一项关于螨虫持异性口服免疫治疗的三年双盲安慰剂对照研究：对儿科患者安全性和有效性的证据
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德国临床用药 2000年第2期第3卷 药物信息篇
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德国临床用药000237 Kabenallergie Neues aus Ätiologie und Therapie
据估计，在德国有200-300万人患猫引起的变态反应。仅仅在德国就有500万只以上家猫，此外还有为数不少的野猫。前不久人们知道，仅仅“不再养”猫，是不能使猫变态反应患者过上无变态反应生活的。这类变应原无处不在，在从未养猫的家庭中也出现。在这种背景下，对猫变态反应的治疗，具有特别重大的意义。
猫变态反应发病率上升
据估计，在德国至少有560万只家猫，野猫数据缺如，但同样有百万只。过去几年，猫的数量在增加，以后仍将继续增加。家庭小型化和猫的易养，是猫数量增加的原因。大部份居民因而面临着猫及其变应原的困扰。
, 百拇医药
在德国，估计有200-300万例猫毛变态反应患者。在有1300名以上受试者参加、在德国西南部进行的一项席勒变态反应研究中，11%儿童在皮肤点刺试验中对猫上皮呈阳性反应；而且随着年龄的增长，儿童在皮试中的阳性反应率升高(图1)。在一项对成年人的皮试研究中，32%参加者对猫变应原呈阳性反应，具有临床重要性。猫变态反应患者与变应原接触时，会患鼻球结膜炎，还会患哮喘；特别是与猫直接接触时还可能有皮肤症状。罕见单独致敏。大多数猫变态反应患者对屋尘螨和/或花粉变应原也过敏。
图1 在点刺试验中对各种变应原的阳性反应发生率(%).
德国西南部席勒普态反应研究结果
猫变应原无处不在
每两例猫变应原患者中，只有一例养猫；半数变态反应患者从末养过猫!但是，在从来没养过猫的家庭中，也有大量的猫变应原存在。甚至在公共建筑物的地毯和软垫椅子内，部份有高浓度的变应原；在电影院座位的软垫内浓度最高。在学校教室里，特别在桌子、椅子上有可测浓度的变应原(图2)，足以使过敏儿童发生症状。也不能排除有特应性素质儿童的过敏。1993年一个美国工作组指出，猫变应原粘附在衣服上，被带入无猫的房间。因此，无论以变应原学观点还是从社会文化观点来看，猫变态反应是日趋严重的问题。
, 百拇医药
图2 在桌子,椅子上和走廊的尘埃中猫变应原Fel d 1的浓度
主要变应原来自皮脂腺
过去科学研究的重点，放在引起变态反应症状的变应原。1981年，丹麦研究人员描述12种猫毛变应原，其中10种被列入重要变应原。在这些变应原中，Ag4对挑选病人血清中的IgE结合力最强，因而被归入“主要变应原”。该变应原与1974年鉴别的抗原I一致。Ag4是大多以二聚体存在的糖蛋白，现在根据WHO命名法，命名为Feld 1。变应反应学上另一重要物质是猫白蛋白。
1992年法国马赛工作组指出，Feld 1是猫皮脂腺分泌物的组成部份；它还存在于猫的涎液中，但是浓度低得多。在猫尿液和血液中显示有Feld 1，但是临床意义不大。Feld 1粘附在悬浮粉尘中，颗粒≤5m m，在呼吸气中可停留几小时。主要变应原Feld 1的临床意义已被证实。
, 百拇医药 各种猫的变应原完全一致
1981年的一项研究显示，家猫以及长毛和短毛纯种猫之间的致敏性无差异。最近的研究工作证实，家猫都分泌Feld 1；但是不同品种的猫，Fel 1 的分泌量有差异。此外，一只猫在一天当中以及在各天产生的变应原数量也不同。雄猫产生的变应原比雌猫多。雄猫阉割后皮脂腺分泌减少，Fel d1的产生随之减少，这表明其产生是受激素调控的。
