江珧毒素A的全合成
作者：陈海生、蔡晓军
单位：陈海生 蔡晓军(中国科学院广州化学研究所，广州市 510650)
关键词：
中国海洋药物000214
1995年，上村及其合作者从水产贝类动物多棘裂江珧(Pinna muricata)分离出江珧毒素A(1)，并测定全部结构和相对立体化学，还指出了生物合成的途径，即2→1。在中国和日本，江珧毒素A是引起江珧贝类中毒的主要毒素之一，其独特的分子结构和显著的激活Ca2+通道的生物活性，激起了人们合成江珧毒素A的兴趣。在本文中，我们报告了江珧毒素A的第一个全合成工作。
江珧毒素A(1)，2
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在上村推测的生物合成基础上，我们进行江珧毒素A的逆合分析：通过分子内Diels-Alder反应构造G-环和大环，接着形成亚胺，建立6,7-螺环体系。在其它天然产物中存在与江珧毒素A的AG-环体系相似的官能团排列(functional group arrangements)，包括spirolides和gymnodimine。也许是通过相似的生源途径，即分子内Diels-Alder反应，接着形成亚胺，或反之也是如此。为了研究这些关键的环化反应，我们想象需要由二烯2，通过二噻烷偶联形成C.25-C.26键，然后在带有适当的高级C.6和C.32醛的乙烯基碘化物之间用Ni(Ⅱ)/Cr(Ⅱ)进行偶联，参见结构2。在本工作最初阶段并未测定江珧毒素A的绝对立体化学(absolute stereochemistry)。
作为这个双-螺酮(bis-spiroketal)体系的着手点，我们选择了二酮3的酸催化环化，从1-戊炔醇(l-pentynol)经过12步制备。用樟脑磺酸(CSA)处理，主要生成C19差向异构双-螺酮4和5的2：3混合物。通过对相应的单-P-硝基苯甲酸盐衍生物的X-射线分析，确定了4和5的结构(反应式1)。
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图1 aReagents and yields:(a) CSA,MeOH,5(51%)+4(30%);(b)TBSOTf,2,6-lutidine,95%;(c)OsO4,NMO;NaIO4,85%;(d)(i) 4-iodobutyl-p-methoxybenzyi ether,t-BuLi,Et2O，-78℃,88%;(ii) Swern oxidation,92%;(iii) PPh3CH3Br,n-BuLi,0℃,89%;(e)(i)TBAF,rt,quantitative;(ii)I2,PPh3，imidazole,92%;(f)(i)1,3-dithiane,t-BuLi,10% HMPA/THF,92%;(ii)TBAF,70℃,95%。
4和5的比例取决于所选用的酸、溶剂和添加的金属离子。实际上，在溴化镁存在下，目的产物双-螺酮5差向异构化为非目的产物双-螺酮4；反之，在标准甲硅烷化条件下，非目的产物双-螺酮4完全差向异构化回到天然型，即4→6。只要在叔羟基上甲硅烷化，该双-螺酮体系就变成构型稳定，并可以通过标准的合成方法，保持其立体化学完整性而转化为二噻烷10。
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在10%HMPA/THF条件中，通过t-BuLi，二噻烷10和碘化物11偶联，以两步转化为二醇(diol)12(反应式2)
图2 aReagents and yields:(a)(i) 10,t-BuLi,10% HMPA/THF.then addition of 11,71%;(ii)(CF3CO2)2IPh,CaCO3,82%;(iii)DDQ,85%;(b)(i) Dess-Martin oxidation,90%;(ii) 13.1% NiCl2/CrCl2,DMSO,55%;(iii) HF.pyridine,pyridine,THF,91%;(iv) Dess-Martin oxidation,91%;(c) 15.33% NiCl2/CrCl2,bispyridinyl ligand,THF,88%.
