脂蛋白肾小球病——由载脂蛋白E变异诱导的肾脏脂质沉积症
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肾脏病与透析肾移植杂志 2000年第2期第9卷 肾脏病临床
作者：曾彩虹
单位：曾彩虹(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)；陈惠萍(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)
关键词：脂蛋白肾小球病；载脂蛋白E；高脂血症
肾脏病与透折肾移植杂志000219 陈惠萍 审校
许多研究证实，继发于肾病综合征、高血压及饮食失衡的高脂血症可以引起肾小球硬化，其病变性质与被氧化的低密度脂蛋白(LDL)所致的动脉性硬化性病变相似，一些遗传性脂质代谢异常引起的全身性疾病如Fabry病(卵磷脂酰基转移酶缺乏)和Von Gierke病也可引起特殊的肾脏脂质沉积[1～3]；与上述肾脏脂质沉积症相比，脂蛋白肾小球病(Lipoprotein Glomerulopathy，LPG)是近十年来发现的一种新的独立的肾小球疾病，它以毛细血管袢高度扩张，袢内充满脂蛋白栓塞为特征。Saito的研究强调LPG的发生与载脂蛋白E(Apo E)变异相关[4]。因此推测含Apo E变异体的脂蛋白参与了LPG的发病。本文主要温习LPG发病机制、流行病学及临床病理特点。
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1 历史回顾
1987年日本学者Saito等首先发现并在17届日本东部肾脏病会议上，报道了一种有趣的肾组织形态学改变：肾小球毛细血管袢扩张，袢内充满淡染的物质。此后中[5]、法及美国等又有零星报告。他们发现这一形态学改变与高脂血症所致肾脏组织学相似。因此Saito等组织了一个研究小组(主席为Hiroshi Sakaguchi)并对这类病例(约4个病例)进行研究，结果证实所有病例均存在肾小球毛细血管袢脂蛋白栓塞，血浆Apo E水平为正常人的2倍或2倍以上。1988年31届日本肾脏病年会上Saito、Sakaguchi和Shibata等提出了脂蛋白肾小球病这一新的肾小球疾病[6]，并报告了LPG的组织学特征、血浆脂质及脂蛋白成分特征。最近LPG已被WHO肾小球疾病一书(第二版)收录[7]。
2 流行病学及临床特点
LPG分布存在明显地区差异，绝大多数病例见于亚洲国家，特别是日本。目前全世界已报道32例脂蛋白肾小球病[4]中25例来自日本，中国4例(南京及广州分别报告1例，台湾2例)，法国高加索人2例，美国报道1例。(事实上中国南京已诊断3例脂蛋白肾小球病患者)。Andrew[8]报道的1例无脂蛋白栓塞，且缺乏脂蛋白尤其是Apo E的详细资料，因此临床未能确诊为LPG。
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本病发病年龄从4～69岁不等，男女之比为2∶1。所有患者均存在蛋白尿，大多数表现为肾病综合征。14例患者起病后1～27年进入慢性肾衰。显然LPG是一种进展性的疾病。LPG罕见脂质沉积症的一些系统性表现如弓状角膜、黄色瘤及Achilles腱增厚。部分患者血压可升高，但恶性高血压罕见。
LPG患者的亲属中有的存在蛋白尿和(或)肾功能不全的临床表现(到目前为止日本已经报道3例这样的家系)。有的则见血浆Apo E水平升高，但临床无蛋白尿。这些现象提示LPG的发生有一定的遗传背景。
3 病理特征
LPG的诊断必须依靠组织学，因此肾活检是确诊的最重要手段。
3.1 光镜 受累的肾小球毛细血管袢高度扩张，袢内充满淡染的网状物质；系膜基质轻～中度增殖，有时见系膜与毛细血管壁脱离，基底膜双轨样改变；晚期可见肾小球硬化和球周纤维化；小球及间质中罕见泡沫细胞(反映肾脏脂质损伤)，无其它脂质沉积症时常见的血管病变和特异的间质病变。
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3.2 免疫组化 苏丹Ⅲ和油红O染色证实袢腔内物质为脂滴。免疫荧光检查证实Apo B和Apo E也存在于袢腔内及系膜区。
3.3 电镜 毛细血管袢腔内充满排列成指纹状的低电子密度的嗜锇物质，内含大小不等的颗粒和空泡，红细胞、内皮细胞被压迫紧贴毛细血管壁，有时见系膜细胞与毛细血管壁脱离。内皮下、基膜内和系膜区也可见类似于脂蛋白栓塞的嗜锇物质，但无指纹状结构。1例患者的袢腔中也见这种无指纹状结构的物质。系膜区嗜锇物质有时比较大，可崩解入毛细血管腔内。有人认为这些物质可能是脂蛋白栓塞的前体，它们进入毛细血管腔后，经血流的冲击形成指纹状外观。Saito等认为脂蛋白栓塞中脂质体积大小与患者血浆中脂蛋白成分相关。
