吉非罗齐的合成
作者：芦金荣 马英
单位：芦金荣(中国药科大学有机化学教研室 南京 210009)；马英(浙江省医药学校 宁波 315010)
关键词：吉非罗齐；正丁基锂；合成
中国现代应用药学000215 摘要 目的：合成吉非罗齐，并进行工艺改进。方法：以2，5-二甲基苯酚为起始原料，与1-氯-3-溴丙烷反应，得3-(2，5-二甲基苯氧基)-1-氯丙烷，再与异丁酸钠锂作用，制得吉非罗齐。结果：通过两步反应制得产物，总收率43.8%。醚化反应经优化后收率较文献提高30%以上。合成产物经红外光谱、核磁共振谱及质谱确证。结论：缩短了反应步骤，提高了反应收率。
Synthesis of gemfibrozil
Lu Jinrong(Lu JR),Ma Ying(Ma Y)
, http://www.100md.com
(China Pharmaceutical University,The Department of Organic Chemistry,Nanjing 210009)
ABSTRACT OBJECTIVE：To synthesize gemfibrozil and optimize the process.METHOD:Gemfibrozil was synthesized from 3-(2,5-xylyloxyl) propyl chloride which was reacted with sodium isobutyrate first and then react with n-butyllithium.3-(2,5-xylyloxyl) propyl chloride was prepared from 2,5-dimethylphenol reacting with 1-bromo-3-chloropropane.RESULTS:Gemfibrozil was synthesized in two steps with the overall yield of 43.8%.The yield of etherification increased by 30% or more as compared with that in literature.The chemical structure of synthetic product were confirmed by IR,1HNMR,MS.CONCLUSION:The synthetic route was simplized and the overall yield was raised.
, 百拇医药
KEY WORDS gemfibrozil,n-butyllithium,synthesis
吉非罗齐(gemfibrozil,1),化学名2,2-二甲基-5-(2,5-二甲基苯氧基)戊酸，是美国于1982年上市的降血脂药物，口服后胃肠道吸收好，毒副反应较小，可长期服用。该药可用于防止动脉硬化，且有助于减少心肌梗塞的发生率。美国药典ⅩⅩⅡ版已有收载[1]。
专利报道的吉非罗齐的合成方法较多，Sorolla[2]等以3-(2,5-二甲基苯氧基)-1-溴丙烷(简称溴醚，3)为原料制成格氏试剂后与丙酮反应得2-甲基5-(2,5-二甲基苯氧基)丙醇(4),4与SOCl2作用，得到的产物卤烃再制成格氏试剂后与CO2作用得到产物吉非罗齐；Bilbao[3]等将中间体溴醚与α-甲基丙二酸二乙酯反应得α-甲基-α-3-(2,5-二甲基苯氧基)丙基丙二酸二乙酯，水解、脱羧后与碘甲烷反应得产物1;Kearney[4]以异丁酸异丁酯为原料与1-氯-3-溴丙烷反应得到2,2-二甲基-5-氯戊酸异丁酯，再与2,5-二甲基苯酚反应后水解，得目的物1。
, http://www.100md.com
上述路线反应步骤多，条件较为苛刻。
另有文献[5]报道，以2,5-二甲基苯酚为起始原料，与1,3-二溴丙烷作用得溴醚后与异丁酸钠锂反应，得产物吉非罗齐。笔者尝试在相转移催化下(加入碘化四乙铵)，分别以1-氯-3-溴丙烷和1，3-二溴丙烷为原料，与2,5-二甲基苯酚钠反应，得到氯醚(2)和溴醚(3)，反应收率由文献[5]的49%提高到85.9%。氯醚和溴醚分别与异丁酸钠锂反应得目的物1，两步反应总收率43.8%(Scheme 1)。
在第一步反应中，由于碳溴键较碳氯键活泼，使得2,5-二甲基苯酚钠与1-氯-3-溴丙烷反应产物中氯醚(2)的生成量远多于溴醚(3)。溴醚亦可用于下一步反应。在第二步反应中，由于异丁酸钠碳负离子亲核能力较强，碳卤键活性差异在该反应中表现不够明显，结果氯醚和溴醚的反应收率相当。反应试剂异丁酸钠锂是在双异丙胺存在下，通过正丁基锂与异丁酸钠反应制得的。反应时，双异丙胺首先与正丁基锂生成双异丙胺锂，再与异丁酸钠作用得到异丁酸钠锂。异丁酸钠锂未经分离，直接用于下一步反应。
