氨甲喋呤和米非司酮联合治疗异位妊娠
作者：王玉珍 李秀宁 周翠萍 王银梅
单位：王玉珍(解放军第十医院妇产科，甘肃 武威 733000)；李秀宁(兰州市第一人民医院)；周翠萍(解放军第十医院妇产科，甘肃 武威 733000)；王银梅(解放军第十医院妇产科，甘肃 武威 733000)
关键词：异位妊娠；米非司酮；氨甲喋呤
西北国防医学杂志000228 中图分类号：R 714.22 文献标识码：A 文章编号：1007-8622(2000)02-0150-02
近年来，异位妊娠发病率逐年增高，发病的年龄段提前，治疗除传统手术以外，药物治疗亦取得了很大进展。我院自1995年以来使用氨甲喋呤(MTX)和米非司酮(RU486)联合治疗异位妊娠，取得了良好效果，现报道如下。
1 资料与方法
, 百拇医药
1.1 对象选择：1995-02～1999-10在我院门诊检查诊断为非破裂型异位妊娠患者34例，年龄17～43岁(平均30岁)，停经32～65 d(平均49 d)，其中21例有孕产史，13例为初孕。均经化验β-HCG大于正常，28例B超检查提示一侧附件区包块，直径≤4 cm，6例因停经时间短，宫内、宫外均未见到妊娠囊，血β-HCG>2 000 IU.L-1，且再次化验上升滴度小，经诊刮宫内无绒毛。20例患者伴有阴道不规则流血，10例有轻微下腹疼痛不适，4例下腹疼痛明显。所有患者一般状况好，肝、肾功能正常，血细胞计数正常，无前列腺素使用禁忌证。本组中12例有生育要求。
1.2 方法：肌肉注射MTX 50 mg /m2、口服RU486 600 μg，用药4～7 d，HCG水平下降<15%，或持续上升，7 d后重复给同等剂量MTX 1次，此后每周复查血HCG，至<6 IU.L-1。用药后每周复查肝、肾功及血象。对有生育要求的患者，术后半年行子宫、输卵管碘油造影。
, 百拇医药
1.3 统计学方法：采用χ2检验。
2 结果
本组32例治疗成功，成功率94%，2例失败后手术治疗。
成功组：32例，年龄18～43岁(平均31岁)，停经时间32～65 d(平均49 d)，20例有孕产史，20例有阴道不规则流血，10例下腹疼痛不适，2例腹痛明显。服药前化验血β-HCG为182～11 590 IU.L-1(平均5 886 IU.L-1)，其中20例<1 000 IU.L-1，7例为1 000～6 000 IU.L-1，4例为6 000～10 000 IU.L-1，1例为11 590 IU.L-1，盆腔包块直径1.5～4.0 cm，6例治疗后2～3 d出现下腹痛，18例腹痛患者在用药3～5 d后症状减轻或消失，7例用药后4～7 d血β-HCG水平升高或下降<15%，重复给予MTX后下降。血β-HCG下降至正常需5～50 d，其中β-HCG<1 000 IU.L-1者平均需15 d，1 000～5 000 IU.L-1需23 d，>5 000 IU.L-1者需41 d。对有生育要求的18例患者用药后半年行子宫、输卵管碘油造影显示：14例双侧输卵管通畅，3例一侧不通，1例双侧不通。
, 百拇医药
失败组：2例，年龄分别为17岁、41岁(平均29岁)，停经时间为42 d及51 d(平均47 d)。1例孕3产2，1例为初孕。2例均有明显的下腹疼痛，无阴道流血。第1例服药前化验血β-HCG为8 200 IU.L-1，B超提示包块直径3.2 cm，用药后第4天因腹腔内出血手术，术中证实为输卵管妊娠流产。另1例用药前β-HCG为10 480 IU.L-1，B超提示包块直径3.8 cm，用药后第7天发生剧烈腹痛和内出血，术中证实为输卵管妊娠破裂。2例术后半年行子宫输卵管碘油造影，1例一侧不通，1例双侧不通。
