载脂蛋白E与动脉粥样硬化
作者：崔国方 何秉贤
单位：崔国方(新疆医科大学第一附属医院内科，新疆乌鲁木齐 830000)；何秉贤(新疆医科大学第一附属医院内科，新疆乌鲁木齐 830000)
关键词：载脂蛋白E；动脉粥样硬化
现代诊断与治疗000208 摘 要：脂蛋白在人类动脉粥样硬化(AS)形成及进展过程中起主要作用 。脂蛋白是由脂质及载脂蛋白(Apo)构成，载脂蛋白在脂蛋白的代谢过程中起关键作用。而 载脂蛋白有多种类型如ApoA、ApoB、ApoC、ApoE等，有的又分几个亚型，不同类型的载 脂蛋白及不同的亚型在脂质代谢中的作用不同。研究证实ApoE有三种异构体，即ApoE2、A poE3、ApoE4，其差别在于一级结构不同，ApoE的主要机能是作为乳糜微粒(CM)残粒受 体和低密度脂蛋白(LDL)受体的配体在脂质残粒的代谢中起重要作用。但不同的ApoE的异构 体与LDL受体的结合能力不同，与野生型ApoE3相比(即以野生型ApoE为100%，ApoE2<2% 即几乎没有与LDL受体结合能力，而ApoE4和LDL受体的亲和力与ApoE3无明显差别。ApoE 的多态性是由基因型不同所决定的，其E2/2基因表型易发生Ⅲ型高脂血症，E4等位基因与 低密度脂蛋白呈正相关，E4等位基因是冠心病的易患因素。
, http://www.100md.com
分类号：R541.4 文献标识码：A
文章编号：1001-8174(2000)02-0086-03
Apo E and Athrosclerosis
CUI Guo-fang
(The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medic al University,Wulumuqi 830000,China)
1 ApoE的分子生物学特征
ApoE是Shore等在1973年于正常人的极低密度脂蛋白(VLDL)中首次发现。1982年Rall完成了其氨基酸测序[1]，ApoE是由299个氨基酸所组成的多肽链，分子量为34145(ApoE2)，由于它富含精氨酸，所以早期又称富含精氨酸的载脂蛋白。其羟基端有与受体结合的部位，羧基端有与脂质结合的部位。由于ApoE存在于VLDL中，所以认为肝脏是其主要合成器官，但通过对mRNA的研究证实全身器官均能合成ApoE，在肝脏的ApoE约占ApoE总量的2/3～3/4，因而它是ApoE合成的主要器官，其次是大脑，约为肝脏合成量的1/3，其他脏器如脾、肾上腺、性腺等也有不同程度的合成[2]。
, 百拇医药
ApoE基因位于人类19号染色体p13～q13区，与载脂蛋白CⅠ及CⅡ基因构成紧密连锁的载脂蛋白基因族。该基因长3597bp，包括4个外显子和3个内含子，第二内含子切断编码载脂蛋白E前肽第4位氨基酸的密码子，第三内含子切断编码成熟蛋白质第61位氨基酸的密码子。mRNA转录起始点位于第一内含子上游44bp处[3]。研究发现ApoE基因有三个常见的等位基因即E2、E3、E4，这三个等位基因以共显方式遗传并编码ApoE的异构体，每两个基因结合共组成6种ApoE基因表现型即：E2/2、E2/3、E2/4、E3/3、E3/4、E4/4。E2、E3、E4分别编码人血浆中的三种ApoE异构体即ApoE2、ApoE3、ApoE4[4]。
Weisgraber等通过对人的三种ApoE异构体的氨基酸组成分析，证明了它们间的差别在于一级结构不同，这涉及到半胱氨酸(Cys)和精氨酸(Arg)的交换。ApoE3为野生型，其112和158分别Cys、Arg，与野生型E3相比ApoE4的112位被Arg置换，但其与LDL受体结合的能力仍是100%；ApoE2的158位被Cys所置换，它几乎丧失了与LDL受体结合的能力[5]。这种Cys/Arg的交换及两者所带电荷不同，这三种主要异构体在等电聚焦电泳中显示电荷差异及E3比E2高一个电荷、比E4低一个电荷，这也是利用等电聚焦电泳测定ApoE表型的理论基础[6]。另外山村卓又发现了其它异构体如ApoE5、ApoE7等，人们对它们的意义也有了一定的了解[5]。
, http://www.100md.com
2 ApoE异构体与脂质代谢