, 百拇医药
实验部分
熔点用b型管测定，红外光谱仪为Perkin-Elmer983,核磁共振仪为JEOL FX-90-Q,TMS内标，质谱仪为NICOLET FTM 2000型。温度计、压力计未校正。
3-(2，5-二甲基苯氧基)-1-氯丙烷
3，5-二甲基苯酚(75.0g,0.61mol),1-氯-3-溴丙烷(157.5g,1.0mol),碘化四乙铵(5.0g,0.0195mol),置反应瓶中加热至约40℃,滴加1.6N NaOH,后升温至92～94℃,继续滴加NaOH,约1h滴完(约滴加1.6N NaOH 580ml),维持100℃左右搅拌4h,反应液应呈中性，冷至室温，分液，水层用乙醚(40ml×3)提取，饱和NaCl洗涤，无水MgSO4干燥，回收乙醚后减压蒸馏，收集108～110℃/266Pa的馏份，得亮黄色液体2(95.0g,78.5%)。IR(KBr):υ(cm-1)3050,3100,1290,1280,850,810;1HNMR(CDCl3):δ(ppm)2.15(s,3H,CH3),2.30(s,3H,CH3),2.1～2.4(m,2H,-CH2-),3.5～3.6(t,2H,-CH2Cl),4.1～4.5(t,2H,-OCH2-),6.6～7.2(m,3H,苯环)。另收集124～132℃/266Pa(文献[6]104～109℃/93Pa)馏份，得亮黄色液体3(11.0g,7.4%),二者总计收率85.9%。
, 百拇医药
以1，3-二溴丙烷为原料同法制得中间体3，收率78%以上。
吉非罗齐
70ml正己烷,N2保护下加入用石蜡油粉碎的锂粒(3.0g,0.43mol),冰浴下维持25～28℃滴加氯代正丁烷(20.0g,0.22mol),室温搅拌8h,静置，得正丁基锂正己烷液，测定浓度。
双异丙胺6.2g,无水四氢呋喃60ml,N2保护,10℃下滴加1.40M正丁基锂24ml,室温搅拌1h,加入异丁酸钠(6.5g,0.059mol),室温搅拌2h,10℃以下滴加3-(2,5-二甲基苯氧基)-1-氯丙烷(7.0g,0.035mol),30min滴完,10℃下搅拌15min后，室温搅5h,加水100ml,分出有机层，水(15ml)洗涤，合并水层,15ml乙醚洗涤,5%HCl酸化水层至pH4～5,分出油层，水层用乙醚(15ml×3)萃取，无水Na2SO4干燥，回收乙醚后用石油醚重结晶，得白色固体(4.5g 51%),mp 58～59℃(文献[1]mp 58～61℃)。
, 百拇医药
用中间体3-(2，5-二甲基苯氧基)-1-溴丙烷同法制得产物1，收率51.8%。IR(KBr):υ(cm-1)2960,1709,1213,1046 938。1HNMR(CDCl3):δ(ppm) 1.25[S,6H,(CH3)2 C-COO-];1.77(d,4H,C-CH2CH2-C);2.18(s,3H, CH3O);2.30(s,3H,CH3 O);3.92(m,2H,-OCH2-);6.61～7.21(m,3H,Ar-H)。MS(m/z):250(M+),149,122(100%),71,57。
参考文献
1，Gemfibrozil.USP ⅩⅩⅡ,1990∶602.
, 百拇医药
2，Jose RS,Jose Ignacio BB,Eugenio FG.Process for the preparation of gemfibrozil.Span,1986∶549470(CA 1987,106:66916s).
3，Jose Ignacio BB,Jose RS,Eugenio FG.Process for the preparation of gemfibrozil.Span,1986∶549469(CA 1987,106:66899p).
4，Kearney FR.Process for preparing 5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoic acid as an agent for treatment or prevention of arteriosclerosis.US,1987∶4665226(CA 1987,107:39419w).
5，Creger PL.2,2-dimethyl-ω-aryloxy alkanoic acids,their salts and esters.Ger Offen,1969∶1925423(CA 1970,72:43167p).
6，Augstein J,Austin WC,Boscott RJ,et al.Some cardioveascular effects of a series of aryloxyalkylamines.J Med Chem,1965,8(3)∶356.
