甲钴胺治疗下腰椎疾患：Ⅲ期临床试验
作者：龚耀成 梁裕
单位：龚耀成(上海第二医科大学 附属瑞金医院，上海 200025)；梁裕(上海第二医科大学 附属瑞金医院，上海 200025)
关键词：甲钴胺；椎管狭窄；椎间盘移位；腰椎
甲钴胺治疗下腰椎疾患[摘要] 目的：评估甲钴胺治疗下腰椎疾患的有 效性和安全性。方法：90例下腰椎疾患的病人(男性56例，年龄48 a±s 45 a; 女性34例，年龄53 a±32 a), 其中腰椎间盘突出症72例，腰椎管狭窄症18例。所有病人均 给予甲钴胺500 μg, im, qod, 2 wk后改甲钴胺500 μg, po, tid，2 wk。结 果：临床症状和体征有明显改善，特别是主观症状改善更好。2种疾患在有效以上的症状改 善率为45%，在好转以上症状改善率为84%。临床显示病种、病程和并用止痛药物等均不 影响 改善率。结论：甲钴胺有效、安全地改善与下腰椎疾患相关的疼痛、麻木和其他神经症状 。
, 百拇医药
[分类号]R977.2; R681.57
[文献标识码]B
[文章编号]1007-7669(2000)02-0124-03
Methylcobalamin in treatment of lower lumbar vertebral diseases: Pha se Ⅲ clinical trials
GONG Yao-Cheng, LIAN Yu
(Ruijin Hospital, Shanghai Second Medical University, SHANGHAI 200 025, China)
[ABSTRACT] AIM: To evaluate the efficacy and safety of methylc obalamin in treating lower lumber vertebral diseases. METHODS: Ninety patients ( M 56, F 34, age 48 a±s 45 a and 53 a±32 a) of lower lumbar vertebr al diseases were consisted of 72 patients of lumbar intervertebral disk herniat i on and 18 of lumbar intervertebral canal stenosis. All patients received methylc obalamin 500 μg, im, qod in the first 2 wk and then methylcobalamin 500 μg, po, tid in the following 2 wk. RESULTS: The clinical symptoms and sign s in most patients were obviously improved, especially the subjectve symptoms. A n improvement ratio of total was 45% above the effective level and 84% above the improved level. No differ-ences of improvement ratio were found in sta tisticsam ong the two diseases, different affected durations, the presence and absence of analgesic. CONCLUSION: Methylcobalamin is considered to be useful and safe to th e improvement of pain, numbness, and other nerve disturbance symptoms associat ed with lumbar vertebral diseases.
, 百拇医药
[KEY WORDS] methylcobalamin; spinal stenosis; intervertebr al disk displacement; lumbar vertebrae
腰骶神经根病损是脊柱外科中最常见的神经学病损，特别是在腰椎间盘突出症、腰椎管狭窄 症等疾患中，腰骶神经在椎管内受到不同形式的刺激，发生水肿、充血、变性等病理性损害 ，并引起相应的临床症状。甲钴胺(甲基维生素B12)是人体血清中最主要的活性维生 素B12的存在形式，它能高浓度地进入神经细胞内，甚至进入细胞器，促进核酸、蛋 白质和磷脂的合成，从而促使髓鞘恢复，轴突再生并加速轴浆转运[1]。动物实 验证明它能使Wallerian变性过程中的周围神经再生[2]，也能逆转糖尿病病人的 神 经脱髓鞘和轴突退变的病理过程。上海六大医院骨科联袂组成多中心临床试验协作组1， 观察甲钴胺对90例椎管内马尾、神经根病损治疗的有效性和安全性(旧的药品管理法的III期 临床试验- -编者注)，报道如下。
, 百拇医药
