阿尔茨海默病患者β-淀粉样蛋白作用机制研究新进展
作者：冯景阳 包汉雨
单位：冯景阳(首都医科大学宣武医院病理研究室)；包汉雨(山东省沂南县人民医院神经内科)
关键词：
首都医科大学学报000241 老年斑是阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)患者脑内1个重要的病理改变，而β-淀粉样蛋白(BA)是老年斑的主要组成成分。长期以来，人们就认识到BA对神经元的毒性作用，但对其作用机制一直存有争论。最近的研究表明，BA是通过与神经元表面受体结合，引起神经元内钙离子失衡，从而造成神经元的损伤的。
1 BA的神经毒作用
长期以来，人们就已发现BA是AD患者脑内显著的病理改变。为了证实BA的神经元毒性作用，Kowall等将BA注入大鼠和猴的大脑皮质中，发现注射部位发生组织坏死、周围神经元缺失及神经胶质增生，并呈现与剂量有明显的相关关系。而且BA诱导的神经元退行性变与AD的病理改变十分相似[1]。体外实验也证实了BA的神经毒作用。Busciglio将BA与培养的人脑皮质神经元长期共育，发现其中一部分BA可形成致密的β-淀粉样沉淀，导致神经元退行性变[2]。以上资料充分证实了BA对神经元的毒性作用。
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2 BA的作用机制
研究证实，BA可与位于细胞表面称为高度糖基化终产物受体(RAGE)结合，并介导BA与细胞的粘附，从而引发BA对细胞的毒性作用[3]。RAGE是细胞表面分子免疫球蛋白超家族成员，并与神经元上的细胞粘附分子结构形式相似。它可以在多种细胞中表达，包括血管内皮细胞、小胶质细胞和神经元。用酶联免疫吸附实验对AD脑内RAGE测定，发现AD患者RAGE表达高出对照组2.5倍。尤其在靠近BA沉积的神经元表面及血管壁RAGE表达明显增强[3]。因此，RAGE在神经元上的表达并不是恒定的，它的数量与AD发病机制也许存在某些关系。
清道夫受体(SR)是另1种与BA结合的细胞表面分子。它与RAGE是不同基因的产物，SR只在巨噬细胞和小胶质细胞表达，它能介导提高细胞的吞噬作用，加速结构改变了的低密度脂蛋白及糖基化配体的降解[4]。
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BA在一定条件下可与细胞内糖类物质醛基氧化形成Schiff碱，产生难溶的、不可逆性纤维凝聚物高度糖基化终产物(AGEs)[5]。而AGEs可与以上2种受体相结合，从而引发BA的神经毒作用。有研究证实，此种难溶性纤维凝聚物的形成过程与BA损伤神经元和激活小胶质细胞的能力有明显的相关关系[6]。Kimuta在实验中发现：BA作用于神经元膜表面的受体，可引起钙离子内流[7]。Apispe更详细地阐述了BA的作用机制。他认为BA与神经元膜表面受体结合，从而穿过脂质双分子层，形成钙离子通道，有效地转运钙离子，造成细胞内钙离子增加；从而增加神经元对兴奋性毒物的敏感性，造成对神经元的损伤[8]。另外，在小胶质细胞表面表达的RAGE和SR可介导小胶质细胞牢固地粘附于BA纤维，从而引发小胶质细胞的活化，而活化的小胶质细胞可产生毒性物质，参与β-淀粉斑块的形成，并对神经元造成损伤。
3 对BA作用机制研究的展望
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RAGE及SR 2种受体的发现为人们研究BA作用机制提供了新的思路。它提示人们可以通过阻遏此受体的结合位点来延缓AD患者细胞功能紊乱的进展，从而为临床探寻新的治疗手段开拓了广阔的前景。
参 考 文 献
1，Kowall N, Beal M, Busciglio J, et al. An in vivo model for the neuro-degenerative effects of beta-amyloid and protection by substance. Proc Natl Acad Sci USA, 1991,88:7247
2，Busciglio J, Lorenzo A, Yandner B. Mehodological variables in the assessment of beta-amyloid neurotoxicity. Neurobiol Aging, 1992,13:607
, 百拇医药
3，Yan S D, Chen X, Fu J, et al. RAGE and amyloid-B peptide neurotoxicity in Alzheimer′s disease. Nature, 1996,382:685～691
4，Mark P, Russell E. Amyloid ox-tox transducers. Nature, 1996,382:674～675
5，Vitek M P, Keshab B R L, Glendening J M. Advanced glycation and products contribute to amyloidsis in Alzheimer′s disease. Proc Natl Acad USA, 1994,91:4766
6，Yaanker E A. Mechanisms of neuronal degeneration in Alzheimer′s disease. Am J Pathol, 1996,16:921～932
, 百拇医药
7，Kimura H, Schukert D. Amyloid β-protein activates tachykinin receptor and inositol trisphosphat accumlation by synergy with blutamate. Proc Natl Acad Sci USA, 1993,90:7508
8，Arispe N, Rojas E, Pollard H B. Alzheimer′s disease amyloid beta protein forms calcium channels in bilayer membranes blockade by tromethamine and aluminum. Proc Natl Acad Sci USA, 1993,90:567
收稿日期：1999-03-20, http://www.100md.com
单位：冯景阳(首都医科大学宣武医院病理研究室)；包汉雨(山东省沂南县人民医院神经内科)
