纳滤膜技术在泰乐星提炼过程中的应用
作者：孙玫 甘士喜 尹德芳 刘海燕 杨卫东
单位：山东鲁抗医药集团公司研究所，济宁 272121
关键词：泰乐星；膜技术；纳滤；浓缩
中国抗生素杂志000304 摘 要 泰乐星提炼过程中原工艺脱色液用薄膜真空浓缩，本试验改进为耐溶媒纳滤膜浓缩，料液不需要加热即可浓缩，防止了料液的高温分解破坏，浓缩收率明显提高；在浓缩的同时，部分小分子杂质可以随水分子一起通过纳滤膜而除掉，成品质量明显提高，解决了用原工艺成品酪胺、溶解度不合格的质量问题；省去了原工艺浓缩中费用较高的蒸汽、冰盐水，经济效益可观。现纳滤工艺已成功地运用到泰乐星大生产中。
Application of nanofiltration membrane in the purification process of tylosin
, http://www.100md.com
Sun Mei，Gan Shixi，Yin Defang，Liu Haiyan，Yang Weidong
(Institute of Shangdong Lukang Pharmaceutical Group Co，Jining 272121)
ABSTRACT The method of concentrating the decoloration solution of tylosin is usually carried out by thin film vacuum concentration.In this experiment,the concentration process is modified by using the nanofiltration membrane technique which is free from corrosive due to the extractant solvent and in the same time,heating and decomposition of the antibiotic are eliminated,the concentration course ia also distinctly shortened.In this process the small molecule can be filtered by water,and the quality of the product such as,the tyramine content,the solubility of the product,improved significantly.In addition,the membrane filtration process could save consumption of steam and cooling water.
, http://www.100md.com
This process has now been applied in the mass production of tylosin in our plant.
KEY WORDS Tylosin；Membrane technique；Nanofiltration；Concentration
膜分离技术的整个过程是在常温下进行，不发生相变化，因而特别适用于热敏物质的分离[1]。纳滤(nanofiltration，简称NF)膜的孔径介于反渗透与超滤之间，低分子的无机盐和水可透过滤膜，在医药生产上NF可用于母液中有效成份的回收，药品的分离、纯化、浓缩、脱盐等[2]。
泰乐星(tylosin)是由弗氏链霉菌(Streptomyces fradiae)产生的一种大环内酯类抗生素，临床上主要作为治疗鸡慢性呼吸道感染和鸡霍乱等常见病，对由病毒引起的猪气喘和猪肺炎有特效[3]。1955年美国Lilly公司首先研制开发并获独家专利。我公司1993年从意大利引进该项技术。本文报道利用纳滤膜技术在泰乐星提炼过程中代替传统的薄膜浓缩工艺的试验方法、过程及结果。
, http://www.100md.com
1 材料和方法
1.1 设备
电控箱，高压泵，纳滤器(材质SS316外壳，内衬四氟)，柱塞泵，料液贮罐等。
1.2 SelROTM耐溶媒卷式纳滤膜管
膜型号：MPS-44；截留分子量：250；最大耐受压力：40kg/cm2；pH适用范围：2～10；温度适用范围：≤40℃；有机溶媒稳定性：极佳；膜面积：1.4m2；膜与膜之间间距：30mil。
设备流程示意图见图1。
1.3 方法
泰乐星脱色液效价6～11万u/ml，料液清，稍粘稠。取脱色液于纳滤贮料罐中，按流程进行操作，每滤出10L记录时间、测效价、温度、压力、流速，计算膜通量。当浓缩液达到38～50万u/ml左右时停机，顶洗滤膜，计量浓缩液、洗水、滤出废液体积，用7521分光光度计测效价，计算收率。用酸水、无盐水清洗膜，恢复膜通量后待用。
, http://www.100md.com
图1 设备流程示意图
2 结果
2.1 浓缩液、顶洗液、滤出废液浓度及浓缩收率
对7批料液进行浓缩，结果列表1。