4 发病机制
4.1 脂蛋白及载脂蛋白成分 LPG患者血浆脂蛋白成分有其特征性，绝大多数患者极低密度脂蛋白(VLDL)及中间密度脂蛋白中的胆固醇含量增加，类似于Hazzard或Fredrickson定义的Ⅲ型高脂血症。此外所有患者血浆Apo E为正常人的2倍以上(即使无高脂血症时Apo E也明显增高)。因此认为LPG与Apo E异常有关。
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4.2 Apo E的变异体及其多肽性 Apo E是由299个氨基酸组成的糖蛋白，分子量为34 000。每2个Apo E异构体相互结合形成Apo E复合体。Apo E包括三个异构体：Apo E2、Apo E3、Apo E4，它们是等位基因ε2，ε3，ε4的编码产物，3个等位基因中2个表达形成的表型包括：3种纯合子(Apo E2/2，E3/3，E4/4)，3种杂合子(Apo E2/3，E3/4，E2/4)。用等电聚胶电泳方法检测apo E的表型发现，绝大多数LPG患者Apo E的表型为杂合子型Apo E2/3或E2/4[9]，有1例移植后复发的LPG患者为Apo E2/5[10]，而家族性Ⅲ型高脂血症患者Apo E的表型主要为Apo E3/3或E2/2[11]。Apo E的基因型多数是等位基因ε3/3，ε3/4。这种基因型和表型之间的矛盾提示，LPG患者Apo E2的异构体不是原来E2基因的编码产物，E2基因和E3基因的差别在于158位的密码子不同。因此在LPG患者中发现了Apo E变异体。
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Oikawa等[12]对apo E表型和基因型不符的病例进行了分析，他们经过测序证实Apo E-DNA的145位精氨酸被脯氨酸所代替，这一变异称为Apo E Sendai。已证实14例LPG患者中11例为Apo E Sendai(其中3例为家族性)。在无蛋白尿的一些亲属中也证实存在Apo E Sendai(此为常染色体显性特征)。因此提示这种新认识的Apo E的变异体在LPG的发病中起着致病性的作用。另外3例LPG患者Apo E表现为不同的突变类型(表1)。其中1例从156位的谷氨酰胺到173位的甘氨酸全部缺失，临床伴有致命的主动脉瘤[13]。一般LPG患者临床并不伴肾外症状，因此推测大血管的严重损伤与氨基酸的超常缺失有关。然而该患者的女儿(同样伴有Apo E突变)既无异常β脂蛋白血症，也未患LPG。综上所述，尽管Apo E多肽性在LPG的发病中有关键性作用，但其真正的发病机制尚未能阐述清楚。
表1 与LPG相关的Apo E变异 位置
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表型
名称
核甘酸
密码子
外显子3
E2
Apo E Kyoto[14]
94CGC→TGC
25Arg→Cys
外显子4
E1
Apo E Tokyo[15]
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在442-450
在141-143
缺失TGCGCAAG
缺失Leu，Arg，Lys
外显子4
E2
Apo E Sendai[12]
455CGT→CCT
145Arg→Pro
外显子4
E1
在487-540缺失54bp
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在156-173缺失18个氨基酸
4.3 Apo E异常与肾小球病变 Apo E是VLDL和高密度脂蛋白(HDL)的主要成分，当它与肝脏中的LDL及乳糜微粒上的受体结合时，它在脂蛋白的代谢中起到关键作用。Apo E受体结合位点大约在140～160位的氨基酸残基上，当这一部位的氨基酸被其它氨基酸替代，Apo E与其受体的亲和性明显降低，最终导致高脂血症。基于这一机制，LPG应出现和家族性Ⅲ型高脂血症类似的异常脂蛋白血症，然而LPG患者血浆脂蛋白和脂质有时轻度异常或在正常范围内。临床上LPG患者也罕见Ⅲ型高脂血症的系统性表现，绝大多数患者病变仅限于肾脏。上述现象证实，异常Apo E的脂蛋白成分引起肾小球的直接损伤。Watanabe等[16]认为，聚集在肾小球中的Apo E和Apo B(与血浆脂质水平无关)加速了肾小球病变的进展及蛋白尿。他们报道了一种非肥胖和非糖尿病大鼠肾脏形态学改变类似LPG，但血浆胆固醇或甘油三酯水平无明显升高。此实验进一步支持LPG在原位形成的机制。