病例选择 本试验对照卫生部药政局颁发的《新药(西药)临床研究指导原 则汇编》进行。病人选自1998年4月20日到5月20日期间的门诊或住院病人，诊断为腰椎间盘 突出症和腰椎管狭窄症。每个试验中心观察病人15例。共计90例。病人就诊原因主要为下腰 痛、下肢放射痛、间歇性跛行等，并有包括X线、CT或MRI等影像资料，曾经或正在进行各种 形式的物理治疗及药物治疗。并排除具有上述症状的其他病种的病例，如脊柱结核、内分泌 疾患或血液病。病人男性56例，年龄48 a±s 45 a(19～78 a), 女性34例，年 龄52 a±32 a( 19～78 a)，腰椎间盘突出症72例，腰椎管狭窄症18例，病程为急/亚急性52例，慢性38例； 合用药物67例，未合用药物23例；经物理治疗12例，未经物理治疗78例。
治疗方法 甲钴胺[methylcobalamine, 商品名弥可保，卫材(苏州)制药 有限公司生产，进口 许可证号: 针剂970376，片剂为970377]500 μg, im, qod, 连续2 wk，然后甲钴胺500 μ g, po, tid, 连续2 wk。在治疗观察期间，停用其他含有维生素B12的制剂， 但仍可继续服用非甾体类的消炎止痛药物或进行各种形式的物理治疗。
, 百拇医药
观察指标和评估方法 (1)主要症状和客观体征的变化：主观症状包括自觉痛、活动痛、肌紧张和感觉异常；客观体征包括压痛、腱反射和直腿抬举试验。观察时间包 括治疗前，治疗后，1，2，4 wk。疗效评定分为显效、有效、好转、无效和恶化等5级。(2)药物对肝、肾功能(肝、肾功能检查包括用药前、用药2 wk和4 wk后)的影响及不良反应的记录。
结果
1 改善率 用药后症状和体征都有不同程度的改善，特别是用药2 wk内，自觉痛 、肌紧张、感觉异常、压痛、活动痛和直腿抬举的改善率均>50%；用药4 wk内自觉痛、肌紧张和直腿抬举继续进步，其中自觉痛有效改善率达93%，见图1。甲钴胺对90例病人治疗综合评定改善率达84%。腰椎间突出症和对腰椎管狭窄症的疗效比较经Ridit分析差别无显著意义，P>0.05，见表1。
图1 症状和体征改善率与治疗时间关系
, http://www.100md.com
表1 用药后各疾患改善率评定[例(%)]
病种
显效
有效
好转
无效
恶化
总改善率
腰椎间盘突出症
(n=72)
12
(17)
22
, 百拇医药
(30)
28
(39)
10
(14)
0
(86)
0.5a
腰椎管狭窄症
(n=18)
2
(11)
5
, 百拇医药
(28)
7
(39)
4
(22)
0
(78)
0.564
总和
(n=90)
14
(15)
27
, 百拇医药
(30)
35
(39)
14
(16)
0
(84)
2组组间比较，经Ridit分析：aP>0.05。
2 病程、合并用药与疗效关系 在治疗下腰椎疾患中、急性发病52例，显效12例，有效18 例，好转18例，无效4例，改善率为92%。慢性病人38例，显效2例，有效9例，好转17例，无 效10例，改善率为74%。2组组间比较，经Ridit检验，1=0.50,2=0.56 0 7, 差别无显著意义，P>0.05。对合并用药病人55例中显效8例，有效17例 ， 好转21例，无效9例，改善率84%，而未合用药物35例中显效6例，有效10例，好转13例，无 效6例，改善率83%。2组组间比较，经Ridit检验，1=0.50,2=0.5125, 差别无显著意义, P>0.05。
, http://www.100md.com
3 不良反应 未见不良反应发生和用药后对肝、肾功能损害。
讨论 本试验观察了甲钴胺对腰骶神经根病变所引起的多种症状和体征的 恢复过程，发现不同的病种、病程及合并用药对它的疗效无显著影响。验证了甲钴胺对不同 机械性损伤所造成的各期神经病损均有良好的治疗作用[3]。但从临床观察中，作者还是感觉到急性病例的疗效比慢性病例为好，特别是急性病例合用非甾体消炎止痛药物的病例疗效更好，但统计学未能证实上述结果，可能是样本还不够大，统计方法比较粗糙所致。
从甲钴胺对主观症状和客观体征的个别效果来看，主观症状的改善要比客观体征的改善要更好些。特别是自觉痛，多数病人在用药2～3次后即有明显的改善，改善程度在2档以上例占60%，而体征中的腱反射只占7%。这提示感觉神经的恢复较运动神经对甲钴胺治疗更为敏感。
无论是症状或体征改善，治疗效果都出现在治疗的前2 wk，即肌内注射的2 wk内，而口服药 的后2 wk，改善率明显减慢。提示甲钴胺对损伤的神经组织修复作用很快，能够逆转 的神经功能在用药短期内就能够迅速恢复，或提示口服方式的投药不如肌内注射有效。 本试验在治疗的后2 wk，有不少病人主动要求恢复肌内注射。
, http://www.100md.com
虽然有报道甲钴胺注射局部可能引起痛性炎症反应，但本试验案例中却无类似的情况；鉴于可能有这个不良反应，本试验病例的肌注部位还特地避免患侧臀部，以免原有的下肢放射痛与注射引起的疼痛相混淆。本试验也未发现其他形式的不良反应。
甲钴胺试验协作组：龚耀成，梁裕 (上海第二医科大学 附属瑞金医院， 上海 200025)； 张光健 (上海医科大学 附属中山医院，上海 200032)； 何鹤皋 ( 上海市第六人民医院，上海 200233)； 贾连顺，袁文 (上海长征医院，上海 2000 03 )；张春才 (上海长海医院，上海 200433)；陈永强 (上海市第九人民医院，上 海 200011)