2.2 膜通量
2.2.1 平均膜通量[L/(m2.h)] 8批膜通量结果列表2。
2.2.2 膜通量与浓缩液效价关系 膜通量随浓缩液效价变化趋势见图2。
表1 7批料液浓缩结果 批 号
1
2
, 百拇医药
3
4
5
6
7
平均
进料(L)
126.65
105.3
107.2
115.8
113.6
60.05
, http://www.100md.com
202.2
-
进料效价(u/ml)
75349
66443
77273
116650
84917
62261
88024
81559.6
浓缩液(L)
21.00
, http://www.100md.com
14.40
22.40
32.00
203.50
10.00
49.75
-
浓缩液效价(u/ml)
412089
403200
384030
389129
464624
, 百拇医药
322667
334710
387207
顶洗液(L)
6.90
5.60
6.10
6.70
7.20
5.80
7.65
-
顶洗液效价(u/ml)
, 百拇医药
110473
96800
76640
107118
82104
56796
36366
80899.6
滤出废液(L)
111.0
90.00
86.10
104.50
, 百拇医药
95.00
50.00
152.0
-
滤出废液效价(u/ml)
942
1501
962
1802
651
2139
1096
1299
, http://www.100md.com
以浓缩液计算收率(%)
98.67
90.73
109.49
97.50
104.14
95.11
95.12
98.68
以滤出废液计算收率(%)
98.90
98.07
, http://www.100md.com
99.00
98.61
99.36
97.14
99.06
98.59
表2 8批膜通量结果[L/(m2.h)] 批 号
1
2
3
4
5
, 百拇医药 6
7
8
平均
开始时通量
20.4
21.4
14.3
17.9
19.5
17.9
13.0
14.8
, 百拇医药
17.4
结束时通量
4.8
5.8
3.9
6.6
5.5
4.2
8.9
5.7
5.7
平均膜通量
13.9
, http://www.100md.com
13.2
10.0
13.6
14.4
11.5
12.0
11.5
12.5
图2 膜通量与浓缩液效价关系
2.3 浓缩倍数
浓缩倍数与物料pH、纯度以及物料的初始浓度有较大关系，一般情况下，泰乐星浓缩至35～45万u/ml比较合适，超过50万u/ml浓缩速度迅速下降(表3)。
, 百拇医药
2.4 膜的清洗及水通量变化
浓缩后用水清洗膜，清洗前后膜的通水量见表4。
从表4可以看出，清洗后水通量能迅速恢复，且基本稳定在50～65L/(m2.h)之间，说明这种膜重复使用性能良好，可适用于大生产。
表3 8批实验浓缩液倍数 批 号
1
2
3
4
5
6
7
, 百拇医药
8
平均
以效价计算
5.5
6.1
5.0
3.3
5.5
6.6
5.2
3.8
5.13
浓缩倍数
, 百拇医药
以体积计算
6.3
7.3
4.8
3.6
5.6
5.8
6.0
4.1
5.44
浓缩倍数
表4 清洗前后水通量[L/(m2.h)] 批 号
, http://www.100md.com 1
2
3
4
5
6
7
8
使用前水通量
61.2
61.2
59.8
61.0
61.0
, http://www.100md.com
64.0
64.8
53.6
试验结束时水
4.8
5.8
3.9
5.5
4.2
6.2
8.9
5.7
通量
, 百拇医药
清洗后水通量
61.2
59.8
65.9
61.0
64.0
64.8
53.6
53.6
3 讨论
3.1 膜及膜的形式
利用纳滤做泰乐星脱色液的浓缩，选择合适的膜及膜的形式是至关重要的。膜的形式有卷式、板式、管式。卷式膜适于较纯净的料液，耐受压力高，一般含固量高的料液可选用板式或管式膜。我们曾经对截留分子量为250、290、500的膜进行了试验，发现截留分子量越小的膜，膜通量越低，浓缩速度越慢，料液中含有的小分子量杂质也不易去除，但收率较高。
, 百拇医药
脱色液应澄清，大生产中为防止堵塞滤膜，应在高压泵前加10μm的预过滤装置。另外，膜清洗的好坏直接影响膜通量的恢复。纳滤是靠压力驱动的，料液在高压膜中反复循环，长时间浓缩会有温度升高现象，料液稳定性差的应在贮罐中加降温盘管。
3.2 收率与质量
中试利用截留分子量为250的膜浓缩，平均收率由原来的83.5%上升到98.7%(表5)，在完成了泰乐星的中试后，将纳滤顺利地推向了大生产。大生产选择了中国科学院大连物化所生产的截留分子量为500的卷式纳滤膜，使用后平均膜通量上升到25L/(m2.h)以上，浓缩速度大幅度提高。成品质量合格率由原来的50%上升至98%，收率由薄膜浓缩的89%提高到94%。
3.3 动力消耗