关键词：
首都医科大学学报000241 老年斑是阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)患者脑内1个重要的病理改变，而β-淀粉样蛋白(BA)是老年斑的主要组成成分。长期以来，人们就认识到BA对神经元的毒性作用，但对其作用机制一直存有争论。最近的研究表明，BA是通过与神经元表面受体结合，引起神经元内钙离子失衡，从而造成神经元的损伤的。
1 BA的神经毒作用
长期以来，人们就已发现BA是AD患者脑内显著的病理改变。为了证实BA的神经元毒性作用，Kowall等将BA注入大鼠和猴的大脑皮质中，发现注射部位发生组织坏死、周围神经元缺失及神经胶质增生，并呈现与剂量有明显的相关关系。而且BA诱导的神经元退行性变与AD的病理改变十分相似[1]。体外实验也证实了BA的神经毒作用。Busciglio将BA与培养的人脑皮质神经元长期共育，发现其中一部分BA可形成致密的β-淀粉样沉淀，导致神经元退行性变[2]。以上资料充分证实了BA对神经元的毒性作用。
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2 BA的作用机制
研究证实，BA可与位于细胞表面称为高度糖基化终产物受体(RAGE)结合，并介导BA与细胞的粘附，从而引发BA对细胞的毒性作用[3]。RAGE是细胞表面分子免疫球蛋白超家族成员，并与神经元上的细胞粘附分子结构形式相似。它可以在多种细胞中表达，包括血管内皮细胞、小胶质细胞和神经元。用酶联免疫吸附实验对AD脑内RAGE测定，发现AD患者RAGE表达高出对照组2.5倍。尤其在靠近BA沉积的神经元表面及血管壁RAGE表达明显增强[3]。因此，RAGE在神经元上的表达并不是恒定的，它的数量与AD发病机制也许存在某些关系。
清道夫受体(SR)是另1种与BA结合的细胞表面分子。它与RAGE是不同基因的产物，SR只在巨噬细胞和小胶质细胞表达，它能介导提高细胞的吞噬作用，加速结构改变了的低密度脂蛋白及糖基化配体的降解[4]。
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BA在一定条件下可与细胞内糖类物质醛基氧化形成Schiff碱，产生难溶的、不可逆性纤维凝聚物高度糖基化终产物(AGEs)[5]。而AGEs可与以上2种受体相结合，从而引发BA的神经毒作用。有研究证实，此种难溶性纤维凝聚物的形成过程与BA损伤神经元和激活小胶质细胞的能力有明显的相关关系[6]。Kimuta在实验中发现：BA作用于神经元膜表面的受体，可引起钙离子内流[7]。Apispe更详细地阐述了BA的作用机制。他认为BA与神经元膜表面受体结合，从而穿过脂质双分子层，形成钙离子通道，有效地转运钙离子，造成细胞内钙离子增加；从而增加神经元对兴奋性毒物的敏感性，造成对神经元的损伤[8]。另外，在小胶质细胞表面表达的RAGE和SR可介导小胶质细胞牢固地粘附于BA纤维，从而引发小胶质细胞的活化，而活化的小胶质细胞可产生毒性物质，参与β-淀粉斑块的形成，并对神经元造成损伤。
3 对BA作用机制研究的展望
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RAGE及SR 2种受体的发现为人们研究BA作用机制提供了新的思路。它提示人们可以通过阻遏此受体的结合位点来延缓AD患者细胞功能紊乱的进展，从而为临床探寻新的治疗手段开拓了广阔的前景。
参 考 文 献
1，Kowall N, Beal M, Busciglio J, et al. An in vivo model for the neuro-degenerative effects of beta-amyloid and protection by substance. Proc Natl Acad Sci USA, 1991,88:7247
2，Busciglio J, Lorenzo A, Yandner B. Mehodological variables in the assessment of beta-amyloid neurotoxicity. Neurobiol Aging, 1992,13:607
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3，Yan S D, Chen X, Fu J, et al. RAGE and amyloid-B peptide neurotoxicity in Alzheimer′s disease. Nature, 1996,382:685～691
4，Mark P, Russell E. Amyloid ox-tox transducers. Nature, 1996,382:674～675
5，Vitek M P, Keshab B R L, Glendening J M. Advanced glycation and products contribute to amyloidsis in Alzheimer′s disease. Proc Natl Acad USA, 1994,91:4766
6，Yaanker E A. Mechanisms of neuronal degeneration in Alzheimer′s disease. Am J Pathol, 1996,16:921～932
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7，Kimura H, Schukert D. Amyloid β-protein activates tachykinin receptor and inositol trisphosphat accumlation by synergy with blutamate. Proc Natl Acad Sci USA, 1993,90:7508
8，Arispe N, Rojas E, Pollard H B. Alzheimer′s disease amyloid beta protein forms calcium channels in bilayer membranes blockade by tromethamine and aluminum. Proc Natl Acad Sci USA, 1993,90:567
收稿日期：1999-03-20, http://www.100md.com