乳糜微粒(CM)和VLDL及其它们的残基和HDL亚型中，作为脂蛋白的配体而发挥作用，通过受体介导途径参与机体脂质代谢。乳糜微粒(CM)被合成分泌后，从HDL获得ApoCⅡ激活脂蛋白脂肪酶(LPL)，CM、TG被分解，一方面分解成脂肪酸、单甘油三酯，它们作为能源被利用；另一方面其胆固醇、ApoB48、ApoE共同组成更小的颗粒即CM残体，CM残体通过肝细胞表面的CM残体受体而被代谢，在此过程中ApoE作为CM受体的配体即ApoE能识别CM残体，所以CM残体受体又称ApoE受体[7，8]。VLDL的TG也是在LPL的作用下水解，其表面的ApoCⅡ、磷酯、游离胆固醇被转运至HDL，剩下的颗粒即是中间密度脂蛋白(IDL)，它保留了VLDL的全部ApoB100和几乎全部的ApoE，又称VLDL残粒，它一方面通过肝细胞表面的LDL受体及CM残粒受体摄取代谢，而另一方面被转换成LDL。LDL受体除能识别ApoB100，还能识别ApoE，所以LDL受体又称ApoB、E受体[7]。
, 百拇医药
ApoE的主要机能是作为CM残粒受体和LDL受体的配体在脂质残粒的代谢中起重要作用[9，10]。研究发现ApoE的异构体与LDL受体的结合能力不同，与野生型ApoE3相比(即以野生型ApoE为100%)，ApoE2为<2%即几乎没有与LDL受体结合能力；ApoE7则为23%[5]。由于ApoE2与受体的结合能力低，肝脏摄取处理CM残粒、VLDL残粒发生障碍，血中的VLDL浓度升高，由于VLDL是富含TG，所以表现为高甘油三酯血症；另一方面肝脏中的胆固醇相对较少，LDL受体上调，肝脏摄取血循环中的LDL能力增强，同时由于VLDL向LDL转换效力降低，故血循环中的LDL较低，由于总胆固醇主要取决于LDL水平，所以表现为低总胆固醇和低LDL[5，6]。实际上纯合子型和杂合子型的情况不同，ApoE2与受体结合能力可以从极低到大致正常，这与不同的遗传方式有关[11]。ApoE4和LDL受体的亲和力与ApoE3无明显差别[12]，相反，E4/4表现型的个体由于有高的受体结合能力，残粒代谢加速，VLDL水平降低，LDL合成增加而LDL受体下调，其分解降低，结果表现为血液甘油三酯水平降低和总胆固醇及LDL水平升高。ApoE也参与HDL的代谢，HDL是一种不均一脂蛋白，根据超速离心可将其分为HDL1、HDL2、HDL3三种亚型，它们的比重依次增加而颗粒直径逐渐减少。根据代谢，用肝素-琼脂糖凝胶亲和层析法，又可将HDL分为含ApoE的HDL及不含ApoE的HDL，含ApoE的相当于超速离心的HDL2部分，它能与ApoB、E受体结合而被代谢，不含ApoE的HDL则不能[6]。由于HDL的载脂蛋白组成不同，可改变其与细胞的作用方式，因此它也可影响机体的HDL水平，有研究发现在E4/4表现的个体具有较高的HDL水平[13，14]。转基因鼠试验研究显示，受体结合缺陷的ApoE干扰HDL1代谢，影响ApoE介导的与脂蛋白受体结合，造成脂蛋白从血液中清除障碍[15]。
, 百拇医药
关于ApoE与血脂代谢的关系，人们研究最多的还是它与Ⅲ型高脂血症的关系。早在1975年，Utermann就发现Ⅲ型高脂血症患者几乎都是ApoE2的纯合子。Breslow[16]和Eannis[17]等共发现34例典型Ⅲ型高脂血症，其中E2/2表型为31例，以后许多研究均证实Ⅲ型高脂血症中E2/2的比例约是90%，而正常健康人群的比例仅为1%～2%。但在E2/2表型中只有大约5%的人患有Ⅲ型高脂血症，这表明E2/2基因表型是Ⅲ型高脂血症发生的必要因素，但不是唯一因素[18]。表型为E2/2的个体，由于其ApoE几乎没有与受体结合的能力，而引起CM残粒、vLVL残粒发生代谢障碍，血中的CM残粒、VLDL残粒滞留，由于残粒增加并不显著，加之LDL水平较低，所以一般不引起高脂血症，但当同时合并有其他高脂血症的因素如肥胖、糖尿病、甲状腺功能低下等存在时，富含TG的脂蛋白合成亢进，分解障碍，血中的脂质代谢残粒显著增加，这样TC和TG均升高即表现为Ⅲ型高脂血症[19，20]。一般认为血浆胆固醇浓度变化的7%～9%是由ApoE多态性所决定的[21]。影响血脂代谢的因素很多，ApoE只是其中的一个因素。至于一些罕见的异构体，由于结构变化不同，与受体结合能力各异，对血脂水平的影响也不同。但这些罕见异构体的发现和深入研究，对进一步了解ApoE结构、功能、代谢与血脂水平及有关疾病的关系，同样具有重要意义。
, http://www.100md.com
3 ApoE与动脉粥样硬化
