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候选EB病毒疫苗《国外医学》预防、诊断、治疗用生物制
摘要 本文报道了两种候选EB病毒疫苗的作用机理和研究现状。
关键词：EB病毒疫苗 细胞毒性T细胞 肿瘤 传染性单核细胞增多症
由于人们对控制EB病毒感染的免疫机理的认识不断深入，现有可能制定详细的疫苗开发计划。从商业和科学上考虑，可能是研制一种能减少EB病毒原发感染的临床后果(传染性单核细胞增多症和移植后淋巴组织增生症)、而不是针对病毒相关性肿瘤(如何杰金病、鼻咽癌和Burkitt淋巴瘤)的疫苗。现正在地一些预防原发感染的侯选疫苗进行试验。
由于EB病毒原发感染在发展中国家主要见于出生后头几年，并且传染性单核细胞增多症的临床症状罕见，所以认为EB病毒趋于引起无症状血清阳转。相反，西方社会原发感染在10%~20%人群中推迟到青少年时期发生，感染后一半人发生传染性单核细胞增多症，其症状包括咽炎、发热和颈淋巴结肿大。这些观察对制定EB病毒疫苗接种策略至关重要，因为，这些观察表明，有产生弱免疫应答的疫苗可能限制传染性单核细胞增多症的临床症状。
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由于EB病毒的潜在致癌性，一般认为EB病毒减毒活疫苗不符合对健康青少年预防接种疫苗的严格上市要求，由此而导致对两种建立在亚单位疫苗基础上的方法进行研究。
第一种方法是开发EB病毒主要的包膜糖蛋白gp340。观察发现这种蛋白含有EB病毒主要中和决定簇，不同的gp340疫苗能保护绢毛猴防御EB病毒引起的淋巴组织增生症。在中国进行的一项临床试验表明，部分(6/9)EB病毒血清阴性儿童接种编码gp340的重组痘苗病毒后，获得预防嗣后感染的保护力。这一重要发现表明，gp340中的中和或细胞介导决定簇可诱生预防EB病毒感染的无菌免疫力。尽管这一结果令人鼓舞，但用重组活痘苗病毒作为提呈系统似不能用于预防传染性单核细胞增多症的疫苗。然而，史克必成公司和Aviron公司合作将开始对一种加了佐剂的表面抗原进行随机双盲Ⅰ期临床试验，该抗原与EB病毒感染刺激产生的绝大部分中和抗体有关。
另一种预防传染性单核细胞增多症疫苗的策略是诱导EB病毒特异性细胞毒性T细胞(CTL)。 这一方法在于减少传染性单核细胞增多症的临床症状，而不是预防原发感染。CTL对控制EB病毒相关疾病的重要性已在骨髓源性移植后淋巴组织增生症病例中得到证明，通过体外培养的EB病毒刺激的非克隆CTL系的过继性转移能成功地消除淋巴瘤。
, 百拇医药
该试验证实了一个重要原理，即特异性CTL能在体内识别EB病毒感染的B细胞扩增(也可见于传染性单核细胞增多症)，从而促使人们努力设计一种能诱导CTL的疫苗。EB病毒疫苗的最先接种者可能是具有发生移植后淋巴组织增生症危险的EB病毒血清阴性的移植受者。目前，正在澳大利亚某研究所对EB病毒CTL表位疫苗进行安全性和免疫原性试验。对EB病毒血甭阴性的HLA B8的健康志愿者接种由合成肽FLRGRAYGL(来自于EB病毒核抗原3的HLA B8限制性表位)与破伤风类毒素(乳化于油包水佐剂MontanideISA720)组成的疫苗。迄今，该疫苗能被很好耐受，没有发生显著不良反应。
由于每个HLAI类等位基因代表一个不同的表位，以及HLA等位基因在人群中的多样性，因而需要提呈许多CTL表位。一种方法是配制特定表位混合的疫苗。目前，在发现的所有EB病毒表位中，有5种表位可能覆盖了80%以上白种人群。另一种方法是利用先进技术，即基因结合许多小的CTL表位，使得该疫苗能编码合成多表位蛋白。这种多表位蛋白疫苗需要一种载体或裸DNA来提呈。
, 百拇医药
预防何杰金病、鼻咽癌和Burkitt淋巴瘤的EB病毒疫苗的设计原理与预防传染性单核细胞增多症的疫苗不同。一般来说，这些肿瘤能产生不同的逃逸机理，使它们能在控制B淋巴细胞中终身潜伏感染的EB病毒特异性应答存在的情况下生长。这些机理中最主要的作用是下调EB病毒抗原表达。因而，针对这些肿瘤的免疫策略可能在于治疗，并能利用肿瘤细胞中的EB病毒的存在或重点针对不是EB病毒编码的肿瘤抗原。
(章建康编译 史久华校)
参考文献
1 Moss DJ et al.BMJ,1998;317:423-434
2 Rickinson AB et al.Ann Rev Immunol,1997;15:405-431
3 Thomson SA et al.J Immunol,1998;160:1717-1723
(1999-01-28收稿)
校对时间：2000-03-01 23:30 董静, 百拇医药( 摘要 本文报道了两种候选EB病毒疫苗的作用机理和研究现状。)