致敏阈值
借助现代检测法(ELISA技术，即酶联免疫吸附测定技术)，可以测定环境(如住宅)中主要变应原Fel d1的浓度。可在房间空气中或屋尘中测定变应原的浓度。据称，在养猫的住宅中，变应原的含量为2-20ng Fel d1/m3(空气)或30-90ng Fe ld 1/m3(空气)。另一工作组发现，在猫毛变态反应患者的住宅内，每克屋尘含0.03m g-80m g Fel d1。浓度达8m g Fel d1/g(屋尘)时，表明家中有猫的存在。8m g/g也被建议作为致敏危险升高和哮喘显现的阈值。根据变态反应学观点，浓度<1m g/g(尘埃)似乎不必担心。1986年测出支气管哮喘病人在变应原激发后的冲击式呼气量试验中，使1秒钟用力呼气量(FEV.)下降20%的变应原用量(以Fel d1计)。该用量与住宅内引起哮喘症状的变应原含量相关。
, 百拇医药
不养猫也难以隔绝变应原
猫变应原污染的程度，与环境影响(如空气湿度、温度、海平面或建筑物)无关。因此，隔绝变应原的措施局限于不养猫和清除变应原。但是，仅仅清除猫，往往不能奏效：美国一个工作小组曾对清除猫的15个家庭进行研究，其中7家的变应原浓度只是缓慢下降，3家的变应原浓度根本没有变化。
如果可能的话，采取吸尘、化学处理死猫或洗刷猫身等措施，但是这样做还不够。另一项美国研究曾经研究过养猫时各种卫生措施对住宅空气中猫变应原含量的影响。只有每周洗刷猫身、撤走地毯和最大限度地减少家具，用HEPA滤器吸尘和使用室内空气过滤器等以上方法综合使用，才是理想的。但是，这种转换会给变态反应者甚至其家庭生活带来诸多不便。
治疗药物有局部用抗变态反应剂(H1抗组胺剂、肥大细胞稳定剂、b 拟交感神经剂、糖皮质类固醇)或系统用H1抗组胺剂、b 拟交感神经剂、茶碱或糖皮质类固醇等，它们作为“标准治疗剂”大多是不可避免使用的。药物的选择，取决于与致敏物有关的病人临床症状(表1)。根据当前的认识水平，仅仅采用一种对症疗法，既不能抑制变态反应扩散，也不能抑制可怕的“阶段更迭”，即初期的鼻球结膜炎症状发展为过敏性哮喘。
, 百拇医药
表1. 治疗I型变态反应成年患者的阶梯计划 症状
变应性鼻炎
变应性哮喘
轻度
DNCG或局部用抗组胺剂或糖
皮质类固醇
DNCG、萘多罗米或吸入性糖皮质类固醇
+
短效b 2拟交感神经吸入剂
中度
抗组胺口服剂、局部用抗组胺剂或糖皮质类固醇
, 百拇医药
糖皮质类固醇吸入剂
+
短效b 2拟交感神经吸入剂
+
茶碱口服或
长效b 2拟交感神经吸入剂或
b 2拟交感神经缓释剂(口服)
严重
局部用糖皮质类固醇+局部用抗组胺剂或
局部用糖皮质类固醇+抗组胺口服剂
吸入性糖皮质类固醇
, 百拇医药
+
吸入性短效b 2拟交感神经剂
+
茶碱口服剂、长效b 2拟交感神经吸入剂或b 2拟交感神经缓释口服剂
+
糖皮质类固醇口服剂
免疫治疗持续改善变应原耐受性
有明显的猫变态反应特别是哮喘症状患者，可得益于特异性免疫治疗(SIT，脱敏治疗)。这种疗法是给病人皮下注射致病变应原剂量在阈值以下，且逐渐增大；注射间隔时间开始为1-2周，随后为4-8周。过去使用变应原制剂的临床研究，证实了这种对因治疗在患支气管哮喘的儿童和成年人中有良好的耐受性和疗效。在至少3年治疗期的头一年，病人对变应原的耐受性就越来越强。其临床表现为鼻眼症状减轻、支气管高反应性下降、皮试反应性下降以及迄今所需对症用药剂量明显减少。对变应原长效制剂的研究表明，病人对有关变应原产生的耐受性，在三年治疗期结束后至少可以再维持五年。多项试验表明，使用花粉变应原也许可以保护病人终生不会发生花粉变态反应。这意味着病人的生活质量持续提高。