ApoE缺陷的人或小鼠可引起血浆胆固醇明显升高，且容易发生动脉粥样硬化和冠心病；给有ApoE缺损的小鼠移植正常ApoE基因的小鼠骨髓后，由于供者骨髓中巨嗜细胞产生ApoE，可纠正高脂血症及动脉粥样硬化[22]。目前肯定E4等位基因是冠心病的易患因素[5]，定量分析表明，根据冠脉造影确诊的冠心病，其严重程度与E4显著正相关，对早发CHD病人的研究显示E4为早发CHD的危险因素[23]。一般认为ApoE多态性是通过对血脂的影响而成为CHD的危险因素，但有研究显示在除去血脂的影响后，E4仍是CHD的危险因素[24]，E4可能还通过其它未明的机制来影响AS。
影响AS形成、发展的因素是多方面的，血脂代谢紊乱是一个重要的因素。在AS形成过程中巨嗜细胞摄取脂质，最终转变成泡沫细胞是AS形成的关键，关于此过程的调节也是目前研究AS的热点。目前已知巨嗜细胞能分泌几种产物而影响其对脂蛋白的摄取，其中一种重要的产物就是ApoE。用分泌ApoE3的人巨嗜细胞研究表明，它们参与调节巨嗜细胞对富含甘油三酯的脂蛋白的摄取，将VLDL与分泌ApoE3的巨嗜细胞一起孵育，则使VLDL与LDL受体的亲和力增加10倍，表现在VLDL被巨嗜细胞摄取的量可增加2～3倍，相反VLDL与分泌ApoE2的巨嗜细胞一起孵育，VLDL的亲和力与摄取量轻度下降[25]。巨嗜细胞分泌ApoE主要受细胞内胆固醇含量和免疫刺激的调节，用乙酰化LDL、β-VLDL等使细胞内胆固醇聚集增加，可显著刺激巨嗜细胞中的ApoE生成，使ApoE占总蛋白生成量的10%[26]。
, http://www.100md.com
β-VLDL是一类异常脂蛋白的总称，包括CM残粒、VLDL残体及IDL，是富含胆固醇及其酯的大颗粒脂蛋白。异常β-VLDL血症主要见于Ⅲ型高脂血症，其分子基础是ApoE缺乏或其等位基因突变所致[27]。在不同种属用高胆固醇喂养的实验动物中均有β-VLDL，β-VLDL能与巨嗜细胞表面一种与清道夫受体无关的受体结合，此受体明显有别与LDL受体，被称为β-VLDL受体，但Koo认为它可能是一种特殊的LDL受体，巨嗜细胞通过β-VLDL上的ApoE介导来摄取脂蛋白[28]，用2%胆固醇和25%的椰子油喂养恒河猴，提取β-VLDL颗粒，通过蛋白水解其表面的载脂蛋白，使β-VLDL表面无ApoE，此时β-VLDL促使胆固醇酯化作用也消失，若将这种蛋白水解后的脂蛋白重新与ApoE孵育，则其促进胆固醇酯化作用又恢复。
转基因鼠发现，导入mMT-rApoE小鼠的肝脏高度表达ApoE，可达正常的4倍，VLDL、LDL的清除率比对照提高3和2.4倍，胆固醇和甘油三酯分别下降为正常的43%和68%，同时脂质残粒清除加速。给予高胆固醇食料喂养后，对照组的胆固醇升高了2倍，而转基因鼠不发生高胆固醇血症[29]。通过基因打靶来败坏鼠的ApoE基因造成ApoE缺乏，这种鼠可发生高脂血症并在较短时间内发生AS，其病变特征及分布与人的AS病变极相似[30]，这提示ApoE缺乏可促进AS的发生、发展，但ApoE的存在是如何阻止AS病变的发展目前尚不清楚。有研究发现兔的AS病变区的巨嗜细胞可合成并分泌ApoE，有大量ApoEmRNA的表达[31]，这提示ApoE可能在AS发生过程中对细胞反应起作用。总之ApoE在AS的形成发展的作用机制极其复杂，很多问题有待于进一步研究。
, http://www.100md.com
李隆贵教授 审
作者简介：崔国方(1964-),男,辽宁省桓仁人,新疆医科大学第一附属医院副主任医师,博士,研究方向为心血管内科。
参考文献：
[1]Raii SC,Weisgraber KH,Mahley RW.Human apolipoprotein E:th e complete amino acid sequence[J].J Biol Chem,1982,257:4171-4179.
[2]山田信博.アバE蛋白の构造と脂质代谢にあける[J].医学のあめみ,1995 ,174(6):579-592.
[3]张国兵,江智文.人载脂蛋白E基因限制性片断长度多态性[J].中国动 脉硬化杂志,1997,5(2):159-162.
, http://www.100md.com
[4]Jean Davignon.Apolipoprotein E polymorphism and Atherosclerosis [J].Arterosclerosis,1988,8(1):1.
[5]山村卓.アボEの异常と动脉硬化[J].医学のあめみ，1995,172(5): 276-279.