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经氧化后，这个醛与碘乙烯(vinyliodide)13用Ni(Ⅱ)/Cr(Ⅱ)处理，顺利地进行偶联，生成C6-非对映烯丙醇类(allylic alcohols)。除去原有的TBS基因，然后氧化，给出单纯的二酮醛(diketo-aldehyde)14。江珧毒素碳骨架的完成(参看16)，需要在bispyridinyl配位体的存在下，醛14和碘化物15之间，必需用2次Ni(Ⅱ)/Cr(Ⅱ)偶联。值得注意的是，在氨甲酸羰基(carbamate carbonyl)、烯酮(enone)和酮的存在下，乙烯铬(vinylchromium)选择性加到C32醛上。
我们第一个目标是，起始于丙酮化合物的脱除和双环酮(bicyclic ketal)的生成(反应式3)的仿生Diels-Alder反应。
图3 aReagents and yields:(a)(i) TFA,CH2Cl2，H2O，71%(ii) MsCl,TEA,-78℃,85%;(iii)TESOTf,2,6-lutidine.79%;(b)DABCO,TEA,benzene;70℃,0.2 mM diene in dodecane,78%;(c)(i)HF.pyridine,pyridine,THF,94%;(ii) Pd (PPh3)4，AcOH,toluene,82%;(d)(i) 200℃，1～2 Torr,70%;(ii) 1∶1 TFA/CH2Cl2,95%.
, 百拇医药
在使用的酸性条件下，C.19双-螺酮的立构中心几乎完全差向异构化为不期望的构型。但是，正如以前所证明的一样，在甲硅烷基化条件下，我们可以使由16得到的甲磺酰酯(mesylate)C.19立构中心，差向异构化回到所期望构型，参见17。然后，通过C.32的烯丙基甲磺酰酯(allylic mesylate)与DABCO的SN2取代，接着用三乙胺处理除去C.31质子生成二烯。可是，经浓缩后，这个二烯通过与C.33-C.35烯烃的分子内环加成作用，容易地进行圆满的二聚反应。
与此相反，在各种溶剂中加热0.2mM的二烯溶液，导致发生所期望的分子内Diels-Alder反应。例如，在甲苯中，100℃下加热这个二烯24h，得到8个可能分子内Diels-Alder产物中3个的1：1：1混合物。由HPLC分离得纯加合物18a-c。2DNMR确定了18a-c的结构为：期望的外型(exo)产物(18a)，非期望外型(exo)产物(18b)和内型(endo)产物(18C)全都具有所期望的区域化学(regiochemistry)。令人感兴趣的是，溶剂改变为十二烷和温度降为70℃时，外型/内型的比例增加。这些条件下，18a:18b:18c的比例是1.0：0.9：0.4，外型：内型的比例约为5：1，总产率为78%。值得注意的是，产生外型产物的这种面选择性(facial selectivity)取决于C.25-C.32片段(moiety)周围官能团的排列。
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所期望的Diels-Alder产物18a，经两步反应被转化成氨基酮19。但是，在各种酸性条件下，C.1和C.6酮之间形成亚胺的尝试未获得成功。这个实验结果，以及江珧毒素A在稀酸水溶液(dilute aqueous acid)中作为一个稳定亚胺的事实，使我们假设由于在形成与四元中心(quaternary center)邻接的四面体中间产物(tetrahedral intermediate)的空间张力作用，使得亚胺的形成/水解存在大的能量障碍。为了克服这一障碍，我们在高真空下加热这个净氨基酮(neat amino ketone)19至200℃，1小时，以70%产率得到所期望的亚胺。最后，用1：1TFA/CH2Cl2处理，使这个叔-丁基酯断裂，得到合成江珧毒素A[αD-9。(0.5,MeOH)]，除了旋光性之外在各方面与天然江珧毒素A 一致[αD+2.5。(c0.3,MeOH)]。从这资料，我们推断出天然江珧毒素A的绝对立体化学是结构1的对映体。参照天然(+)-江珧毒素A，合成(-)-江珧毒素A的生物试验进一步支持了这一结论。