收稿日期：1999-04-08, 百拇医药
单位：芦金荣(中国药科大学有机化学教研室 南京 210009)；马英(浙江省医药学校 宁波 315010)
关键词：吉非罗齐；正丁基锂；合成
中国现代应用药学000215 摘要 目的：合成吉非罗齐，并进行工艺改进。方法：以2，5-二甲基苯酚为起始原料，与1-氯-3-溴丙烷反应，得3-(2，5-二甲基苯氧基)-1-氯丙烷，再与异丁酸钠锂作用，制得吉非罗齐。结果：通过两步反应制得产物，总收率43.8%。醚化反应经优化后收率较文献提高30%以上。合成产物经红外光谱、核磁共振谱及质谱确证。结论：缩短了反应步骤，提高了反应收率。
Synthesis of gemfibrozil
Lu Jinrong(Lu JR),Ma Ying(Ma Y)
, http://www.100md.com
(China Pharmaceutical University,The Department of Organic Chemistry,Nanjing 210009)
ABSTRACT OBJECTIVE：To synthesize gemfibrozil and optimize the process.METHOD:Gemfibrozil was synthesized from 3-(2,5-xylyloxyl) propyl chloride which was reacted with sodium isobutyrate first and then react with n-butyllithium.3-(2,5-xylyloxyl) propyl chloride was prepared from 2,5-dimethylphenol reacting with 1-bromo-3-chloropropane.RESULTS:Gemfibrozil was synthesized in two steps with the overall yield of 43.8%.The yield of etherification increased by 30% or more as compared with that in literature.The chemical structure of synthetic product were confirmed by IR,1HNMR,MS.CONCLUSION:The synthetic route was simplized and the overall yield was raised.
, 百拇医药
KEY WORDS gemfibrozil,n-butyllithium,synthesis
吉非罗齐(gemfibrozil,1),化学名2,2-二甲基-5-(2,5-二甲基苯氧基)戊酸，是美国于1982年上市的降血脂药物，口服后胃肠道吸收好，毒副反应较小，可长期服用。该药可用于防止动脉硬化，且有助于减少心肌梗塞的发生率。美国药典ⅩⅩⅡ版已有收载[1]。
专利报道的吉非罗齐的合成方法较多，Sorolla[2]等以3-(2,5-二甲基苯氧基)-1-溴丙烷(简称溴醚，3)为原料制成格氏试剂后与丙酮反应得2-甲基5-(2,5-二甲基苯氧基)丙醇(4),4与SOCl2作用，得到的产物卤烃再制成格氏试剂后与CO2作用得到产物吉非罗齐；Bilbao[3]等将中间体溴醚与α-甲基丙二酸二乙酯反应得α-甲基-α-3-(2,5-二甲基苯氧基)丙基丙二酸二乙酯，水解、脱羧后与碘甲烷反应得产物1;Kearney[4]以异丁酸异丁酯为原料与1-氯-3-溴丙烷反应得到2,2-二甲基-5-氯戊酸异丁酯，再与2,5-二甲基苯酚反应后水解，得目的物1。
, http://www.100md.com
上述路线反应步骤多，条件较为苛刻。
另有文献[5]报道，以2,5-二甲基苯酚为起始原料，与1,3-二溴丙烷作用得溴醚后与异丁酸钠锂反应，得产物吉非罗齐。笔者尝试在相转移催化下(加入碘化四乙铵)，分别以1-氯-3-溴丙烷和1，3-二溴丙烷为原料，与2,5-二甲基苯酚钠反应，得到氯醚(2)和溴醚(3)，反应收率由文献[5]的49%提高到85.9%。氯醚和溴醚分别与异丁酸钠锂反应得目的物1，两步反应总收率43.8%(Scheme 1)。
在第一步反应中，由于碳溴键较碳氯键活泼，使得2,5-二甲基苯酚钠与1-氯-3-溴丙烷反应产物中氯醚(2)的生成量远多于溴醚(3)。溴醚亦可用于下一步反应。在第二步反应中，由于异丁酸钠碳负离子亲核能力较强，碳卤键活性差异在该反应中表现不够明显，结果氯醚和溴醚的反应收率相当。反应试剂异丁酸钠锂是在双异丙胺存在下，通过正丁基锂与异丁酸钠反应制得的。反应时，双异丙胺首先与正丁基锂生成双异丙胺锂，再与异丁酸钠作用得到异丁酸钠锂。异丁酸钠锂未经分离，直接用于下一步反应。