[6]王克勤.脂蛋白与动脉粥样硬化[M].北京:人民卫生出版社,1995,137.
[7]石川俊次.血浆质,リバ蛋白の基础知识[J].治疗.1988,70(4):1-12 .
[8]Brown MS,Goldstein JL.A receptor-mediated pathway for chorleste rol homeostasis[J].Science.1986,232:34-42.
, http://www.100md.com
[9]Mahley RW，Inneraritym TL.Lipoprotein receptors and cholesterol[ J].Biohim Biohim Biophys Acta,1983,737:197-199.
[10]Havel RJ.Functional activities of hepatic lipoprotien receptor s[J].Annu Rev Physiol,1986,48:119-121.
[11]Davigon J.Apoliprotein E polymorphism and atherosclerosis[J].Atherosclersis, 1988,1:8-12.
[12]Weisgraber KH,Innerarity TL,Mahley RW.Abnormal lipoprotein rec eptor-binding activity of the human apoprotein E due to cysteine-arginine inte rchange at a single site[J].J Biol Chem,1982,257:2512-2518.
, 百拇医药
[13]Deckelbaum RJ,Eiseenberg S,Oschry Y,et al.Abnormal high densi ty lipoprotein of a beta-lipoproteinemia:relevance to normal HDL metabolism[J ].J Lipid Res,1982,258:1274-1281.
[14]Gordon V,Innerarity TL,Mahley RW.Formation of cholesterol and apoprotein E-erriched HDL high density lipoprotein in vitro[J].J Lipid Res ,1983,258:6202-6208.
[15]Fazio S,Horie Y,Simonet WS,et aal.Altered lipoprotien metaboli sm in transgenicc mice expressing low levels of a human receptor-binding-defec tive apolipoprotein E variant.J Lipid Res,1994,35:408-413.
, 百拇医药
[16]Breslow TL.Studies of familial type Ⅲ hyperlipoproteinemia us ing as a genetic marker the apo E phenotype E2/E2[J].J Lipid Res,1982,23:1 224-1230.
[17]Zannis VI.Genetic polymorphism in human apolipoprotein E[J ].Methods in Enzymology,1986,128:823-830.
[18]Schaffner T,Taylor K,Bartucci EJ,et al.Arterial foam cells wi th distinctive immunon morphologic and histochemical features of macrophages[J ].Am J Patho,1980,100:57-64.
, http://www.100md.com
[19]Utermann G,Vogeiberg KH,Steinmet A,et al.Polymorphism of apoli poprotein E.Genetics of hyperlipoproteinemis typeⅢ[J].Chin Genet,1979,15:27 -62.
[20]曾武威,吕新跃,陈保生.载脂蛋白E基因多肽性与高脂血症的相关性研 究[J].中国动脉硬化杂志,1996,4(3):185-187.
[21]Davignon J,Gregg RE,Sing CF.Apolipoprotein E polymorphism an d atherosclerosis[J].Atherosclerosis,1988,8:1-21
[22]刘红春.载脂蛋白E的生物学特征及临床意义[J].国外医学内科分册 ,1997,24(6):248-251.
, 百拇医药
[23]Wang XL,Mccredie RM,Wilcken DE.Polymorphisms of the apolipopr otein E gene and severity of coronary artery disease defined by angiography[J ].Arterioscler Thromb Viol,1995,15:1303-1304.
[24]Winson PWF,Myers RH,Larson MG,et al.Apolipoprotein E alleles dyslipidemia and coronary artery disease,the framingham offspring study[J].J AMA,1994,272:666-671.
[25]Ishibashi S,Yamada N,Shimano H,et al.Apolipoprotein E and lip ase secreted from human monocyte-derived macrophages modulate very low density lipoprotein uptake[J].J Biochem,1990,265:3040-3051.
, 百拇医药
[26]Basu SK,Brown MS,Ho YK,et al.Mouse macrophages synthesize and secrete a protein resembling apolipoprotein E[J].Proc Natl Acad Sci USA,1981 ,78:7545-7552.
[27]Hixon JE.PDAY Research Group:Apolipoprotrin E polymorphisms affect atherosclerosis in young males[J].Arteri oscler Thromb,1991,11:1237-1 245.
[28]Bates SR,Coughlin BA,Mazzone T,et al.Apoprotein E mediates th e interaction of β-VLDL with macrophages[J].J Lipid Res,1987,28:787-792.
, 百拇医药
[29]陈汉源.载脂蛋白E基因变异和转基因研究[J].国外医学遗传分册,1 997,20(4):195-199.
[30]Reddick RL,Zhang SH,Maeda Nobuy,et al.Atherosclerosis in mice lacking apo E evalution of lesional development and progression[J].Arteriosc ler Thromb,1994,14:141-147.
[31]Rosenfeld ME,Butler S,Ord VA,et al.Abundant expression of apo protein E by macrophages in human and rabbit atherosclerotic lesions[J].Arte rioscler Thromb,1993,13:1382-1389.
