融合抑制剂: 治疗HIV感染的新一类药
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德国临床用药 2000年第3期第3卷 新药临床篇
作者：
单位：
关键词：
德国临床用药000316 Fusionshemmer
Neue Substanzklasse zur Behandlung der HIV--Infektion
融合抑制剂，是抑制HI病毒侵入细胞并在细胞内繁殖的肽类，目前Trimeris公司和罗氏公司的T-20和T-1249在临床试验中。
融合抑制剂是治疗HIV感染的新一类药。它们抑制HI病毒侵入不受感染的细胞，因而其作用位点与迄今已上市的逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂(图1)。HI病毒通常借助gp120蛋白粘附在细胞上。gp120蛋白随后发生变化，以致gp41蛋白的两个区域暴露出来，互相结合，形成线球状结构。该"线球"使病毒可以粘附在细胞膜上，随后侵入细胞内。融合抑制剂与gp41蛋白的其中一个形成"线球"必需的肽区结合，从而使"线球"不能形成，使HI病毒不再能够感染细胞(图2)。
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图1 融合抑制剂逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂对HIV的攻击点
图2 抑制HIV与宿主细胞的融合.T-20与gp41蛋白结合,从而改变其构象,以致病毒再也不能与宿主细胞结合
T-20是由36种氨基酸组成的合成肽。它相当于HIV gp14蛋白细胞外区的氨基酸127-162。T-20与gp41结合后就改变其构象，病毒与宿主细胞的融合从而受到抑制。
在一项I期临床研究中，给16例受HIV感染的成年人静脉注射T-20，剂量为3mg、10mg、30mg和100mg，一日两次，疗程14天。大剂量组病人血浆中的HIV-RNA减少，有剂量依赖性。
在一项II期临床研究中，给78例病人皮下持续输注T-20，剂量为12.5、25、50或100mg/日；或皮下注射T-20，剂量为50mg或100mg，一日两次。病人平均接受9种抗逆转录药物的预治疗。98%病人使用蛋白酶抑制剂，81%病人使用三类抗逆转录病毒药物。经过28天的T-20治疗后，所有治疗组病人的HIV水平下降；其中大剂量组HIV水平明显下降。没有出现严重的副作用。大多数病人仅自诉轻-中度局部反应。
, 百拇医药
在另一项II期临床研究中，除了给经加强预治疗的病人以抗逆转录药物外，还给予T-20，疗程16周，剂量50mg，一日两次，由病人自已皮下注射。55例有数据可利用的HIV阳性的成年人，平均接受11种抗逆转录病毒药物的治疗；93%病人得到三类不同药物的治疗。93%病人的病毒在治疗开始发生突变，这归咎于蛋白酶抑制剂；87%病人的病毒产生突变,这是由逆转录病毒抑制剂引起的。治疗16周后，55例中有33例(60%)病人血中的病毒水平从原始值至少下降1log10。55例中有20例(36%)的病毒水平在400拷贝/ml以下(图3)。副作用有发热、头痛、淋巴结异常和注射部位有局部刺激，但通常程度轻微至中等。
图3 在T20-205研究中对T-20起反应的病人分析
据说，第III期临床研究在明年初开始，纳入经过较多预治疗以及较少预治疗的HIV感染者。
另一个融合抑制剂是T-1249，它与gp41蛋白另一区域结合。T-20与gp41蛋白结合呈可逆性；而T-1249与该蛋白的结合是不可逆的。对T-20有耐药性的临床分离病毒，T-1249也显示活性。
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参考文献
1，Dr. Dani Bolognesi, Dr. Jay Lalezari, Dr. Michael Saag, Dr. Sam Hopkins, Pressekonferenz der Firmen Hoffmann-La Roche und Trimeris, veranstaltet im Rahmen der 39. ICAAC, San Francicso, 27. September 1999.
2，Dr. Michael Saag, Symposium ,,The Changing Landscape of HIV: New Treatment Strategies, New Choices" , veranstaltet mit Unterstützung von Hoffmann-La Roche im Rahmen der 39. ICAAC, San Francisco, 29. September 1999.
, 百拇医药
3，Lalezari J, et al. Sixteen-week analysis of heavily pre-treated patients receiving T-20 as a component of multi-drug salvage therapy. 39. ICAAC, San Francisco, 27. September 1999.