由以上可看出，治疗成功与否与孕龄、孕产史、停经时间无显著性差异(P>0.05)，与服药前化验β-HCG水平、包块大小，腹痛及阴道流血情况有显著差异(P<0.01)，成功的32例患者中仅5例β-HCG>6 000 IU.L-1，2例有明显下腹痛，用药后消失。失败的2例患者均有明显下腹痛，且β-HCG均大于6 000 IU.L-1。两组术后半年双侧输卵管通畅情况有显著性差异(P<0.01)，所有患者用药后第7、14天血白细胞、血小板、肝、肾功正常。8例服RU486后有不同程度的恶心、呕吐等胃肠道反应，经给予维生素B6、爱茂尔治疗后缓解。
, 百拇医药
3 讨论
MTX用于治疗异位妊娠，临床早已有报道，目前多选用MTX单次肌肉注射，成功率高、毒性低，且不用四氢叶酸(CF)解毒，文献报道成功率87%～92%[1，2]。RU486临床用于终止早孕，疗效良好。Perdum比较了MTX单次肌肉注射与MTX联用RU486治疗异位妊娠，结果显示后者疗效明显高于前者，提示联用RU486，可使滋养叶细胞坏死，消退更迅速[3]。
3.1 联合用药的适应证：为提高联合用药的成功率，根据临床用药的疗效及安全性，提出以下指征：①无明显腹痛及内出血征象；②附件包块直径≤4 cm；③β-HCG<10 000 IU.L-1；④WBC>4×109.L-1，Pt>10×109.L-1以上，⑤肝肾功正常；⑥无前列腺素使用禁忌证。异位妊娠腹痛系包块致输卵管膨胀，张力增大及输卵管痉挛性收缩引起，破裂或流产后腹腔内出血刺激腹膜时除腹痛外，可引起腹肌紧张。腹痛明显往往提示流产或破裂，保守治疗时宜结合包块大小及β-HCG水平。但大多需手术治疗。β-HCG水平的高低提示滋养叶细胞活跃程度，正常宫内妊娠，受精第9～19天即可测出血β-HCG[4]，每48 h成倍增长，且每2天增加量>66%以上，若<66%，提示异位妊娠或自然流产的可能，结合B超检查，若宫内无妊娠囊，而在附件区发现包块，则异位妊娠基本可以诊断。停经时间短时注意与宫内妊娠合并卵巢妊娠黄体鉴别，阴道B超可提高诊断率，或宫内宫外均未发现包块时，可行诊刮，若有绒毛，提示宫内孕先兆流产，否则则为异位妊娠。本研究结果显示，β-HCG水平越低，成功率越高，其下降至正常所需时间越短。此外，包块大小也影响治疗的成功率。阴道不规则流血，系子宫脱膜细胞的撤退性出血，往往提示孕卵枯萎，HCG水平下降，合并有阴道不规则流血时药物治疗成功率高。临床结果表明，患过输卵管妊娠行手术治疗后约10%的患者会再次发病，50%～60%的患者终生不孕。本结果显示，成功组与失败后手术组的输卵管通畅情况有显著性差异。
, http://www.100md.com
3.2 监测指标
3.2.1 腹痛症状：用药前有腹痛症状者，用药后逐渐消失，但个别原没有症状者出现腹痛，刘珠凤[5]等认为与药物使滋养细胞坏死、溶解，妊娠物流出后刺激腹膜有关。但腹痛剧烈时提示破裂，此时应严密观察，主张及时手术，以减少破裂出血。
3.2.2 β-HCG水平：少数患者用药后2～4 d内出现暂时性升高，可能与滋养细胞破坏、β-HCG释放增加有关。大多呈下降趋势，β-HCG下降至正常的时间与用药前β-HCG水平有关，两者呈正相关。
3.2.3 B型超声检查：服药后第7、14天常规B超检查，了解包块消退情况。孕卵死亡后溶解，逐渐被机体吸收，B超显示附件包块逐渐缩小。