收稿日期：1999-12-15, 百拇医药
单位：崔国方(新疆医科大学第一附属医院内科，新疆乌鲁木齐 830000)；何秉贤(新疆医科大学第一附属医院内科，新疆乌鲁木齐 830000)
关键词：载脂蛋白E；动脉粥样硬化
现代诊断与治疗000208 摘 要：脂蛋白在人类动脉粥样硬化(AS)形成及进展过程中起主要作用 。脂蛋白是由脂质及载脂蛋白(Apo)构成，载脂蛋白在脂蛋白的代谢过程中起关键作用。而 载脂蛋白有多种类型如ApoA、ApoB、ApoC、ApoE等，有的又分几个亚型，不同类型的载 脂蛋白及不同的亚型在脂质代谢中的作用不同。研究证实ApoE有三种异构体，即ApoE2、A poE3、ApoE4，其差别在于一级结构不同，ApoE的主要机能是作为乳糜微粒(CM)残粒受 体和低密度脂蛋白(LDL)受体的配体在脂质残粒的代谢中起重要作用。但不同的ApoE的异构 体与LDL受体的结合能力不同，与野生型ApoE3相比(即以野生型ApoE为100%，ApoE2<2% 即几乎没有与LDL受体结合能力，而ApoE4和LDL受体的亲和力与ApoE3无明显差别。ApoE 的多态性是由基因型不同所决定的，其E2/2基因表型易发生Ⅲ型高脂血症，E4等位基因与 低密度脂蛋白呈正相关，E4等位基因是冠心病的易患因素。
, http://www.100md.com
分类号：R541.4 文献标识码：A
文章编号：1001-8174(2000)02-0086-03
Apo E and Athrosclerosis
CUI Guo-fang
(The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medic al University,Wulumuqi 830000,China)
1 ApoE的分子生物学特征
ApoE是Shore等在1973年于正常人的极低密度脂蛋白(VLDL)中首次发现。1982年Rall完成了其氨基酸测序[1]，ApoE是由299个氨基酸所组成的多肽链，分子量为34145(ApoE2)，由于它富含精氨酸，所以早期又称富含精氨酸的载脂蛋白。其羟基端有与受体结合的部位，羧基端有与脂质结合的部位。由于ApoE存在于VLDL中，所以认为肝脏是其主要合成器官，但通过对mRNA的研究证实全身器官均能合成ApoE，在肝脏的ApoE约占ApoE总量的2/3～3/4，因而它是ApoE合成的主要器官，其次是大脑，约为肝脏合成量的1/3，其他脏器如脾、肾上腺、性腺等也有不同程度的合成[2]。
, 百拇医药
ApoE基因位于人类19号染色体p13～q13区，与载脂蛋白CⅠ及CⅡ基因构成紧密连锁的载脂蛋白基因族。该基因长3597bp，包括4个外显子和3个内含子，第二内含子切断编码载脂蛋白E前肽第4位氨基酸的密码子，第三内含子切断编码成熟蛋白质第61位氨基酸的密码子。mRNA转录起始点位于第一内含子上游44bp处[3]。研究发现ApoE基因有三个常见的等位基因即E2、E3、E4，这三个等位基因以共显方式遗传并编码ApoE的异构体，每两个基因结合共组成6种ApoE基因表现型即：E2/2、E2/3、E2/4、E3/3、E3/4、E4/4。E2、E3、E4分别编码人血浆中的三种ApoE异构体即ApoE2、ApoE3、ApoE4[4]。
Weisgraber等通过对人的三种ApoE异构体的氨基酸组成分析，证明了它们间的差别在于一级结构不同，这涉及到半胱氨酸(Cys)和精氨酸(Arg)的交换。ApoE3为野生型，其112和158分别Cys、Arg，与野生型E3相比ApoE4的112位被Arg置换，但其与LDL受体结合的能力仍是100%；ApoE2的158位被Cys所置换，它几乎丧失了与LDL受体结合的能力[5]。这种Cys/Arg的交换及两者所带电荷不同，这三种主要异构体在等电聚焦电泳中显示电荷差异及E3比E2高一个电荷、比E4低一个电荷，这也是利用等电聚焦电泳测定ApoE表型的理论基础[6]。另外山村卓又发现了其它异构体如ApoE5、ApoE7等，人们对它们的意义也有了一定的了解[5]。
, http://www.100md.com
2 ApoE异构体与脂质代谢