传统的薄膜浓缩在浓缩过程中，需要将料液加热，设备、操作复杂，须消耗大量的蒸汽、冰盐水和电力。纳滤浓缩操作简便，料液不须加热，没有相变化，因此减少了泰乐星的高温破坏，收率质量显著提高，由于省却了蒸汽、冰盐水的消耗，浓缩费用只有原工艺的6%～8%(表6)。
, http://www.100md.com
泰乐星是鲁抗医药集团股份公司1998年新上的一个三类兽药新品种，纳滤技术的应用，不仅解决了生产成品酪胺及溶解度不合格的质量问题，使产品90%以上顺利出口，而且每年还可节约40～50万元浓缩动力费用，社会效益、经济效益可观，目前此品种已扩大到年产130吨的生产规模。
表5 中试试验数据 批号
薄膜浓缩
纳滤浓缩
收率
(%)
浓缩液效价
(万u/ml)
浓缩时间
(h)
, 百拇医药
收率
(%)
浓缩液效价
(万u/ml)
浓缩时间
(h)
1
83.4
25.3
18
98.9
41.2
8
, 百拇医药
2
81.2
30.6
16
98.1
40.3
8
3
86.5
25.7
15
99.0
38.4
, http://www.100md.com
7
4
78.1
35.4
20
98.6
38.9
6
5
88.3
30.7
14
99.0
, 百拇医药 33.5
7
平均
83.5
29.5
16.6
98.7
38.5
7.2
表6 动力消耗比较 浓缩方法
电
(元/kg)
纳滤膜
, http://www.100md.com
(元/kg)
蒸汽
(元/kg)
冰盐水
(元/kg)
合计
(元/kg)
薄膜蒸发
0.06
0
0.49
3.43
3.98
, 百拇医药
纳滤
0.14
0.1～0.15
0
0
0.24～0.29
致谢：上海凯能高科技工程有限公司张俭同志对本试验给予了大力支持和帮助，特此致谢。
孙玫,女,生于1965年,工程师,药师.
参考文献
1，高以烜，叶凌碧编著.膜分离技术基础.北京：科学出版社，1989：1及278
2，朱长乐，刘茉娥主编.膜科学技术.杭州：浙江大学出版社，1992：323
3，中华人民共和国农业部.兽药质量标准.第一册，1996：45
收稿：1999-05-12, http://www.100md.com
单位：山东鲁抗医药集团公司研究所，济宁 272121
关键词：泰乐星；膜技术；纳滤；浓缩
中国抗生素杂志000304 摘 要 泰乐星提炼过程中原工艺脱色液用薄膜真空浓缩，本试验改进为耐溶媒纳滤膜浓缩，料液不需要加热即可浓缩，防止了料液的高温分解破坏，浓缩收率明显提高；在浓缩的同时，部分小分子杂质可以随水分子一起通过纳滤膜而除掉，成品质量明显提高，解决了用原工艺成品酪胺、溶解度不合格的质量问题；省去了原工艺浓缩中费用较高的蒸汽、冰盐水，经济效益可观。现纳滤工艺已成功地运用到泰乐星大生产中。
Application of nanofiltration membrane in the purification process of tylosin
, http://www.100md.com
Sun Mei，Gan Shixi，Yin Defang，Liu Haiyan，Yang Weidong
(Institute of Shangdong Lukang Pharmaceutical Group Co，Jining 272121)
ABSTRACT The method of concentrating the decoloration solution of tylosin is usually carried out by thin film vacuum concentration.In this experiment,the concentration process is modified by using the nanofiltration membrane technique which is free from corrosive due to the extractant solvent and in the same time,heating and decomposition of the antibiotic are eliminated,the concentration course ia also distinctly shortened.In this process the small molecule can be filtered by water,and the quality of the product such as,the tyramine content,the solubility of the product,improved significantly.In addition,the membrane filtration process could save consumption of steam and cooling water.
, http://www.100md.com
This process has now been applied in the mass production of tylosin in our plant.