3.2.4 阴道流血情况：用药前无阴道流血的患者，用药或手术后均出现阴道少量流血，用药前已有阴道不规则流血的患者，其HCG水平均较低，用药后成功率也高，提示阴道流血系HCG水平下降所致。
, 百拇医药
3.2.5 输卵管通畅情况：对有生育要求的患者在痊愈后半年行子宫、输卵管碘油造影。
3.2.6 毒副作用：MTX主要的毒副作用为骨髓抑制和毛发脱落、粘膜损害，由于用量小，间隔时间长，故无1例出现毒副作用，且不需CF解毒。RU486主要的副作用是胃肠道反应，一般经对症治疗都能缓解。
3.3 效果评定：MTX联合RU486治疗异位妊娠，具有使用方便、毒副作用小而成功率高等特点，特别对于有生育要求的患者，可不同程度地保留输卵管功能，从而提高患者以后的宫内妊娠率。严格掌握适应证，早诊断、早用药为治疗成功的关键。
作者简介：王玉珍(1971—)，女，医师
参考文献：
[1]Pisarska MD,Carsorn SA,Buster JE.Ectopic pregnancy[J].Lancet,1998,351:1115～1117.
, 百拇医药
[2]Fylstra DL.Tubal pregnancy:a review of current diagnosis and treatment[J].Obstet and Gynecol surgery,1998,53(5):320-321.
[3]火镇福，摘，黄德珍，校.国外医学妇产科学分册，1999，26(5)：311.
[4]王淑贞，主编.实用妇产科学[M].北京：人民卫生出版社，1992.199-200.
[5]刘珠凤，郎景和.氨甲喋呤单次肌肉注射治疗异位妊娠[J].1996，31(8)：491-492.
收稿日期：1999-12-18, 百拇医药
单位：王玉珍(解放军第十医院妇产科，甘肃 武威 733000)；李秀宁(兰州市第一人民医院)；周翠萍(解放军第十医院妇产科，甘肃 武威 733000)；王银梅(解放军第十医院妇产科，甘肃 武威 733000)
关键词：异位妊娠；米非司酮；氨甲喋呤
西北国防医学杂志000228 中图分类号：R 714.22 文献标识码：A 文章编号：1007-8622(2000)02-0150-02
近年来，异位妊娠发病率逐年增高，发病的年龄段提前，治疗除传统手术以外，药物治疗亦取得了很大进展。我院自1995年以来使用氨甲喋呤(MTX)和米非司酮(RU486)联合治疗异位妊娠，取得了良好效果，现报道如下。
1 资料与方法
, 百拇医药
1.1 对象选择：1995-02～1999-10在我院门诊检查诊断为非破裂型异位妊娠患者34例，年龄17～43岁(平均30岁)，停经32～65 d(平均49 d)，其中21例有孕产史，13例为初孕。均经化验β-HCG大于正常，28例B超检查提示一侧附件区包块，直径≤4 cm，6例因停经时间短，宫内、宫外均未见到妊娠囊，血β-HCG>2 000 IU.L-1，且再次化验上升滴度小，经诊刮宫内无绒毛。20例患者伴有阴道不规则流血，10例有轻微下腹疼痛不适，4例下腹疼痛明显。所有患者一般状况好，肝、肾功能正常，血细胞计数正常，无前列腺素使用禁忌证。本组中12例有生育要求。
1.2 方法：肌肉注射MTX 50 mg /m2、口服RU486 600 μg，用药4～7 d，HCG水平下降<15%，或持续上升，7 d后重复给同等剂量MTX 1次，此后每周复查血HCG，至<6 IU.L-1。用药后每周复查肝、肾功及血象。对有生育要求的患者，术后半年行子宫、输卵管碘油造影。
, 百拇医药