乳糜微粒(CM)和VLDL及其它们的残基和HDL亚型中，作为脂蛋白的配体而发挥作用，通过受体介导途径参与机体脂质代谢。乳糜微粒(CM)被合成分泌后，从HDL获得ApoCⅡ激活脂蛋白脂肪酶(LPL)，CM、TG被分解，一方面分解成脂肪酸、单甘油三酯，它们作为能源被利用；另一方面其胆固醇、ApoB48、ApoE共同组成更小的颗粒即CM残体，CM残体通过肝细胞表面的CM残体受体而被代谢，在此过程中ApoE作为CM受体的配体即ApoE能识别CM残体，所以CM残体受体又称ApoE受体[7，8]。VLDL的TG也是在LPL的作用下水解，其表面的ApoCⅡ、磷酯、游离胆固醇被转运至HDL，剩下的颗粒即是中间密度脂蛋白(IDL)，它保留了VLDL的全部ApoB100和几乎全部的ApoE，又称VLDL残粒，它一方面通过肝细胞表面的LDL受体及CM残粒受体摄取代谢，而另一方面被转换成LDL。LDL受体除能识别ApoB100，还能识别ApoE，所以LDL受体又称ApoB、E受体[7]。
, 百拇医药
ApoE的主要机能是作为CM残粒受体和LDL受体的配体在脂质残粒的代谢中起重要作用[9，10]。研究发现ApoE的异构体与LDL受体的结合能力不同，与野生型ApoE3相比(即以野生型ApoE为100%)，ApoE2为<2%即几乎没有与LDL受体结合能力；ApoE7则为23%[5]。由于ApoE2与受体的结合能力低，肝脏摄取处理CM残粒、VLDL残粒发生障碍，血中的VLDL浓度升高，由于VLDL是富含TG，所以表现为高甘油三酯血症；另一方面肝脏中的胆固醇相对较少，LDL受体上调，肝脏摄取血循环中的LDL能力增强，同时由于VLDL向LDL转换效力降低，故血循环中的LDL较低，由于总胆固醇主要取决于LDL水平，所以表现为低总胆固醇和低LDL[5，6]。实际上纯合子型和杂合子型的情况不同，ApoE2与受体结合能力可以从极低到大致正常，这与不同的遗传方式有关[11]。ApoE4和LDL受体的亲和力与ApoE3无明显差别[12]，相反，E4/4表现型的个体由于有高的受体结合能力，残粒代谢加速，VLDL水平降低，LDL合成增加而LDL受体下调，其分解降低，结果表现为血液甘油三酯水平降低和总胆固醇及LDL水平升高。ApoE也参与HDL的代谢，HDL是一种不均一脂蛋白，根据超速离心可将其分为HDL1、HDL2、HDL3三种亚型，它们的比重依次增加而颗粒直径逐渐减少。根据代谢，用肝素-琼脂糖凝胶亲和层析法，又可将HDL分为含ApoE的HDL及不含ApoE的HDL，含ApoE的相当于超速离心的HDL2部分，它能与ApoB、E受体结合而被代谢，不含ApoE的HDL则不能[6]。由于HDL的载脂蛋白组成不同，可改变其与细胞的作用方式，因此它也可影响机体的HDL水平，有研究发现在E4/4表现的个体具有较高的HDL水平[13，14]。转基因鼠试验研究显示，受体结合缺陷的ApoE干扰HDL1代谢，影响ApoE介导的与脂蛋白受体结合，造成脂蛋白从血液中清除障碍[15]。
, 百拇医药
关于ApoE与血脂代谢的关系，人们研究最多的还是它与Ⅲ型高脂血症的关系。早在1975年，Utermann就发现Ⅲ型高脂血症患者几乎都是ApoE2的纯合子。Breslow[16]和Eannis[17]等共发现34例典型Ⅲ型高脂血症，其中E2/2表型为31例，以后许多研究均证实Ⅲ型高脂血症中E2/2的比例约是90%，而正常健康人群的比例仅为1%～2%。但在E2/2表型中只有大约5%的人患有Ⅲ型高脂血症，这表明E2/2基因表型是Ⅲ型高脂血症发生的必要因素，但不是唯一因素[18]。表型为E2/2的个体，由于其ApoE几乎没有与受体结合的能力，而引起CM残粒、vLVL残粒发生代谢障碍，血中的CM残粒、VLDL残粒滞留，由于残粒增加并不显著，加之LDL水平较低，所以一般不引起高脂血症，但当同时合并有其他高脂血症的因素如肥胖、糖尿病、甲状腺功能低下等存在时，富含TG的脂蛋白合成亢进，分解障碍，血中的脂质代谢残粒显著增加，这样TC和TG均升高即表现为Ⅲ型高脂血症[19，20]。一般认为血浆胆固醇浓度变化的7%～9%是由ApoE多态性所决定的[21]。影响血脂代谢的因素很多，ApoE只是其中的一个因素。至于一些罕见的异构体，由于结构变化不同，与受体结合能力各异，对血脂水平的影响也不同。但这些罕见异构体的发现和深入研究，对进一步了解ApoE结构、功能、代谢与血脂水平及有关疾病的关系，同样具有重要意义。
, http://www.100md.com
3 ApoE与动脉粥样硬化