KEY WORDS Tylosin；Membrane technique；Nanofiltration；Concentration
膜分离技术的整个过程是在常温下进行，不发生相变化，因而特别适用于热敏物质的分离[1]。纳滤(nanofiltration，简称NF)膜的孔径介于反渗透与超滤之间，低分子的无机盐和水可透过滤膜，在医药生产上NF可用于母液中有效成份的回收，药品的分离、纯化、浓缩、脱盐等[2]。
泰乐星(tylosin)是由弗氏链霉菌(Streptomyces fradiae)产生的一种大环内酯类抗生素，临床上主要作为治疗鸡慢性呼吸道感染和鸡霍乱等常见病，对由病毒引起的猪气喘和猪肺炎有特效[3]。1955年美国Lilly公司首先研制开发并获独家专利。我公司1993年从意大利引进该项技术。本文报道利用纳滤膜技术在泰乐星提炼过程中代替传统的薄膜浓缩工艺的试验方法、过程及结果。
, http://www.100md.com
1 材料和方法
1.1 设备
电控箱，高压泵，纳滤器(材质SS316外壳，内衬四氟)，柱塞泵，料液贮罐等。
1.2 SelROTM耐溶媒卷式纳滤膜管
膜型号：MPS-44；截留分子量：250；最大耐受压力：40kg/cm2；pH适用范围：2～10；温度适用范围：≤40℃；有机溶媒稳定性：极佳；膜面积：1.4m2；膜与膜之间间距：30mil。
设备流程示意图见图1。
1.3 方法
泰乐星脱色液效价6～11万u/ml，料液清，稍粘稠。取脱色液于纳滤贮料罐中，按流程进行操作，每滤出10L记录时间、测效价、温度、压力、流速，计算膜通量。当浓缩液达到38～50万u/ml左右时停机，顶洗滤膜，计量浓缩液、洗水、滤出废液体积，用7521分光光度计测效价，计算收率。用酸水、无盐水清洗膜，恢复膜通量后待用。
, http://www.100md.com
图1 设备流程示意图
2 结果
2.1 浓缩液、顶洗液、滤出废液浓度及浓缩收率
对7批料液进行浓缩，结果列表1。
2.2 膜通量
2.2.1 平均膜通量[L/(m2.h)] 8批膜通量结果列表2。
2.2.2 膜通量与浓缩液效价关系 膜通量随浓缩液效价变化趋势见图2。
表1 7批料液浓缩结果 批 号
1
2
, 百拇医药
3
4
5
6
7
平均
进料(L)
126.65
105.3
107.2
115.8
113.6
60.05
, http://www.100md.com
202.2
-
进料效价(u/ml)
75349
66443
77273
116650
84917
62261
88024
81559.6
浓缩液(L)
21.00
, http://www.100md.com
14.40
22.40
32.00
203.50
10.00
49.75
-
浓缩液效价(u/ml)
412089
403200
384030
389129
464624
, 百拇医药
322667
334710
387207
顶洗液(L)
6.90
5.60
6.10
6.70
7.20
5.80
7.65
-
顶洗液效价(u/ml)
, 百拇医药
110473
96800
76640
107118
82104
56796
36366
80899.6
滤出废液(L)
111.0
90.00
86.10
104.50
, 百拇医药
95.00
50.00
152.0
-
滤出废液效价(u/ml)
942
1501
962
1802
651
2139
1096
1299
, http://www.100md.com
以浓缩液计算收率(%)
98.67
90.73
109.49
97.50
104.14
95.11
95.12
98.68
以滤出废液计算收率(%)
98.90
98.07
, http://www.100md.com
99.00
98.61
99.36
97.14
99.06
98.59
表2 8批膜通量结果[L/(m2.h)] 批 号
1
2
3
4
5
, 百拇医药 6
7
8
平均
开始时通量
20.4
21.4
14.3
17.9
19.5
17.9
13.0
14.8
, 百拇医药
17.4
结束时通量
4.8
5.8
3.9
6.6
5.5
4.2
8.9
5.7
5.7
平均膜通量
13.9
, http://www.100md.com
13.2
10.0
13.6
14.4
11.5
12.0
11.5
12.5
图2 膜通量与浓缩液效价关系
2.3 浓缩倍数
浓缩倍数与物料pH、纯度以及物料的初始浓度有较大关系，一般情况下，泰乐星浓缩至35～45万u/ml比较合适，超过50万u/ml浓缩速度迅速下降(表3)。