最后，我们利用仿生子内Diels-Alder反应完成了第一个江珧毒素A的全合成。这个合成也建立了作为结构1对映体的江珧毒素A的绝对立体化学。
译自J Am Chem Soc，1998,120,7647-7648, 百拇医药
单位：陈海生 蔡晓军(中国科学院广州化学研究所，广州市 510650)
关键词：
中国海洋药物000214
1995年，上村及其合作者从水产贝类动物多棘裂江珧(Pinna muricata)分离出江珧毒素A(1)，并测定全部结构和相对立体化学，还指出了生物合成的途径，即2→1。在中国和日本，江珧毒素A是引起江珧贝类中毒的主要毒素之一，其独特的分子结构和显著的激活Ca2+通道的生物活性，激起了人们合成江珧毒素A的兴趣。在本文中，我们报告了江珧毒素A的第一个全合成工作。
江珧毒素A(1)，2
, http://www.100md.com
在上村推测的生物合成基础上，我们进行江珧毒素A的逆合分析：通过分子内Diels-Alder反应构造G-环和大环，接着形成亚胺，建立6,7-螺环体系。在其它天然产物中存在与江珧毒素A的AG-环体系相似的官能团排列(functional group arrangements)，包括spirolides和gymnodimine。也许是通过相似的生源途径，即分子内Diels-Alder反应，接着形成亚胺，或反之也是如此。为了研究这些关键的环化反应，我们想象需要由二烯2，通过二噻烷偶联形成C.25-C.26键，然后在带有适当的高级C.6和C.32醛的乙烯基碘化物之间用Ni(Ⅱ)/Cr(Ⅱ)进行偶联，参见结构2。在本工作最初阶段并未测定江珧毒素A的绝对立体化学(absolute stereochemistry)。
作为这个双-螺酮(bis-spiroketal)体系的着手点，我们选择了二酮3的酸催化环化，从1-戊炔醇(l-pentynol)经过12步制备。用樟脑磺酸(CSA)处理，主要生成C19差向异构双-螺酮4和5的2：3混合物。通过对相应的单-P-硝基苯甲酸盐衍生物的X-射线分析，确定了4和5的结构(反应式1)。
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图1 aReagents and yields:(a) CSA,MeOH,5(51%)+4(30%);(b)TBSOTf,2,6-lutidine,95%;(c)OsO4,NMO;NaIO4,85%;(d)(i) 4-iodobutyl-p-methoxybenzyi ether,t-BuLi,Et2O，-78℃,88%;(ii) Swern oxidation,92%;(iii) PPh3CH3Br,n-BuLi,0℃,89%;(e)(i)TBAF,rt,quantitative;(ii)I2,PPh3，imidazole,92%;(f)(i)1,3-dithiane,t-BuLi,10% HMPA/THF,92%;(ii)TBAF,70℃,95%。
4和5的比例取决于所选用的酸、溶剂和添加的金属离子。实际上，在溴化镁存在下，目的产物双-螺酮5差向异构化为非目的产物双-螺酮4；反之，在标准甲硅烷化条件下，非目的产物双-螺酮4完全差向异构化回到天然型，即4→6。只要在叔羟基上甲硅烷化，该双-螺酮体系就变成构型稳定，并可以通过标准的合成方法，保持其立体化学完整性而转化为二噻烷10。
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在10%HMPA/THF条件中，通过t-BuLi，二噻烷10和碘化物11偶联，以两步转化为二醇(diol)12(反应式2)
图2 aReagents and yields:(a)(i) 10,t-BuLi,10% HMPA/THF.then addition of 11,71%;(ii)(CF3CO2)2IPh,CaCO3,82%;(iii)DDQ,85%;(b)(i) Dess-Martin oxidation,90%;(ii) 13.1% NiCl2/CrCl2,DMSO,55%;(iii) HF.pyridine,pyridine,THF,91%;(iv) Dess-Martin oxidation,91%;(c) 15.33% NiCl2/CrCl2,bispyridinyl ligand,THF,88%.