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电镜观察LPG存在以下有助于探索LPG的发病机制的超微结构特点，包括袢腔内脂蛋白栓塞象沙石样的圆形颗粒，颗粒间充满基质，外观呈指纹状。肾组织冰冻切片经苏丹Ⅲ和油红O染色证实这些圆形颗粒为脂质[5]，免疫电镜证实，围绕脂质颗粒的基质内含Apo E[17]。
内皮下腔隙和系膜区有时也可见到类似于脂蛋白栓塞的嗜锇物质，有时围绕系膜细胞，在袢腔内未见到脂蛋白栓塞时也可见到这些改变[17，18]。系膜区和内皮下的这些嗜锇物质似乎是很粗糙的，因为它们排列得不规则，不象脂蛋白栓塞中的脂质颗粒排列得象指纹一样，因此人们推测这些嗜锇物质首先沉积于系膜区和内皮下，当大量聚集时移入毛细血管袢腔，最终在血流的冲击下形成指纹状外观的脂蛋白栓塞(附图)[19]
附图 LPG脂蛋白栓塞的形成假说
近来研究发现，Apo E Sendai型的LPG患者血浆VLDL和HDL水平增高，同时甘油三酯含量也增加[18]，这可能与引起大量蛋白尿的脂蛋白栓塞中脂质颗粒体积缩小相关。这些证据提示，含Apo E Sendai的VLDL和HDL可能参与肾小球中肾毒性的脂蛋白栓塞形成。Saito既往的研究证实，绝大多数Apo E Sendai存在于HDL的碎片中，因此我们应集中研究肾小球原位HDL代谢的意义。
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众所周知，脂蛋白酯酶活性异常使血浆乳糜微粒水平升高，出现高甘油三酯血症。Ma等[20]报道存在Apo E2异构体的一孕妇出现上述情况。几组前瞻性研究证实，血浆甘油三酯水平升高及HDL胆固醇水平下降是心血管疾病发生的危险性因素；此外也证实高脂血症不仅能促使肾动脉粥样硬化，也能加速肾小球硬化[21]。一些研究证实，Ⅲ型高脂血症患者的肾脏病变可能与上述机制相关，因为这些患者高脂血症相当明显，并见肾小球内泡沫细胞和肾小球硬化。然而在LPG患者中，脂蛋白酯酶活性在正常范围内，肾小球的组织学改变证实，脂蛋白对毛细血管袢和系膜区有亲和性，而非动脉硬化的结果。因此Apo E变异体(如Apo E Sendai)可以通过VLDL和HDL引起甘油三酯的代谢异常，这种异常甘油三酯代谢对肾小球有一定的致病作用，其机制与动脉硬化不同。
Apo E Sendai 145位的精氨酸被替代后使Apo E分子中间的α-螺旋结构发生改变，从而改变蛋白质的三维构象[13]。LPG中其它的Apo E变异体，在氨基端也可发生关键性的转型，这种转型减少了Apo E与受体的结合性，从而导致异常β脂蛋白血症[14，15]。绝大多数杂合型的Apo E2/3或E2/4变异体，它们能防止受体结合性的失活。事实上，另一方面含有畸变Apo E变异体的脂蛋白易于聚集。肾小球不断滤过血浆中小分子物质，大分子物质则在肾小球内浓缩，并参与异常脂蛋白在肾小球、系膜区及毛细血管壁的聚集和沉积。
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5 治 疗
人们已经试用多种疗法(如应用激素、免疫抑制剂和抗凝等)治疗LPG患者，但均无效。降脂药物如氯苯酊酯及其衍生物、丙酊酚、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂等虽能改善高脂血症，但并不降低蛋白尿亦无保护肾功能的作用。一些新的疗法(如血浆置换和特异性吸附LDL)也存在争议。Saito等[6]报道2例长期治疗的LPG患者中，1例短期内LDL吸附治疗有效，但肾病性蛋白尿一直未消失；另1例近期血甘油三酯水平明显升高，肾功能减退。目前仅有3例LPG患者行肾移植术，其中2例采用亲属肾移植[22，23]，1例以尸体肾移植[24]，3例移植后LPG均复发。这些事实进一步说明LPG是由Apo E的异常导致的疾病。
小结 本文对脂蛋白肾小球病—一种新近认识的肾小球疾病进行了温习。本病在日本、中国亚裔人群中多见，法国、美国也有少数报告。近来研究表明，LPG的发生与Apo E的变异有关。如同Ⅲ型高脂血症一样，Apo E的异常在血管病变发生中也起着至关重要的作用。Apo E4的变异体是晚期Alzheimer病发生的危险因素。LPG患者的肾脏病变有其特点(表2)，并认为由Apo E变异体所诱发。