[参考文献]([REFERENCE])
[1] Yamazaki K, Saitol S. methylcobalamin (methyl-B12. Promotes regeneration of motor nerve terminals degenerating in anteri graoila mu scles of grasile axonll dyatrophy (GAD) mutant mouse[J]. Neurosol Lett 1994; 1 70: 195-7.
[2] 杉原浩，岩崎みどり，加茂比吕子，加茂力，米山公启，清水亨. 末梢神经 疾患にお计为振动觉障害汇にするメチルコバうミンの有效性の检讨[J]. 新药と临床 1 993；42：1651-4.
[3] 寺本纯，木 神原敏正，林富七雄. 颈椎症性根神经痛汇 对 するメコバうミン(メチコバ一ル) 静注の临床效果[J]. 医学と药学 1994；31：1057- 62.
[收稿日期]1998-12-26
[接受日期]1999-06-14, 百拇医药
单位：龚耀成(上海第二医科大学 附属瑞金医院，上海 200025)；梁裕(上海第二医科大学 附属瑞金医院，上海 200025)
关键词：甲钴胺；椎管狭窄；椎间盘移位；腰椎
甲钴胺治疗下腰椎疾患[摘要] 目的：评估甲钴胺治疗下腰椎疾患的有 效性和安全性。方法：90例下腰椎疾患的病人(男性56例，年龄48 a±s 45 a; 女性34例，年龄53 a±32 a), 其中腰椎间盘突出症72例，腰椎管狭窄症18例。所有病人均 给予甲钴胺500 μg, im, qod, 2 wk后改甲钴胺500 μg, po, tid，2 wk。结 果：临床症状和体征有明显改善，特别是主观症状改善更好。2种疾患在有效以上的症状改 善率为45%，在好转以上症状改善率为84%。临床显示病种、病程和并用止痛药物等均不 影响 改善率。结论：甲钴胺有效、安全地改善与下腰椎疾患相关的疼痛、麻木和其他神经症状 。
, 百拇医药
[分类号]R977.2; R681.57
[文献标识码]B
[文章编号]1007-7669(2000)02-0124-03
Methylcobalamin in treatment of lower lumbar vertebral diseases: Pha se Ⅲ clinical trials
GONG Yao-Cheng, LIAN Yu
(Ruijin Hospital, Shanghai Second Medical University, SHANGHAI 200 025, China)
[ABSTRACT] AIM: To evaluate the efficacy and safety of methylc obalamin in treating lower lumber vertebral diseases. METHODS: Ninety patients ( M 56, F 34, age 48 a±s 45 a and 53 a±32 a) of lower lumbar vertebr al diseases were consisted of 72 patients of lumbar intervertebral disk herniat i on and 18 of lumbar intervertebral canal stenosis. All patients received methylc obalamin 500 μg, im, qod in the first 2 wk and then methylcobalamin 500 μg, po, tid in the following 2 wk. RESULTS: The clinical symptoms and sign s in most patients were obviously improved, especially the subjectve symptoms. A n improvement ratio of total was 45% above the effective level and 84% above the improved level. No differ-ences of improvement ratio were found in sta tisticsam ong the two diseases, different affected durations, the presence and absence of analgesic. CONCLUSION: Methylcobalamin is considered to be useful and safe to th e improvement of pain, numbness, and other nerve disturbance symptoms associat ed with lumbar vertebral diseases.