, 百拇医药
2.4 膜的清洗及水通量变化
浓缩后用水清洗膜，清洗前后膜的通水量见表4。
从表4可以看出，清洗后水通量能迅速恢复，且基本稳定在50～65L/(m2.h)之间，说明这种膜重复使用性能良好，可适用于大生产。
表3 8批实验浓缩液倍数 批 号
1
2
3
4
5
6
7
, 百拇医药
8
平均
以效价计算
5.5
6.1
5.0
3.3
5.5
6.6
5.2
3.8
5.13
浓缩倍数
, 百拇医药
以体积计算
6.3
7.3
4.8
3.6
5.6
5.8
6.0
4.1
5.44
浓缩倍数
表4 清洗前后水通量[L/(m2.h)] 批 号
, http://www.100md.com 1
2
3
4
5
6
7
8
使用前水通量
61.2
61.2
59.8
61.0
61.0
, http://www.100md.com
64.0
64.8
53.6
试验结束时水
4.8
5.8
3.9
5.5
4.2
6.2
8.9
5.7
通量
, 百拇医药
清洗后水通量
61.2
59.8
65.9
61.0
64.0
64.8
53.6
53.6
3 讨论
3.1 膜及膜的形式
利用纳滤做泰乐星脱色液的浓缩，选择合适的膜及膜的形式是至关重要的。膜的形式有卷式、板式、管式。卷式膜适于较纯净的料液，耐受压力高，一般含固量高的料液可选用板式或管式膜。我们曾经对截留分子量为250、290、500的膜进行了试验，发现截留分子量越小的膜，膜通量越低，浓缩速度越慢，料液中含有的小分子量杂质也不易去除，但收率较高。
, 百拇医药
脱色液应澄清，大生产中为防止堵塞滤膜，应在高压泵前加10μm的预过滤装置。另外，膜清洗的好坏直接影响膜通量的恢复。纳滤是靠压力驱动的，料液在高压膜中反复循环，长时间浓缩会有温度升高现象，料液稳定性差的应在贮罐中加降温盘管。
3.2 收率与质量
中试利用截留分子量为250的膜浓缩，平均收率由原来的83.5%上升到98.7%(表5)，在完成了泰乐星的中试后，将纳滤顺利地推向了大生产。大生产选择了中国科学院大连物化所生产的截留分子量为500的卷式纳滤膜，使用后平均膜通量上升到25L/(m2.h)以上，浓缩速度大幅度提高。成品质量合格率由原来的50%上升至98%，收率由薄膜浓缩的89%提高到94%。
3.3 动力消耗
传统的薄膜浓缩在浓缩过程中，需要将料液加热，设备、操作复杂，须消耗大量的蒸汽、冰盐水和电力。纳滤浓缩操作简便，料液不须加热，没有相变化，因此减少了泰乐星的高温破坏，收率质量显著提高，由于省却了蒸汽、冰盐水的消耗，浓缩费用只有原工艺的6%～8%(表6)。
, http://www.100md.com
泰乐星是鲁抗医药集团股份公司1998年新上的一个三类兽药新品种，纳滤技术的应用，不仅解决了生产成品酪胺及溶解度不合格的质量问题，使产品90%以上顺利出口，而且每年还可节约40～50万元浓缩动力费用，社会效益、经济效益可观，目前此品种已扩大到年产130吨的生产规模。
表5 中试试验数据 批号
薄膜浓缩
纳滤浓缩
收率
(%)
浓缩液效价
(万u/ml)
浓缩时间
(h)
, 百拇医药
收率
(%)
浓缩液效价
(万u/ml)
浓缩时间
(h)
1
83.4
25.3
18
98.9
41.2
8
, 百拇医药
2
81.2
30.6
16
98.1
40.3
8
3
86.5
25.7
15
99.0
38.4
, http://www.100md.com
7
4
78.1
35.4
20
98.6
38.9
6
5
88.3
30.7
14
99.0
, 百拇医药 33.5
7
平均
83.5
29.5
16.6
98.7
38.5
7.2
表6 动力消耗比较 浓缩方法
电
(元/kg)
纳滤膜
, http://www.100md.com
(元/kg)
蒸汽
(元/kg)
冰盐水
(元/kg)
合计
(元/kg)
薄膜蒸发
0.06
0
0.49
3.43
3.98
, 百拇医药
纳滤
0.14
0.1～0.15
0
0
0.24～0.29
致谢：上海凯能高科技工程有限公司张俭同志对本试验给予了大力支持和帮助，特此致谢。
孙玫,女,生于1965年,工程师,药师.
参考文献
1，高以烜，叶凌碧编著.膜分离技术基础.北京：科学出版社，1989：1及278
2，朱长乐，刘茉娥主编.膜科学技术.杭州：浙江大学出版社，1992：323
3，中华人民共和国农业部.兽药质量标准.第一册，1996：45
收稿：1999-05-12, http://www.100md.com