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表2 脂蛋白肾小球病的临床病理特点 1
尿液分析
轻～重度蛋白尿，有时伴肾病综合征；血尿不常见
2
组织学改变
光镜 毛细血管袢扩张，袢内充满淡染的、网眼状的物质，称为脂蛋白栓塞
电镜 毛细血管袢腔内大量脂质颗粒和空泡，层状排列呈指纹状形成脂蛋白栓塞；红细胞和内皮细胞被挤压在脂蛋白栓塞和基膜之间
3
脂质和脂蛋白成分
高脂血症不常见，有时类似Ⅲ型高脂血症乳糜微粒升高；血浆Apo E常为正常人的2倍以上。
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4
临床表现
脂质沉积症的系统性表现少见；肝功能异常和肾动脉硬化也不常见
5
遗传背景
常见家族性发病；亲属中可见蛋白尿，肾功能异常和血浆Apo E水平升高
参考文献
1，Farragiana T，Churg J.Renal lipidosis：A review.Hum Pathol，1987，18：661
2，Saito T.Abnormal lipid metabolism and renal disorders.Tlhoku J Exp Med，1997，181：321
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3，陈惠萍，曾彩虹，朱茂艳.Fabry病.肾脏病与透析肾移植杂志，1997，6(3)：285
4，Saito T，Oikawa S，Sato H et al.Lipoprotein glomerulopathy：Renal lipidosis induced by novel apolipoprotein E variants.Nephron，1999，83：193
5，陈惠萍，黎磊石.脂蛋白肾小球病.肾脏病与透析肾移植杂志，1997，6(2)：182
6，Saito T，Sato H，Kudo K et al.Lipoprotein glomerulopathy：Glomerular lipoprotein thrombi in a patient with hyperlipoproteinemia.Am J Kidney Dis，1989，13：148
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7，Churg J，Bernstein J，Glassock RJ(eds)：Renal disease：Classification and Atlas of Glomerular Disease，2ed.New York：Igaku-Shoin，1995.pp450-475
8，Andrews PA，ODonnell PJ，Dilly SA et al.Recurrence of lipoprotein glomerulopathy after renal transplantation.Nephrol Dial Transplant，1997，12：2442
9，Oiawa S，Suzuki N，Sakuma E et al.abnormal lipoprotein and apolipoprotein pattern in lipoprotein glomerulopathy.Am J Kidney Dis，1991，18：553
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10，Miyata T，Sugiyama S，Nangaku M et al.Apolipoprotein E2/E5 variants in lipoprotein glomerulopathy recurred in transplanted kidney.J Am Soc Nephrol，1999，10：1590
11，Amenomori M，Haneda M，Moikawa J et al.Lipoprotein glomerulopathy successfully treated with probucol.Nephron，1994，67：109
12，Oikavw S，Matsunaga A，Saito T et al.Apolipoprotein E Sendai(arginine 145→prolin)：A new variant associated with lipoprotein glomerulopathy.J Am Soc Nephrol，1997，8：820