1.3 统计学方法：采用χ2检验。
2 结果
本组32例治疗成功，成功率94%，2例失败后手术治疗。
成功组：32例，年龄18～43岁(平均31岁)，停经时间32～65 d(平均49 d)，20例有孕产史，20例有阴道不规则流血，10例下腹疼痛不适，2例腹痛明显。服药前化验血β-HCG为182～11 590 IU.L-1(平均5 886 IU.L-1)，其中20例<1 000 IU.L-1，7例为1 000～6 000 IU.L-1，4例为6 000～10 000 IU.L-1，1例为11 590 IU.L-1，盆腔包块直径1.5～4.0 cm，6例治疗后2～3 d出现下腹痛，18例腹痛患者在用药3～5 d后症状减轻或消失，7例用药后4～7 d血β-HCG水平升高或下降<15%，重复给予MTX后下降。血β-HCG下降至正常需5～50 d，其中β-HCG<1 000 IU.L-1者平均需15 d，1 000～5 000 IU.L-1需23 d，>5 000 IU.L-1者需41 d。对有生育要求的18例患者用药后半年行子宫、输卵管碘油造影显示：14例双侧输卵管通畅，3例一侧不通，1例双侧不通。
, 百拇医药
失败组：2例，年龄分别为17岁、41岁(平均29岁)，停经时间为42 d及51 d(平均47 d)。1例孕3产2，1例为初孕。2例均有明显的下腹疼痛，无阴道流血。第1例服药前化验血β-HCG为8 200 IU.L-1，B超提示包块直径3.2 cm，用药后第4天因腹腔内出血手术，术中证实为输卵管妊娠流产。另1例用药前β-HCG为10 480 IU.L-1，B超提示包块直径3.8 cm，用药后第7天发生剧烈腹痛和内出血，术中证实为输卵管妊娠破裂。2例术后半年行子宫输卵管碘油造影，1例一侧不通，1例双侧不通。
由以上可看出，治疗成功与否与孕龄、孕产史、停经时间无显著性差异(P>0.05)，与服药前化验β-HCG水平、包块大小，腹痛及阴道流血情况有显著差异(P<0.01)，成功的32例患者中仅5例β-HCG>6 000 IU.L-1，2例有明显下腹痛，用药后消失。失败的2例患者均有明显下腹痛，且β-HCG均大于6 000 IU.L-1。两组术后半年双侧输卵管通畅情况有显著性差异(P<0.01)，所有患者用药后第7、14天血白细胞、血小板、肝、肾功正常。8例服RU486后有不同程度的恶心、呕吐等胃肠道反应，经给予维生素B6、爱茂尔治疗后缓解。
, 百拇医药
3 讨论
MTX用于治疗异位妊娠，临床早已有报道，目前多选用MTX单次肌肉注射，成功率高、毒性低，且不用四氢叶酸(CF)解毒，文献报道成功率87%～92%[1，2]。RU486临床用于终止早孕，疗效良好。Perdum比较了MTX单次肌肉注射与MTX联用RU486治疗异位妊娠，结果显示后者疗效明显高于前者，提示联用RU486，可使滋养叶细胞坏死，消退更迅速[3]。
3.1 联合用药的适应证：为提高联合用药的成功率，根据临床用药的疗效及安全性，提出以下指征：①无明显腹痛及内出血征象；②附件包块直径≤4 cm；③β-HCG<10 000 IU.L-1；④WBC>4×109.L-1，Pt>10×109.L-1以上，⑤肝肾功正常；⑥无前列腺素使用禁忌证。异位妊娠腹痛系包块致输卵管膨胀，张力增大及输卵管痉挛性收缩引起，破裂或流产后腹腔内出血刺激腹膜时除腹痛外，可引起腹肌紧张。腹痛明显往往提示流产或破裂，保守治疗时宜结合包块大小及β-HCG水平。但大多需手术治疗。