关键词：EB病毒疫苗 细胞毒性T细胞 肿瘤 传染性单核细胞增多症
由于人们对控制EB病毒感染的免疫机理的认识不断深入，现有可能制定详细的疫苗开发计划。从商业和科学上考虑，可能是研制一种能减少EB病毒原发感染的临床后果(传染性单核细胞增多症和移植后淋巴组织增生症)、而不是针对病毒相关性肿瘤(如何杰金病、鼻咽癌和Burkitt淋巴瘤)的疫苗。现正在地一些预防原发感染的侯选疫苗进行试验。
由于EB病毒原发感染在发展中国家主要见于出生后头几年，并且传染性单核细胞增多症的临床症状罕见，所以认为EB病毒趋于引起无症状血清阳转。相反，西方社会原发感染在10%~20%人群中推迟到青少年时期发生，感染后一半人发生传染性单核细胞增多症，其症状包括咽炎、发热和颈淋巴结肿大。这些观察对制定EB病毒疫苗接种策略至关重要，因为，这些观察表明，有产生弱免疫应答的疫苗可能限制传染性单核细胞增多症的临床症状。
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由于EB病毒的潜在致癌性，一般认为EB病毒减毒活疫苗不符合对健康青少年预防接种疫苗的严格上市要求，由此而导致对两种建立在亚单位疫苗基础上的方法进行研究。
第一种方法是开发EB病毒主要的包膜糖蛋白gp340。观察发现这种蛋白含有EB病毒主要中和决定簇，不同的gp340疫苗能保护绢毛猴防御EB病毒引起的淋巴组织增生症。在中国进行的一项临床试验表明，部分(6/9)EB病毒血清阴性儿童接种编码gp340的重组痘苗病毒后，获得预防嗣后感染的保护力。这一重要发现表明，gp340中的中和或细胞介导决定簇可诱生预防EB病毒感染的无菌免疫力。尽管这一结果令人鼓舞，但用重组活痘苗病毒作为提呈系统似不能用于预防传染性单核细胞增多症的疫苗。然而，史克必成公司和Aviron公司合作将开始对一种加了佐剂的表面抗原进行随机双盲Ⅰ期临床试验，该抗原与EB病毒感染刺激产生的绝大部分中和抗体有关。
另一种预防传染性单核细胞增多症疫苗的策略是诱导EB病毒特异性细胞毒性T细胞(CTL)。 这一方法在于减少传染性单核细胞增多症的临床症状，而不是预防原发感染。CTL对控制EB病毒相关疾病的重要性已在骨髓源性移植后淋巴组织增生症病例中得到证明，通过体外培养的EB病毒刺激的非克隆CTL系的过继性转移能成功地消除淋巴瘤。
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该试验证实了一个重要原理，即特异性CTL能在体内识别EB病毒感染的B细胞扩增(也可见于传染性单核细胞增多症)，从而促使人们努力设计一种能诱导CTL的疫苗。EB病毒疫苗的最先接种者可能是具有发生移植后淋巴组织增生症危险的EB病毒血清阴性的移植受者。目前，正在澳大利亚某研究所对EB病毒CTL表位疫苗进行安全性和免疫原性试验。对EB病毒血甭阴性的HLA B8的健康志愿者接种由合成肽FLRGRAYGL(来自于EB病毒核抗原3的HLA B8限制性表位)与破伤风类毒素(乳化于油包水佐剂MontanideISA720)组成的疫苗。迄今，该疫苗能被很好耐受，没有发生显著不良反应。
由于每个HLAI类等位基因代表一个不同的表位，以及HLA等位基因在人群中的多样性，因而需要提呈许多CTL表位。一种方法是配制特定表位混合的疫苗。目前，在发现的所有EB病毒表位中，有5种表位可能覆盖了80%以上白种人群。另一种方法是利用先进技术，即基因结合许多小的CTL表位，使得该疫苗能编码合成多表位蛋白。这种多表位蛋白疫苗需要一种载体或裸DNA来提呈。
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预防何杰金病、鼻咽癌和Burkitt淋巴瘤的EB病毒疫苗的设计原理与预防传染性单核细胞增多症的疫苗不同。一般来说，这些肿瘤能产生不同的逃逸机理，使它们能在控制B淋巴细胞中终身潜伏感染的EB病毒特异性应答存在的情况下生长。这些机理中最主要的作用是下调EB病毒抗原表达。因而，针对这些肿瘤的免疫策略可能在于治疗，并能利用肿瘤细胞中的EB病毒的存在或重点针对不是EB病毒编码的肿瘤抗原。
(章建康编译 史久华校)
参考文献
1 Moss DJ et al.BMJ,1998;317:423-434
2 Rickinson AB et al.Ann Rev Immunol,1997;15:405-431
3 Thomson SA et al.J Immunol,1998;160:1717-1723
(1999-01-28收稿)
校对时间：2000-03-01 23:30 董静, 百拇医药( 摘要 本文报道了两种候选EB病毒疫苗的作用机理和研究现状。)