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14，Matsunaga A，Sasaki J，Komatsu T et al.A novel apolipoprotein E mutation，E2(Arg25Cys)，in lipoprotein glomerulopathy.Kidney Int，1999，56：421
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16，Watanabe Y，Itoh Y，Yoshida F et al.Unique glomerular lesion with spontaneous lipid deposition in glomerular capillary lumina in the NON strain of mice.Nephron，1991，58：210
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19，Saito T，Oikawa A，Sato H et al.Lipoprotein glomerulopathy：Renal lipidosis induced by novel apolipoprotein E variants.Nephron，1999，83：193
20，Ma Y，Ooi TC，Liu MS et al.High frequency of mutations in the human lipoprotein lipase gene in pregnacy-induced chylomicronemia：possible association with apolipoprotein E2 isoform.J Lipid Res，1994，35：1066
21 Keane WF，Kasiske BL，ODonnell MP.Lipids and progressive glomerulosclerosis：A model analogous to atherosclerosis.Am J Nephrol，1988，8：261
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22 Saito T，Sato H，Chiba J.Lipoprotein glomerulopathy：A new aspect of lipid-induced glomerular injury.Nephrology，1995，1：17
23 Saito T，Sato H，Oikavw S et al.Lipoprotein glomerulopathy：Report of a normolipidemic case and review of the literature.Am J Nephrol，1993，13：64
24，Mourad G，Djamali A，Turc-Baron C et al.Lipoprotein glomerulopathy：A new cause of nephrotic syndrome after renal transplantation.Nephrol Dial Transplant，1998，13：1291
(2000-02-22收稿，2000-03-10修回)
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单位：曾彩虹(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)；陈惠萍(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)
关键词：脂蛋白肾小球病；载脂蛋白E；高脂血症
肾脏病与透折肾移植杂志000219 陈惠萍 审校
许多研究证实，继发于肾病综合征、高血压及饮食失衡的高脂血症可以引起肾小球硬化，其病变性质与被氧化的低密度脂蛋白(LDL)所致的动脉性硬化性病变相似，一些遗传性脂质代谢异常引起的全身性疾病如Fabry病(卵磷脂酰基转移酶缺乏)和Von Gierke病也可引起特殊的肾脏脂质沉积[1～3]；与上述肾脏脂质沉积症相比，脂蛋白肾小球病(Lipoprotein Glomerulopathy，LPG)是近十年来发现的一种新的独立的肾小球疾病，它以毛细血管袢高度扩张，袢内充满脂蛋白栓塞为特征。Saito的研究强调LPG的发生与载脂蛋白E(Apo E)变异相关[4]。因此推测含Apo E变异体的脂蛋白参与了LPG的发病。本文主要温习LPG发病机制、流行病学及临床病理特点。