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对特异性免疫治疗作用机理的认识，使人们对I型变态反应的发病机理加深理解(图3)。在回避肥大细胞结合性IgE引起的粘膜反应的情况下，皮下注射变应原可调控T辅助细胞亚群。变态反应患者接触变应原，主要导致TH-2反应，伴随细胞因子IL4的释放，这就刺激B淋巴细胞产生IgE。应SIT疗法，使失衡状态发生变化，有利于TH-1细胞产生，伴随g 干扰素分泌。g 干扰素抑制B细胞变成浆细胞，从而抑制IgE产生。此外，脱敏治疗降低嗜酸细胞引起的迟发反应发生率，从而具有抗炎效应。测定ECP(嗜酸细胞阳离子蛋白)作为参数。ECP是嗜酸细胞的一种颗粒组份，它在血清中的浓度可测出。
图3 变态反应示意图
展望
只有找到螨变应原暴露的极限值，以便能够对暴露危险作出评价，那么对居家、学校和工作环境中的猫变应原浓度的分析才具有说服力。
, 百拇医药
在临床试验中，必须对变应原清除系统的有效性进行检验。辅助设备如室内空气过滤器，即属于该系统。
根据迄今对动物毛变态反应发病机理的认识，人们对幼儿园和学校教室形象的想法要改变。地毯、软垫椅和类似的变应原藏身之物件不应放在托儿所和教室内。对有特应性危险的家庭，要检验他们是否不能养猫。在瑞典，人们对有小儿的家庭提出建议，儿童10岁起才能养猫。
病人获最佳照料的基础是，病人要认识到其过敏症状是一种病，从而求医就诊。但是，对猫毛变态反应的诊断，不是显而易见的，需要变态反应学专业知识。大部份变态反应患者现在仍然是没有得到治疗，或没有得到充分治疗，甚至治疗不当，这里需要在公共卫生各个领域多做解释工作。本文应对此有所帮助。
[Reference: Deutsche Apotheker Zeitung Vo1.137 No.3 (1997)], http://www.100md.com
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德国临床用药000237 Kabenallergie Neues aus Ätiologie und Therapie
据估计，在德国有200-300万人患猫引起的变态反应。仅仅在德国就有500万只以上家猫，此外还有为数不少的野猫。前不久人们知道，仅仅“不再养”猫，是不能使猫变态反应患者过上无变态反应生活的。这类变应原无处不在，在从未养猫的家庭中也出现。在这种背景下，对猫变态反应的治疗，具有特别重大的意义。
猫变态反应发病率上升
据估计，在德国至少有560万只家猫，野猫数据缺如，但同样有百万只。过去几年，猫的数量在增加，以后仍将继续增加。家庭小型化和猫的易养，是猫数量增加的原因。大部份居民因而面临着猫及其变应原的困扰。
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在德国，估计有200-300万例猫毛变态反应患者。在有1300名以上受试者参加、在德国西南部进行的一项席勒变态反应研究中，11%儿童在皮肤点刺试验中对猫上皮呈阳性反应；而且随着年龄的增长，儿童在皮试中的阳性反应率升高(图1)。在一项对成年人的皮试研究中，32%参加者对猫变应原呈阳性反应，具有临床重要性。猫变态反应患者与变应原接触时，会患鼻球结膜炎，还会患哮喘；特别是与猫直接接触时还可能有皮肤症状。罕见单独致敏。大多数猫变态反应患者对屋尘螨和/或花粉变应原也过敏。
图1 在点刺试验中对各种变应原的阳性反应发生率(%).