β-HCG水平的高低提示滋养叶细胞活跃程度，正常宫内妊娠，受精第9～19天即可测出血β-HCG[4]，每48 h成倍增长，且每2天增加量>66%以上，若<66%，提示异位妊娠或自然流产的可能，结合B超检查，若宫内无妊娠囊，而在附件区发现包块，则异位妊娠基本可以诊断。停经时间短时注意与宫内妊娠合并卵巢妊娠黄体鉴别，阴道B超可提高诊断率，或宫内宫外均未发现包块时，可行诊刮，若有绒毛，提示宫内孕先兆流产，否则则为异位妊娠。本研究结果显示，β-HCG水平越低，成功率越高，其下降至正常所需时间越短。此外，包块大小也影响治疗的成功率。阴道不规则流血，系子宫脱膜细胞的撤退性出血，往往提示孕卵枯萎，HCG水平下降，合并有阴道不规则流血时药物治疗成功率高。临床结果表明，患过输卵管妊娠行手术治疗后约10%的患者会再次发病，50%～60%的患者终生不孕。本结果显示，成功组与失败后手术组的输卵管通畅情况有显著性差异。
, http://www.100md.com
3.2 监测指标
3.2.1 腹痛症状：用药前有腹痛症状者，用药后逐渐消失，但个别原没有症状者出现腹痛，刘珠凤[5]等认为与药物使滋养细胞坏死、溶解，妊娠物流出后刺激腹膜有关。但腹痛剧烈时提示破裂，此时应严密观察，主张及时手术，以减少破裂出血。
3.2.2 β-HCG水平：少数患者用药后2～4 d内出现暂时性升高，可能与滋养细胞破坏、β-HCG释放增加有关。大多呈下降趋势，β-HCG下降至正常的时间与用药前β-HCG水平有关，两者呈正相关。
3.2.3 B型超声检查：服药后第7、14天常规B超检查，了解包块消退情况。孕卵死亡后溶解，逐渐被机体吸收，B超显示附件包块逐渐缩小。
3.2.4 阴道流血情况：用药前无阴道流血的患者，用药或手术后均出现阴道少量流血，用药前已有阴道不规则流血的患者，其HCG水平均较低，用药后成功率也高，提示阴道流血系HCG水平下降所致。
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3.2.5 输卵管通畅情况：对有生育要求的患者在痊愈后半年行子宫、输卵管碘油造影。
3.2.6 毒副作用：MTX主要的毒副作用为骨髓抑制和毛发脱落、粘膜损害，由于用量小，间隔时间长，故无1例出现毒副作用，且不需CF解毒。RU486主要的副作用是胃肠道反应，一般经对症治疗都能缓解。
3.3 效果评定：MTX联合RU486治疗异位妊娠，具有使用方便、毒副作用小而成功率高等特点，特别对于有生育要求的患者，可不同程度地保留输卵管功能，从而提高患者以后的宫内妊娠率。严格掌握适应证，早诊断、早用药为治疗成功的关键。
作者简介：王玉珍(1971—)，女，医师
参考文献：
[1]Pisarska MD,Carsorn SA,Buster JE.Ectopic pregnancy[J].Lancet,1998,351:1115～1117.
, 百拇医药
[2]Fylstra DL.Tubal pregnancy:a review of current diagnosis and treatment[J].Obstet and Gynecol surgery,1998,53(5):320-321.
[3]火镇福，摘，黄德珍，校.国外医学妇产科学分册，1999，26(5)：311.
[4]王淑贞，主编.实用妇产科学[M].北京：人民卫生出版社，1992.199-200.
[5]刘珠凤，郎景和.氨甲喋呤单次肌肉注射治疗异位妊娠[J].1996，31(8)：491-492.
收稿日期：1999-12-18, 百拇医药