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经氧化后，这个醛与碘乙烯(vinyliodide)13用Ni(Ⅱ)/Cr(Ⅱ)处理，顺利地进行偶联，生成C6-非对映烯丙醇类(allylic alcohols)。除去原有的TBS基因，然后氧化，给出单纯的二酮醛(diketo-aldehyde)14。江珧毒素碳骨架的完成(参看16)，需要在bispyridinyl配位体的存在下，醛14和碘化物15之间，必需用2次Ni(Ⅱ)/Cr(Ⅱ)偶联。值得注意的是，在氨甲酸羰基(carbamate carbonyl)、烯酮(enone)和酮的存在下，乙烯铬(vinylchromium)选择性加到C32醛上。
我们第一个目标是，起始于丙酮化合物的脱除和双环酮(bicyclic ketal)的生成(反应式3)的仿生Diels-Alder反应。
图3 aReagents and yields:(a)(i) TFA,CH2Cl2，H2O，71%(ii) MsCl,TEA,-78℃,85%;(iii)TESOTf,2,6-lutidine.79%;(b)DABCO,TEA,benzene;70℃,0.2 mM diene in dodecane,78%;(c)(i)HF.pyridine,pyridine,THF,94%;(ii) Pd (PPh3)4，AcOH,toluene,82%;(d)(i) 200℃，1～2 Torr,70%;(ii) 1∶1 TFA/CH2Cl2,95%.
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在使用的酸性条件下，C.19双-螺酮的立构中心几乎完全差向异构化为不期望的构型。但是，正如以前所证明的一样，在甲硅烷基化条件下，我们可以使由16得到的甲磺酰酯(mesylate)C.19立构中心，差向异构化回到所期望构型，参见17。然后，通过C.32的烯丙基甲磺酰酯(allylic mesylate)与DABCO的SN2取代，接着用三乙胺处理除去C.31质子生成二烯。可是，经浓缩后，这个二烯通过与C.33-C.35烯烃的分子内环加成作用，容易地进行圆满的二聚反应。
与此相反，在各种溶剂中加热0.2mM的二烯溶液，导致发生所期望的分子内Diels-Alder反应。例如，在甲苯中，100℃下加热这个二烯24h，得到8个可能分子内Diels-Alder产物中3个的1：1：1混合物。由HPLC分离得纯加合物18a-c。2DNMR确定了18a-c的结构为：期望的外型(exo)产物(18a)，非期望外型(exo)产物(18b)和内型(endo)产物(18C)全都具有所期望的区域化学(regiochemistry)。令人感兴趣的是，溶剂改变为十二烷和温度降为70℃时，外型/内型的比例增加。这些条件下，18a:18b:18c的比例是1.0：0.9：0.4，外型：内型的比例约为5：1，总产率为78%。值得注意的是，产生外型产物的这种面选择性(facial selectivity)取决于C.25-C.32片段(moiety)周围官能团的排列。
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所期望的Diels-Alder产物18a，经两步反应被转化成氨基酮19。但是，在各种酸性条件下，C.1和C.6酮之间形成亚胺的尝试未获得成功。这个实验结果，以及江珧毒素A在稀酸水溶液(dilute aqueous acid)中作为一个稳定亚胺的事实，使我们假设由于在形成与四元中心(quaternary center)邻接的四面体中间产物(tetrahedral intermediate)的空间张力作用，使得亚胺的形成/水解存在大的能量障碍。为了克服这一障碍，我们在高真空下加热这个净氨基酮(neat amino ketone)19至200℃，1小时，以70%产率得到所期望的亚胺。最后，用1：1TFA/CH2Cl2处理，使这个叔-丁基酯断裂，得到合成江珧毒素A[αD-9。(0.5,MeOH)]，除了旋光性之外在各方面与天然江珧毒素A 一致[αD+2.5。(c0.3,MeOH)]。从这资料，我们推断出天然江珧毒素A的绝对立体化学是结构1的对映体。参照天然(+)-江珧毒素A，合成(-)-江珧毒素A的生物试验进一步支持了这一结论。
最后，我们利用仿生子内Diels-Alder反应完成了第一个江珧毒素A的全合成。这个合成也建立了作为结构1对映体的江珧毒素A的绝对立体化学。
译自J Am Chem Soc，1998,120,7647-7648, 百拇医药