, 百拇医药
实验部分
熔点用b型管测定，红外光谱仪为Perkin-Elmer983,核磁共振仪为JEOL FX-90-Q,TMS内标，质谱仪为NICOLET FTM 2000型。温度计、压力计未校正。
3-(2，5-二甲基苯氧基)-1-氯丙烷
3，5-二甲基苯酚(75.0g,0.61mol),1-氯-3-溴丙烷(157.5g,1.0mol),碘化四乙铵(5.0g,0.0195mol),置反应瓶中加热至约40℃,滴加1.6N NaOH,后升温至92～94℃,继续滴加NaOH,约1h滴完(约滴加1.6N NaOH 580ml),维持100℃左右搅拌4h,反应液应呈中性，冷至室温，分液，水层用乙醚(40ml×3)提取，饱和NaCl洗涤，无水MgSO4干燥，回收乙醚后减压蒸馏，收集108～110℃/266Pa的馏份，得亮黄色液体2(95.0g,78.5%)。IR(KBr):υ(cm-1)3050,3100,1290,1280,850,810;1HNMR(CDCl3):δ(ppm)2.15(s,3H,CH3),2.30(s,3H,CH3),2.1～2.4(m,2H,-CH2-),3.5～3.6(t,2H,-CH2Cl),4.1～4.5(t,2H,-OCH2-),6.6～7.2(m,3H,苯环)。另收集124～132℃/266Pa(文献[6]104～109℃/93Pa)馏份，得亮黄色液体3(11.0g,7.4%),二者总计收率85.9%。
, 百拇医药
以1，3-二溴丙烷为原料同法制得中间体3，收率78%以上。
吉非罗齐
70ml正己烷,N2保护下加入用石蜡油粉碎的锂粒(3.0g,0.43mol),冰浴下维持25～28℃滴加氯代正丁烷(20.0g,0.22mol),室温搅拌8h,静置，得正丁基锂正己烷液，测定浓度。
双异丙胺6.2g,无水四氢呋喃60ml,N2保护,10℃下滴加1.40M正丁基锂24ml,室温搅拌1h,加入异丁酸钠(6.5g,0.059mol),室温搅拌2h,10℃以下滴加3-(2,5-二甲基苯氧基)-1-氯丙烷(7.0g,0.035mol),30min滴完,10℃下搅拌15min后，室温搅5h,加水100ml,分出有机层，水(15ml)洗涤，合并水层,15ml乙醚洗涤,5%HCl酸化水层至pH4～5,分出油层，水层用乙醚(15ml×3)萃取，无水Na2SO4干燥，回收乙醚后用石油醚重结晶，得白色固体(4.5g 51%),mp 58～59℃(文献[1]mp 58～61℃)。
, 百拇医药
用中间体3-(2，5-二甲基苯氧基)-1-溴丙烷同法制得产物1，收率51.8%。IR(KBr):υ(cm-1)2960,1709,1213,1046 938。1HNMR(CDCl3):δ(ppm) 1.25[S,6H,(CH3)2 C-COO-];1.77(d,4H,C-CH2CH2-C);2.18(s,3H, CH3O);2.30(s,3H,CH3 O);3.92(m,2H,-OCH2-);6.61～7.21(m,3H,Ar-H)。MS(m/z):250(M+),149,122(100%),71,57。
参考文献
1，Gemfibrozil.USP ⅩⅩⅡ,1990∶602.
, 百拇医药
2，Jose RS,Jose Ignacio BB,Eugenio FG.Process for the preparation of gemfibrozil.Span,1986∶549470(CA 1987,106:66916s).
3，Jose Ignacio BB,Jose RS,Eugenio FG.Process for the preparation of gemfibrozil.Span,1986∶549469(CA 1987,106:66899p).
4，Kearney FR.Process for preparing 5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoic acid as an agent for treatment or prevention of arteriosclerosis.US,1987∶4665226(CA 1987,107:39419w).
5，Creger PL.2,2-dimethyl-ω-aryloxy alkanoic acids,their salts and esters.Ger Offen,1969∶1925423(CA 1970,72:43167p).
6，Augstein J,Austin WC,Boscott RJ,et al.Some cardioveascular effects of a series of aryloxyalkylamines.J Med Chem,1965,8(3)∶356.
收稿日期：1999-04-08, 百拇医药