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1 历史回顾
1987年日本学者Saito等首先发现并在17届日本东部肾脏病会议上，报道了一种有趣的肾组织形态学改变：肾小球毛细血管袢扩张，袢内充满淡染的物质。此后中[5]、法及美国等又有零星报告。他们发现这一形态学改变与高脂血症所致肾脏组织学相似。因此Saito等组织了一个研究小组(主席为Hiroshi Sakaguchi)并对这类病例(约4个病例)进行研究，结果证实所有病例均存在肾小球毛细血管袢脂蛋白栓塞，血浆Apo E水平为正常人的2倍或2倍以上。1988年31届日本肾脏病年会上Saito、Sakaguchi和Shibata等提出了脂蛋白肾小球病这一新的肾小球疾病[6]，并报告了LPG的组织学特征、血浆脂质及脂蛋白成分特征。最近LPG已被WHO肾小球疾病一书(第二版)收录[7]。
2 流行病学及临床特点
LPG分布存在明显地区差异，绝大多数病例见于亚洲国家，特别是日本。目前全世界已报道32例脂蛋白肾小球病[4]中25例来自日本，中国4例(南京及广州分别报告1例，台湾2例)，法国高加索人2例，美国报道1例。(事实上中国南京已诊断3例脂蛋白肾小球病患者)。Andrew[8]报道的1例无脂蛋白栓塞，且缺乏脂蛋白尤其是Apo E的详细资料，因此临床未能确诊为LPG。
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本病发病年龄从4～69岁不等，男女之比为2∶1。所有患者均存在蛋白尿，大多数表现为肾病综合征。14例患者起病后1～27年进入慢性肾衰。显然LPG是一种进展性的疾病。LPG罕见脂质沉积症的一些系统性表现如弓状角膜、黄色瘤及Achilles腱增厚。部分患者血压可升高，但恶性高血压罕见。
LPG患者的亲属中有的存在蛋白尿和(或)肾功能不全的临床表现(到目前为止日本已经报道3例这样的家系)。有的则见血浆Apo E水平升高，但临床无蛋白尿。这些现象提示LPG的发生有一定的遗传背景。
3 病理特征
LPG的诊断必须依靠组织学，因此肾活检是确诊的最重要手段。
3.1 光镜 受累的肾小球毛细血管袢高度扩张，袢内充满淡染的网状物质；系膜基质轻～中度增殖，有时见系膜与毛细血管壁脱离，基底膜双轨样改变；晚期可见肾小球硬化和球周纤维化；小球及间质中罕见泡沫细胞(反映肾脏脂质损伤)，无其它脂质沉积症时常见的血管病变和特异的间质病变。
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3.2 免疫组化 苏丹Ⅲ和油红O染色证实袢腔内物质为脂滴。免疫荧光检查证实Apo B和Apo E也存在于袢腔内及系膜区。
3.3 电镜 毛细血管袢腔内充满排列成指纹状的低电子密度的嗜锇物质，内含大小不等的颗粒和空泡，红细胞、内皮细胞被压迫紧贴毛细血管壁，有时见系膜细胞与毛细血管壁脱离。内皮下、基膜内和系膜区也可见类似于脂蛋白栓塞的嗜锇物质，但无指纹状结构。1例患者的袢腔中也见这种无指纹状结构的物质。系膜区嗜锇物质有时比较大，可崩解入毛细血管腔内。有人认为这些物质可能是脂蛋白栓塞的前体，它们进入毛细血管腔后，经血流的冲击形成指纹状外观。Saito等认为脂蛋白栓塞中脂质体积大小与患者血浆中脂蛋白成分相关。
4 发病机制
4.1 脂蛋白及载脂蛋白成分 LPG患者血浆脂蛋白成分有其特征性，绝大多数患者极低密度脂蛋白(VLDL)及中间密度脂蛋白中的胆固醇含量增加，类似于Hazzard或Fredrickson定义的Ⅲ型高脂血症。此外所有患者血浆Apo E为正常人的2倍以上(即使无高脂血症时Apo E也明显增高)。因此认为LPG与Apo E异常有关。
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4.2 Apo E的变异体及其多肽性 Apo E是由299个氨基酸组成的糖蛋白，分子量为34 000。每2个Apo E异构体相互结合形成Apo E复合体。Apo E包括三个异构体：Apo E2、Apo E3、Apo E4，它们是等位基因ε2，ε3，ε4的编码产物，3个等位基因中2个表达形成的表型包括：3种纯合子(Apo E2/2，E3/3，E4/4)，3种杂合子(Apo E2/3，E3/4，E2/4)。用等电聚胶电泳方法检测apo E的表型发现，绝大多数LPG患者Apo E的表型为杂合子型Apo E2/3或E2/4[9]，有1例移植后复发的LPG患者为Apo E2/5[10]，而家族性Ⅲ型高脂血症患者Apo E的表型主要为Apo E3/3或E2/2[11]。Apo E的基因型多数是等位基因ε3/3，ε3/4。这种基因型和表型之间的矛盾提示，LPG患者Apo E2的异构体不是原来E2基因的编码产物，E2基因和E3基因的差别在于158位的密码子不同。因此在LPG患者中发现了Apo E变异体。