德国西南部席勒普态反应研究结果
猫变应原无处不在
每两例猫变应原患者中，只有一例养猫；半数变态反应患者从末养过猫!但是，在从来没养过猫的家庭中，也有大量的猫变应原存在。甚至在公共建筑物的地毯和软垫椅子内，部份有高浓度的变应原；在电影院座位的软垫内浓度最高。在学校教室里，特别在桌子、椅子上有可测浓度的变应原(图2)，足以使过敏儿童发生症状。也不能排除有特应性素质儿童的过敏。1993年一个美国工作组指出，猫变应原粘附在衣服上，被带入无猫的房间。因此，无论以变应原学观点还是从社会文化观点来看，猫变态反应是日趋严重的问题。
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图2 在桌子,椅子上和走廊的尘埃中猫变应原Fel d 1的浓度
主要变应原来自皮脂腺
过去科学研究的重点，放在引起变态反应症状的变应原。1981年，丹麦研究人员描述12种猫毛变应原，其中10种被列入重要变应原。在这些变应原中，Ag4对挑选病人血清中的IgE结合力最强，因而被归入“主要变应原”。该变应原与1974年鉴别的抗原I一致。Ag4是大多以二聚体存在的糖蛋白，现在根据WHO命名法，命名为Feld 1。变应反应学上另一重要物质是猫白蛋白。
1992年法国马赛工作组指出，Feld 1是猫皮脂腺分泌物的组成部份；它还存在于猫的涎液中，但是浓度低得多。在猫尿液和血液中显示有Feld 1，但是临床意义不大。Feld 1粘附在悬浮粉尘中，颗粒≤5m m，在呼吸气中可停留几小时。主要变应原Feld 1的临床意义已被证实。
, 百拇医药 各种猫的变应原完全一致
1981年的一项研究显示，家猫以及长毛和短毛纯种猫之间的致敏性无差异。最近的研究工作证实，家猫都分泌Feld 1；但是不同品种的猫，Fel 1 的分泌量有差异。此外，一只猫在一天当中以及在各天产生的变应原数量也不同。雄猫产生的变应原比雌猫多。雄猫阉割后皮脂腺分泌减少，Fel d1的产生随之减少，这表明其产生是受激素调控的。
致敏阈值
借助现代检测法(ELISA技术，即酶联免疫吸附测定技术)，可以测定环境(如住宅)中主要变应原Fel d1的浓度。可在房间空气中或屋尘中测定变应原的浓度。据称，在养猫的住宅中，变应原的含量为2-20ng Fel d1/m3(空气)或30-90ng Fe ld 1/m3(空气)。另一工作组发现，在猫毛变态反应患者的住宅内，每克屋尘含0.03m g-80m g Fel d1。浓度达8m g Fel d1/g(屋尘)时，表明家中有猫的存在。8m g/g也被建议作为致敏危险升高和哮喘显现的阈值。根据变态反应学观点，浓度<1m g/g(尘埃)似乎不必担心。1986年测出支气管哮喘病人在变应原激发后的冲击式呼气量试验中，使1秒钟用力呼气量(FEV.)下降20%的变应原用量(以Fel d1计)。该用量与住宅内引起哮喘症状的变应原含量相关。
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不养猫也难以隔绝变应原
猫变应原污染的程度，与环境影响(如空气湿度、温度、海平面或建筑物)无关。因此，隔绝变应原的措施局限于不养猫和清除变应原。但是，仅仅清除猫，往往不能奏效：美国一个工作小组曾对清除猫的15个家庭进行研究，其中7家的变应原浓度只是缓慢下降，3家的变应原浓度根本没有变化。
如果可能的话，采取吸尘、化学处理死猫或洗刷猫身等措施，但是这样做还不够。另一项美国研究曾经研究过养猫时各种卫生措施对住宅空气中猫变应原含量的影响。只有每周洗刷猫身、撤走地毯和最大限度地减少家具，用HEPA滤器吸尘和使用室内空气过滤器等以上方法综合使用，才是理想的。但是，这种转换会给变态反应者甚至其家庭生活带来诸多不便。
治疗药物有局部用抗变态反应剂(H1抗组胺剂、肥大细胞稳定剂、b 拟交感神经剂、糖皮质类固醇)或系统用H1抗组胺剂、b 拟交感神经剂、茶碱或糖皮质类固醇等，它们作为“标准治疗剂”大多是不可避免使用的。药物的选择，取决于与致敏物有关的病人临床症状(表1)。根据当前的认识水平，仅仅采用一种对症疗法，既不能抑制变态反应扩散，也不能抑制可怕的“阶段更迭”，即初期的鼻球结膜炎症状发展为过敏性哮喘。