4，Kilby JM, et al. Potent suppression of HIV-1 replication in humans by T-20, a peptide inhibitor of gp41-mediated virus entry. Nature Medicine 1998; 4: 1302-7.
sh
This article is published with authorization from Arzneimitteltherapie Vo1.18 No.2 (2000)., 百拇医药
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关键词：
德国临床用药000316 Fusionshemmer
Neue Substanzklasse zur Behandlung der HIV--Infektion
融合抑制剂，是抑制HI病毒侵入细胞并在细胞内繁殖的肽类，目前Trimeris公司和罗氏公司的T-20和T-1249在临床试验中。
融合抑制剂是治疗HIV感染的新一类药。它们抑制HI病毒侵入不受感染的细胞，因而其作用位点与迄今已上市的逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂(图1)。HI病毒通常借助gp120蛋白粘附在细胞上。gp120蛋白随后发生变化，以致gp41蛋白的两个区域暴露出来，互相结合，形成线球状结构。该"线球"使病毒可以粘附在细胞膜上，随后侵入细胞内。融合抑制剂与gp41蛋白的其中一个形成"线球"必需的肽区结合，从而使"线球"不能形成，使HI病毒不再能够感染细胞(图2)。
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图1 融合抑制剂逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂对HIV的攻击点
图2 抑制HIV与宿主细胞的融合.T-20与gp41蛋白结合,从而改变其构象,以致病毒再也不能与宿主细胞结合
T-20是由36种氨基酸组成的合成肽。它相当于HIV gp14蛋白细胞外区的氨基酸127-162。T-20与gp41结合后就改变其构象，病毒与宿主细胞的融合从而受到抑制。
在一项I期临床研究中，给16例受HIV感染的成年人静脉注射T-20，剂量为3mg、10mg、30mg和100mg，一日两次，疗程14天。大剂量组病人血浆中的HIV-RNA减少，有剂量依赖性。
在一项II期临床研究中，给78例病人皮下持续输注T-20，剂量为12.5、25、50或100mg/日；或皮下注射T-20，剂量为50mg或100mg，一日两次。病人平均接受9种抗逆转录药物的预治疗。98%病人使用蛋白酶抑制剂，81%病人使用三类抗逆转录病毒药物。经过28天的T-20治疗后，所有治疗组病人的HIV水平下降；其中大剂量组HIV水平明显下降。没有出现严重的副作用。大多数病人仅自诉轻-中度局部反应。
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在另一项II期临床研究中，除了给经加强预治疗的病人以抗逆转录药物外，还给予T-20，疗程16周，剂量50mg，一日两次，由病人自已皮下注射。55例有数据可利用的HIV阳性的成年人，平均接受11种抗逆转录病毒药物的治疗；93%病人得到三类不同药物的治疗。93%病人的病毒在治疗开始发生突变，这归咎于蛋白酶抑制剂；87%病人的病毒产生突变,这是由逆转录病毒抑制剂引起的。治疗16周后，55例中有33例(60%)病人血中的病毒水平从原始值至少下降1log10。55例中有20例(36%)的病毒水平在400拷贝/ml以下(图3)。副作用有发热、头痛、淋巴结异常和注射部位有局部刺激，但通常程度轻微至中等。
图3 在T20-205研究中对T-20起反应的病人分析
据说，第III期临床研究在明年初开始，纳入经过较多预治疗以及较少预治疗的HIV感染者。
另一个融合抑制剂是T-1249，它与gp41蛋白另一区域结合。T-20与gp41蛋白结合呈可逆性；而T-1249与该蛋白的结合是不可逆的。对T-20有耐药性的临床分离病毒，T-1249也显示活性。
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参考文献
1，Dr. Dani Bolognesi, Dr. Jay Lalezari, Dr. Michael Saag, Dr. Sam Hopkins, Pressekonferenz der Firmen Hoffmann-La Roche und Trimeris, veranstaltet im Rahmen der 39. ICAAC, San Francicso, 27. September 1999.
2，Dr. Michael Saag, Symposium ,,The Changing Landscape of HIV: New Treatment Strategies, New Choices" , veranstaltet mit Unterstützung von Hoffmann-La Roche im Rahmen der 39. ICAAC, San Francisco, 29. September 1999.
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3，Lalezari J, et al. Sixteen-week analysis of heavily pre-treated patients receiving T-20 as a component of multi-drug salvage therapy. 39. ICAAC, San Francisco, 27. September 1999.
4，Kilby JM, et al. Potent suppression of HIV-1 replication in humans by T-20, a peptide inhibitor of gp41-mediated virus entry. Nature Medicine 1998; 4: 1302-7.
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