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Oikawa等[12]对apo E表型和基因型不符的病例进行了分析，他们经过测序证实Apo E-DNA的145位精氨酸被脯氨酸所代替，这一变异称为Apo E Sendai。已证实14例LPG患者中11例为Apo E Sendai(其中3例为家族性)。在无蛋白尿的一些亲属中也证实存在Apo E Sendai(此为常染色体显性特征)。因此提示这种新认识的Apo E的变异体在LPG的发病中起着致病性的作用。另外3例LPG患者Apo E表现为不同的突变类型(表1)。其中1例从156位的谷氨酰胺到173位的甘氨酸全部缺失，临床伴有致命的主动脉瘤[13]。一般LPG患者临床并不伴肾外症状，因此推测大血管的严重损伤与氨基酸的超常缺失有关。然而该患者的女儿(同样伴有Apo E突变)既无异常β脂蛋白血症，也未患LPG。综上所述，尽管Apo E多肽性在LPG的发病中有关键性作用，但其真正的发病机制尚未能阐述清楚。
表1 与LPG相关的Apo E变异 位置
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表型
名称
核甘酸
密码子
外显子3
E2
Apo E Kyoto[14]
94CGC→TGC
25Arg→Cys
外显子4
E1
Apo E Tokyo[15]
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在442-450
在141-143
缺失TGCGCAAG
缺失Leu，Arg，Lys
外显子4
E2
Apo E Sendai[12]
455CGT→CCT
145Arg→Pro
外显子4
E1
在487-540缺失54bp
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在156-173缺失18个氨基酸
4.3 Apo E异常与肾小球病变 Apo E是VLDL和高密度脂蛋白(HDL)的主要成分，当它与肝脏中的LDL及乳糜微粒上的受体结合时，它在脂蛋白的代谢中起到关键作用。Apo E受体结合位点大约在140～160位的氨基酸残基上，当这一部位的氨基酸被其它氨基酸替代，Apo E与其受体的亲和性明显降低，最终导致高脂血症。基于这一机制，LPG应出现和家族性Ⅲ型高脂血症类似的异常脂蛋白血症，然而LPG患者血浆脂蛋白和脂质有时轻度异常或在正常范围内。临床上LPG患者也罕见Ⅲ型高脂血症的系统性表现，绝大多数患者病变仅限于肾脏。上述现象证实，异常Apo E的脂蛋白成分引起肾小球的直接损伤。Watanabe等[16]认为，聚集在肾小球中的Apo E和Apo B(与血浆脂质水平无关)加速了肾小球病变的进展及蛋白尿。他们报道了一种非肥胖和非糖尿病大鼠肾脏形态学改变类似LPG，但血浆胆固醇或甘油三酯水平无明显升高。此实验进一步支持LPG在原位形成的机制。
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电镜观察LPG存在以下有助于探索LPG的发病机制的超微结构特点，包括袢腔内脂蛋白栓塞象沙石样的圆形颗粒，颗粒间充满基质，外观呈指纹状。肾组织冰冻切片经苏丹Ⅲ和油红O染色证实这些圆形颗粒为脂质[5]，免疫电镜证实，围绕脂质颗粒的基质内含Apo E[17]。
内皮下腔隙和系膜区有时也可见到类似于脂蛋白栓塞的嗜锇物质，有时围绕系膜细胞，在袢腔内未见到脂蛋白栓塞时也可见到这些改变[17，18]。系膜区和内皮下的这些嗜锇物质似乎是很粗糙的，因为它们排列得不规则，不象脂蛋白栓塞中的脂质颗粒排列得象指纹一样，因此人们推测这些嗜锇物质首先沉积于系膜区和内皮下，当大量聚集时移入毛细血管袢腔，最终在血流的冲击下形成指纹状外观的脂蛋白栓塞(附图)[19]
附图 LPG脂蛋白栓塞的形成假说
