min 1次，共6次。第8天用CAV方案，即静脉注射环磷酰胺300 mg/m2，阿霉素50 mg/m2，长春新碱1 mg/m2。结果5例完全缓解，23例部分缓解，总有效率为68%，中位缓解期7.6个月，中位生存期18.7个月。15例肝转移者有效率73%，中位缓解期8.3个月，中位生存期13.7个月。该方案不仅有效率高，毒副作用小，更为重要的是完全缓解率达12.2%。药物组成和剂量比较适宜，配合用药方法比较合理，无交叉耐药和减效增毒，以往化疗病人改用此方案也显示了较高的疗效，是一个值得推广的方案。
, http://www.100md.com
4 展望
在未来几年内，应继续研究探索新的化疗药物和方案，以改进乳腺癌治疗疗效。或许新的治疗方法是无毒副作用的单一治疗方法，如应用抗肿瘤血管形成药物IFNa-2A、TNP-470和预防肿瘤转移药物，以及选择应用维持细胞生长分化的酶制剂发挥治疗作用，如通过抑制端粒酶表达抑制癌细胞生长。
参考文献：
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[4]Ravdin PM,Burris HA,Cook G,et al.Phase II trial of docetaxel in advanced anthracycline-resistant or anthracenedione-resistant breast cancer[J].J Clin Oncol,1995,13:2879-2882.
[5]Valero V,Holmes FA,Walters RS,et al.Phase II trial of docetaxel:a new, highly effective antineoplastic agent in the management of patients with anthracycline-resistant metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,1995,13:2886-2890.
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[6]Guastalla JP,Bonneterre J,Fumoleau P,et al.A phase II trial of docetaxel in patients with anthracycline resistant metastatic breast cancer[J].Eur J Cancer,1995,31(Suppl.5):75-78.
[7]Ten Bokkel Huinink W,Dubbelman R,Hiemstra A,et al.Phase I study of docetaxel alternating with epirubicin and cyclophosphamide in an escalated and accelerated schedule by the concomitant use of lenograstim[J].Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol,1996,15:141-144.
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[8]Henderson IC,Hayes DF,Gelman R,et al.Dose reponse in the treatment of breast cancer:a critical review[J].J Clin Oncol,1988,6:1501-1503.
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[10]Neri B,Pacini P,Bartalucci S,et al.Epirubicin high-dose therapy in advanced breast cancer:Preliminary clinical data[J].Int J Clin Pharmacol,1989,27:388-390.
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[11]Holmes FA,Wslters RS,Theriault RL,et al.Phase II trial of taxol,an active drug in metastatic breast cancer[J].J Natl Cancer Inst,1991,83:1797-1799.
[12]Bezwoda WR,Seymour L,Dansey RD.High-dose chemotherapy with hematopoietic rescue as primary treatment for metastatic breast cancer:a randomised trial[J].J Clin Oncol,1995,2483-2485.
[13]汤钊猷.现代肿瘤学[M].上海：上海医科大学出版社，1993，668-676.
[14]Kiang DT,David T,kennedy BJ,et al.Alternating chemotherapy repimens for patients with metastatic treast cancer[J].Cancer,1995,75(3):826-830.
收稿日期：1999-12-07
修回日期：2000-02-27, http://www.100md.com