ApoE缺陷的人或小鼠可引起血浆胆固醇明显升高，且容易发生动脉粥样硬化和冠心病；给有ApoE缺损的小鼠移植正常ApoE基因的小鼠骨髓后，由于供者骨髓中巨嗜细胞产生ApoE，可纠正高脂血症及动脉粥样硬化[22]。目前肯定E4等位基因是冠心病的易患因素[5]，定量分析表明，根据冠脉造影确诊的冠心病，其严重程度与E4显著正相关，对早发CHD病人的研究显示E4为早发CHD的危险因素[23]。一般认为ApoE多态性是通过对血脂的影响而成为CHD的危险因素，但有研究显示在除去血脂的影响后，E4仍是CHD的危险因素[24]，E4可能还通过其它未明的机制来影响AS。
影响AS形成、发展的因素是多方面的，血脂代谢紊乱是一个重要的因素。在AS形成过程中巨嗜细胞摄取脂质，最终转变成泡沫细胞是AS形成的关键，关于此过程的调节也是目前研究AS的热点。目前已知巨嗜细胞能分泌几种产物而影响其对脂蛋白的摄取，其中一种重要的产物就是ApoE。用分泌ApoE3的人巨嗜细胞研究表明，它们参与调节巨嗜细胞对富含甘油三酯的脂蛋白的摄取，将VLDL与分泌ApoE3的巨嗜细胞一起孵育，则使VLDL与LDL受体的亲和力增加10倍，表现在VLDL被巨嗜细胞摄取的量可增加2～3倍，相反VLDL与分泌ApoE2的巨嗜细胞一起孵育，VLDL的亲和力与摄取量轻度下降[25]。巨嗜细胞分泌ApoE主要受细胞内胆固醇含量和免疫刺激的调节，用乙酰化LDL、β-VLDL等使细胞内胆固醇聚集增加，可显著刺激巨嗜细胞中的ApoE生成，使ApoE占总蛋白生成量的10%[26]。
, http://www.100md.com
β-VLDL是一类异常脂蛋白的总称，包括CM残粒、VLDL残体及IDL，是富含胆固醇及其酯的大颗粒脂蛋白。异常β-VLDL血症主要见于Ⅲ型高脂血症，其分子基础是ApoE缺乏或其等位基因突变所致[27]。在不同种属用高胆固醇喂养的实验动物中均有β-VLDL，β-VLDL能与巨嗜细胞表面一种与清道夫受体无关的受体结合，此受体明显有别与LDL受体，被称为β-VLDL受体，但Koo认为它可能是一种特殊的LDL受体，巨嗜细胞通过β-VLDL上的ApoE介导来摄取脂蛋白[28]，用2%胆固醇和25%的椰子油喂养恒河猴，提取β-VLDL颗粒，通过蛋白水解其表面的载脂蛋白，使β-VLDL表面无ApoE，此时β-VLDL促使胆固醇酯化作用也消失，若将这种蛋白水解后的脂蛋白重新与ApoE孵育，则其促进胆固醇酯化作用又恢复。
转基因鼠发现，导入mMT-rApoE小鼠的肝脏高度表达ApoE，可达正常的4倍，VLDL、LDL的清除率比对照提高3和2.4倍，胆固醇和甘油三酯分别下降为正常的43%和68%，同时脂质残粒清除加速。给予高胆固醇食料喂养后，对照组的胆固醇升高了2倍，而转基因鼠不发生高胆固醇血症[29]。通过基因打靶来败坏鼠的ApoE基因造成ApoE缺乏，这种鼠可发生高脂血症并在较短时间内发生AS，其病变特征及分布与人的AS病变极相似[30]，这提示ApoE缺乏可促进AS的发生、发展，但ApoE的存在是如何阻止AS病变的发展目前尚不清楚。有研究发现兔的AS病变区的巨嗜细胞可合成并分泌ApoE，有大量ApoEmRNA的表达[31]，这提示ApoE可能在AS发生过程中对细胞反应起作用。总之ApoE在AS的形成发展的作用机制极其复杂，很多问题有待于进一步研究。
, http://www.100md.com
李隆贵教授 审
作者简介：崔国方(1964-),男,辽宁省桓仁人,新疆医科大学第一附属医院副主任医师,博士,研究方向为心血管内科。
参考文献：
[1]Raii SC,Weisgraber KH,Mahley RW.Human apolipoprotein E:th e complete amino acid sequence[J].J Biol Chem,1982,257:4171-4179.
[2]山田信博.アバE蛋白の构造と脂质代谢にあける[J].医学のあめみ,1995 ,174(6):579-592.
[3]张国兵,江智文.人载脂蛋白E基因限制性片断长度多态性[J].中国动 脉硬化杂志,1997,5(2):159-162.
, http://www.100md.com
[4]Jean Davignon.Apolipoprotein E polymorphism and Atherosclerosis [J].Arterosclerosis,1988,8(1):1.
[5]山村卓.アボEの异常と动脉硬化[J].医学のあめみ，1995,172(5): 276-279.
[6]王克勤.脂蛋白与动脉粥样硬化[M].北京:人民卫生出版社,1995,137.