, 百拇医药
表1. 治疗I型变态反应成年患者的阶梯计划 症状
变应性鼻炎
变应性哮喘
轻度
DNCG或局部用抗组胺剂或糖
皮质类固醇
DNCG、萘多罗米或吸入性糖皮质类固醇
+
短效b 2拟交感神经吸入剂
中度
抗组胺口服剂、局部用抗组胺剂或糖皮质类固醇
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糖皮质类固醇吸入剂
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短效b 2拟交感神经吸入剂
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茶碱口服或
长效b 2拟交感神经吸入剂或
b 2拟交感神经缓释剂(口服)
严重
局部用糖皮质类固醇+局部用抗组胺剂或
局部用糖皮质类固醇+抗组胺口服剂
吸入性糖皮质类固醇
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吸入性短效b 2拟交感神经剂
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茶碱口服剂、长效b 2拟交感神经吸入剂或b 2拟交感神经缓释口服剂
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糖皮质类固醇口服剂
免疫治疗持续改善变应原耐受性
有明显的猫变态反应特别是哮喘症状患者，可得益于特异性免疫治疗(SIT，脱敏治疗)。这种疗法是给病人皮下注射致病变应原剂量在阈值以下，且逐渐增大；注射间隔时间开始为1-2周，随后为4-8周。过去使用变应原制剂的临床研究，证实了这种对因治疗在患支气管哮喘的儿童和成年人中有良好的耐受性和疗效。在至少3年治疗期的头一年，病人对变应原的耐受性就越来越强。其临床表现为鼻眼症状减轻、支气管高反应性下降、皮试反应性下降以及迄今所需对症用药剂量明显减少。对变应原长效制剂的研究表明，病人对有关变应原产生的耐受性，在三年治疗期结束后至少可以再维持五年。多项试验表明，使用花粉变应原也许可以保护病人终生不会发生花粉变态反应。这意味着病人的生活质量持续提高。
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对特异性免疫治疗作用机理的认识，使人们对I型变态反应的发病机理加深理解(图3)。在回避肥大细胞结合性IgE引起的粘膜反应的情况下，皮下注射变应原可调控T辅助细胞亚群。变态反应患者接触变应原，主要导致TH-2反应，伴随细胞因子IL4的释放，这就刺激B淋巴细胞产生IgE。应SIT疗法，使失衡状态发生变化，有利于TH-1细胞产生，伴随g 干扰素分泌。g 干扰素抑制B细胞变成浆细胞，从而抑制IgE产生。此外，脱敏治疗降低嗜酸细胞引起的迟发反应发生率，从而具有抗炎效应。测定ECP(嗜酸细胞阳离子蛋白)作为参数。ECP是嗜酸细胞的一种颗粒组份，它在血清中的浓度可测出。
图3 变态反应示意图
展望
只有找到螨变应原暴露的极限值，以便能够对暴露危险作出评价，那么对居家、学校和工作环境中的猫变应原浓度的分析才具有说服力。
, 百拇医药
在临床试验中，必须对变应原清除系统的有效性进行检验。辅助设备如室内空气过滤器，即属于该系统。
根据迄今对动物毛变态反应发病机理的认识，人们对幼儿园和学校教室形象的想法要改变。地毯、软垫椅和类似的变应原藏身之物件不应放在托儿所和教室内。对有特应性危险的家庭，要检验他们是否不能养猫。在瑞典，人们对有小儿的家庭提出建议，儿童10岁起才能养猫。
病人获最佳照料的基础是，病人要认识到其过敏症状是一种病，从而求医就诊。但是，对猫毛变态反应的诊断，不是显而易见的，需要变态反应学专业知识。大部份变态反应患者现在仍然是没有得到治疗，或没有得到充分治疗，甚至治疗不当，这里需要在公共卫生各个领域多做解释工作。本文应对此有所帮助。
[Reference: Deutsche Apotheker Zeitung Vo1.137 No.3 (1997)], http://www.100md.com