近来研究发现，Apo E Sendai型的LPG患者血浆VLDL和HDL水平增高，同时甘油三酯含量也增加[18]，这可能与引起大量蛋白尿的脂蛋白栓塞中脂质颗粒体积缩小相关。这些证据提示，含Apo E Sendai的VLDL和HDL可能参与肾小球中肾毒性的脂蛋白栓塞形成。Saito既往的研究证实，绝大多数Apo E Sendai存在于HDL的碎片中，因此我们应集中研究肾小球原位HDL代谢的意义。
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众所周知，脂蛋白酯酶活性异常使血浆乳糜微粒水平升高，出现高甘油三酯血症。Ma等[20]报道存在Apo E2异构体的一孕妇出现上述情况。几组前瞻性研究证实，血浆甘油三酯水平升高及HDL胆固醇水平下降是心血管疾病发生的危险性因素；此外也证实高脂血症不仅能促使肾动脉粥样硬化，也能加速肾小球硬化[21]。一些研究证实，Ⅲ型高脂血症患者的肾脏病变可能与上述机制相关，因为这些患者高脂血症相当明显，并见肾小球内泡沫细胞和肾小球硬化。然而在LPG患者中，脂蛋白酯酶活性在正常范围内，肾小球的组织学改变证实，脂蛋白对毛细血管袢和系膜区有亲和性，而非动脉硬化的结果。因此Apo E变异体(如Apo E Sendai)可以通过VLDL和HDL引起甘油三酯的代谢异常，这种异常甘油三酯代谢对肾小球有一定的致病作用，其机制与动脉硬化不同。
Apo E Sendai 145位的精氨酸被替代后使Apo E分子中间的α-螺旋结构发生改变，从而改变蛋白质的三维构象[13]。LPG中其它的Apo E变异体，在氨基端也可发生关键性的转型，这种转型减少了Apo E与受体的结合性，从而导致异常β脂蛋白血症[14，15]。绝大多数杂合型的Apo E2/3或E2/4变异体，它们能防止受体结合性的失活。事实上，另一方面含有畸变Apo E变异体的脂蛋白易于聚集。肾小球不断滤过血浆中小分子物质，大分子物质则在肾小球内浓缩，并参与异常脂蛋白在肾小球、系膜区及毛细血管壁的聚集和沉积。
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5 治 疗
人们已经试用多种疗法(如应用激素、免疫抑制剂和抗凝等)治疗LPG患者，但均无效。降脂药物如氯苯酊酯及其衍生物、丙酊酚、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂等虽能改善高脂血症，但并不降低蛋白尿亦无保护肾功能的作用。一些新的疗法(如血浆置换和特异性吸附LDL)也存在争议。Saito等[6]报道2例长期治疗的LPG患者中，1例短期内LDL吸附治疗有效，但肾病性蛋白尿一直未消失；另1例近期血甘油三酯水平明显升高，肾功能减退。目前仅有3例LPG患者行肾移植术，其中2例采用亲属肾移植[22，23]，1例以尸体肾移植[24]，3例移植后LPG均复发。这些事实进一步说明LPG是由Apo E的异常导致的疾病。
小结 本文对脂蛋白肾小球病—一种新近认识的肾小球疾病进行了温习。本病在日本、中国亚裔人群中多见，法国、美国也有少数报告。近来研究表明，LPG的发生与Apo E的变异有关。如同Ⅲ型高脂血症一样，Apo E的异常在血管病变发生中也起着至关重要的作用。Apo E4的变异体是晚期Alzheimer病发生的危险因素。LPG患者的肾脏病变有其特点(表2)，并认为由Apo E变异体所诱发。
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表2 脂蛋白肾小球病的临床病理特点 1
尿液分析
轻～重度蛋白尿，有时伴肾病综合征；血尿不常见
2
组织学改变
光镜 毛细血管袢扩张，袢内充满淡染的、网眼状的物质，称为脂蛋白栓塞
电镜 毛细血管袢腔内大量脂质颗粒和空泡，层状排列呈指纹状形成脂蛋白栓塞；红细胞和内皮细胞被挤压在脂蛋白栓塞和基膜之间
3
脂质和脂蛋白成分
高脂血症不常见，有时类似Ⅲ型高脂血症乳糜微粒升高；血浆Apo E常为正常人的2倍以上。
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4
临床表现
脂质沉积症的系统性表现少见；肝功能异常和肾动脉硬化也不常见
5
遗传背景
常见家族性发病；亲属中可见蛋白尿，肾功能异常和血浆Apo E水平升高
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(2000-02-22收稿，2000-03-10修回)
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