, 百拇医药
[KEY WORDS] methylcobalamin; spinal stenosis; intervertebr al disk displacement; lumbar vertebrae
腰骶神经根病损是脊柱外科中最常见的神经学病损，特别是在腰椎间盘突出症、腰椎管狭窄 症等疾患中，腰骶神经在椎管内受到不同形式的刺激，发生水肿、充血、变性等病理性损害 ，并引起相应的临床症状。甲钴胺(甲基维生素B12)是人体血清中最主要的活性维生 素B12的存在形式，它能高浓度地进入神经细胞内，甚至进入细胞器，促进核酸、蛋 白质和磷脂的合成，从而促使髓鞘恢复，轴突再生并加速轴浆转运[1]。动物实 验证明它能使Wallerian变性过程中的周围神经再生[2]，也能逆转糖尿病病人的 神 经脱髓鞘和轴突退变的病理过程。上海六大医院骨科联袂组成多中心临床试验协作组1， 观察甲钴胺对90例椎管内马尾、神经根病损治疗的有效性和安全性(旧的药品管理法的III期 临床试验- -编者注)，报道如下。
, 百拇医药
病例选择 本试验对照卫生部药政局颁发的《新药(西药)临床研究指导原 则汇编》进行。病人选自1998年4月20日到5月20日期间的门诊或住院病人，诊断为腰椎间盘 突出症和腰椎管狭窄症。每个试验中心观察病人15例。共计90例。病人就诊原因主要为下腰 痛、下肢放射痛、间歇性跛行等，并有包括X线、CT或MRI等影像资料，曾经或正在进行各种 形式的物理治疗及药物治疗。并排除具有上述症状的其他病种的病例，如脊柱结核、内分泌 疾患或血液病。病人男性56例，年龄48 a±s 45 a(19～78 a), 女性34例，年 龄52 a±32 a( 19～78 a)，腰椎间盘突出症72例，腰椎管狭窄症18例，病程为急/亚急性52例，慢性38例； 合用药物67例，未合用药物23例；经物理治疗12例，未经物理治疗78例。
治疗方法 甲钴胺[methylcobalamine, 商品名弥可保，卫材(苏州)制药 有限公司生产，进口 许可证号: 针剂970376，片剂为970377]500 μg, im, qod, 连续2 wk，然后甲钴胺500 μ g, po, tid, 连续2 wk。在治疗观察期间，停用其他含有维生素B12的制剂， 但仍可继续服用非甾体类的消炎止痛药物或进行各种形式的物理治疗。
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观察指标和评估方法 (1)主要症状和客观体征的变化：主观症状包括自觉痛、活动痛、肌紧张和感觉异常；客观体征包括压痛、腱反射和直腿抬举试验。观察时间包 括治疗前，治疗后，1，2，4 wk。疗效评定分为显效、有效、好转、无效和恶化等5级。(2)药物对肝、肾功能(肝、肾功能检查包括用药前、用药2 wk和4 wk后)的影响及不良反应的记录。
结果
1 改善率 用药后症状和体征都有不同程度的改善，特别是用药2 wk内，自觉痛 、肌紧张、感觉异常、压痛、活动痛和直腿抬举的改善率均>50%；用药4 wk内自觉痛、肌紧张和直腿抬举继续进步，其中自觉痛有效改善率达93%，见图1。甲钴胺对90例病人治疗综合评定改善率达84%。腰椎间突出症和对腰椎管狭窄症的疗效比较经Ridit分析差别无显著意义，P>0.05，见表1。
图1 症状和体征改善率与治疗时间关系
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表1 用药后各疾患改善率评定[例(%)]
病种
显效
有效
好转
无效
恶化
总改善率
腰椎间盘突出症
(n=72)
12
(17)
22
, 百拇医药
(30)
28
(39)
10
(14)
0
(86)
0.5a
腰椎管狭窄症
(n=18)
2
(11)
5
, 百拇医药
(28)
7
(39)
4
(22)
0
(78)
0.564
总和
(n=90)
14
(15)
27
, 百拇医药