[7]石川俊次.血浆质,リバ蛋白の基础知识[J].治疗.1988,70(4):1-12 .
[8]Brown MS,Goldstein JL.A receptor-mediated pathway for chorleste rol homeostasis[J].Science.1986,232:34-42.
, http://www.100md.com
[9]Mahley RW，Inneraritym TL.Lipoprotein receptors and cholesterol[ J].Biohim Biohim Biophys Acta,1983,737:197-199.
[10]Havel RJ.Functional activities of hepatic lipoprotien receptor s[J].Annu Rev Physiol,1986,48:119-121.
[11]Davigon J.Apoliprotein E polymorphism and atherosclerosis[J].Atherosclersis, 1988,1:8-12.
[12]Weisgraber KH,Innerarity TL,Mahley RW.Abnormal lipoprotein rec eptor-binding activity of the human apoprotein E due to cysteine-arginine inte rchange at a single site[J].J Biol Chem,1982,257:2512-2518.
, 百拇医药
[13]Deckelbaum RJ,Eiseenberg S,Oschry Y,et al.Abnormal high densi ty lipoprotein of a beta-lipoproteinemia:relevance to normal HDL metabolism[J ].J Lipid Res,1982,258:1274-1281.
[14]Gordon V,Innerarity TL,Mahley RW.Formation of cholesterol and apoprotein E-erriched HDL high density lipoprotein in vitro[J].J Lipid Res ,1983,258:6202-6208.
[15]Fazio S,Horie Y,Simonet WS,et aal.Altered lipoprotien metaboli sm in transgenicc mice expressing low levels of a human receptor-binding-defec tive apolipoprotein E variant.J Lipid Res,1994,35:408-413.
, 百拇医药
[16]Breslow TL.Studies of familial type Ⅲ hyperlipoproteinemia us ing as a genetic marker the apo E phenotype E2/E2[J].J Lipid Res,1982,23:1 224-1230.
[17]Zannis VI.Genetic polymorphism in human apolipoprotein E[J ].Methods in Enzymology,1986,128:823-830.
[18]Schaffner T,Taylor K,Bartucci EJ,et al.Arterial foam cells wi th distinctive immunon morphologic and histochemical features of macrophages[J ].Am J Patho,1980,100:57-64.
, http://www.100md.com
[19]Utermann G,Vogeiberg KH,Steinmet A,et al.Polymorphism of apoli poprotein E.Genetics of hyperlipoproteinemis typeⅢ[J].Chin Genet,1979,15:27 -62.
[20]曾武威,吕新跃,陈保生.载脂蛋白E基因多肽性与高脂血症的相关性研 究[J].中国动脉硬化杂志,1996,4(3):185-187.
[21]Davignon J,Gregg RE,Sing CF.Apolipoprotein E polymorphism an d atherosclerosis[J].Atherosclerosis,1988,8:1-21
[22]刘红春.载脂蛋白E的生物学特征及临床意义[J].国外医学内科分册 ,1997,24(6):248-251.
, 百拇医药
[23]Wang XL,Mccredie RM,Wilcken DE.Polymorphisms of the apolipopr otein E gene and severity of coronary artery disease defined by angiography[J ].Arterioscler Thromb Viol,1995,15:1303-1304.
[24]Winson PWF,Myers RH,Larson MG,et al.Apolipoprotein E alleles dyslipidemia and coronary artery disease,the framingham offspring study[J].J AMA,1994,272:666-671.
[25]Ishibashi S,Yamada N,Shimano H,et al.Apolipoprotein E and lip ase secreted from human monocyte-derived macrophages modulate very low density lipoprotein uptake[J].J Biochem,1990,265:3040-3051.
, 百拇医药
[26]Basu SK,Brown MS,Ho YK,et al.Mouse macrophages synthesize and secrete a protein resembling apolipoprotein E[J].Proc Natl Acad Sci USA,1981 ,78:7545-7552.
[27]Hixon JE.PDAY Research Group:Apolipoprotrin E polymorphisms affect atherosclerosis in young males[J].Arteri oscler Thromb,1991,11:1237-1 245.
[28]Bates SR,Coughlin BA,Mazzone T,et al.Apoprotein E mediates th e interaction of β-VLDL with macrophages[J].J Lipid Res,1987,28:787-792.
, 百拇医药
[29]陈汉源.载脂蛋白E基因变异和转基因研究[J].国外医学遗传分册,1 997,20(4):195-199.
[30]Reddick RL,Zhang SH,Maeda Nobuy,et al.Atherosclerosis in mice lacking apo E evalution of lesional development and progression[J].Arteriosc ler Thromb,1994,14:141-147.
[31]Rosenfeld ME,Butler S,Ord VA,et al.Abundant expression of apo protein E by macrophages in human and rabbit atherosclerotic lesions[J].Arte rioscler Thromb,1993,13:1382-1389.
收稿日期：1999-12-15, 百拇医药