(30)
35
(39)
14
(16)
0
(84)
2组组间比较，经Ridit分析：aP>0.05。
2 病程、合并用药与疗效关系 在治疗下腰椎疾患中、急性发病52例，显效12例，有效18 例，好转18例，无效4例，改善率为92%。慢性病人38例，显效2例，有效9例，好转17例，无 效10例，改善率为74%。2组组间比较，经Ridit检验，1=0.50,2=0.56 0 7, 差别无显著意义，P>0.05。对合并用药病人55例中显效8例，有效17例 ， 好转21例，无效9例，改善率84%，而未合用药物35例中显效6例，有效10例，好转13例，无 效6例，改善率83%。2组组间比较，经Ridit检验，1=0.50,2=0.5125, 差别无显著意义, P>0.05。
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3 不良反应 未见不良反应发生和用药后对肝、肾功能损害。
讨论 本试验观察了甲钴胺对腰骶神经根病变所引起的多种症状和体征的 恢复过程，发现不同的病种、病程及合并用药对它的疗效无显著影响。验证了甲钴胺对不同 机械性损伤所造成的各期神经病损均有良好的治疗作用[3]。但从临床观察中，作者还是感觉到急性病例的疗效比慢性病例为好，特别是急性病例合用非甾体消炎止痛药物的病例疗效更好，但统计学未能证实上述结果，可能是样本还不够大，统计方法比较粗糙所致。
从甲钴胺对主观症状和客观体征的个别效果来看，主观症状的改善要比客观体征的改善要更好些。特别是自觉痛，多数病人在用药2～3次后即有明显的改善，改善程度在2档以上例占60%，而体征中的腱反射只占7%。这提示感觉神经的恢复较运动神经对甲钴胺治疗更为敏感。
无论是症状或体征改善，治疗效果都出现在治疗的前2 wk，即肌内注射的2 wk内，而口服药 的后2 wk，改善率明显减慢。提示甲钴胺对损伤的神经组织修复作用很快，能够逆转 的神经功能在用药短期内就能够迅速恢复，或提示口服方式的投药不如肌内注射有效。 本试验在治疗的后2 wk，有不少病人主动要求恢复肌内注射。
, http://www.100md.com
虽然有报道甲钴胺注射局部可能引起痛性炎症反应，但本试验案例中却无类似的情况；鉴于可能有这个不良反应，本试验病例的肌注部位还特地避免患侧臀部，以免原有的下肢放射痛与注射引起的疼痛相混淆。本试验也未发现其他形式的不良反应。
甲钴胺试验协作组：龚耀成，梁裕 (上海第二医科大学 附属瑞金医院， 上海 200025)； 张光健 (上海医科大学 附属中山医院，上海 200032)； 何鹤皋 ( 上海市第六人民医院，上海 200233)； 贾连顺，袁文 (上海长征医院，上海 2000 03 )；张春才 (上海长海医院，上海 200433)；陈永强 (上海市第九人民医院，上 海 200011)
[参考文献]([REFERENCE])
[1] Yamazaki K, Saitol S. methylcobalamin (methyl-B12. Promotes regeneration of motor nerve terminals degenerating in anteri graoila mu scles of grasile axonll dyatrophy (GAD) mutant mouse[J]. Neurosol Lett 1994; 1 70: 195-7.
[2] 杉原浩，岩崎みどり，加茂比吕子，加茂力，米山公启，清水亨. 末梢神经 疾患にお计为振动觉障害汇にするメチルコバうミンの有效性の检讨[J]. 新药と临床 1 993；42：1651-4.
[3] 寺本纯，木 神原敏正，林富七雄. 颈椎症性根神经痛汇 对 するメコバうミン(メチコバ一ル) 静注の临床效果[J]. 医学と药学 1994；31：1057- 62.
[收稿日期]1998-12-26
[接受日期]1999-06-14, 百拇医药