老年性重型颅脑损伤38例诊治分析
作者：刘中平
单位：绵阳市中医院外科，四川绵阳 621000
关键词：
白求恩医科大学学报000238
〔中图分类号〕 R593.22；R733.3 〔文献标识码〕 B
〔文章编号〕 0253-3707(2000)02-0205-02
类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一常见的以关节组织慢性炎症性病变为主要表现的全身性自身免疫性疾病。多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma,MM)是浆细胞异常增生，产生单克隆免疫球蛋白，并导致多发性溶骨性损害的一种最常见的浆细胞病。二者合并发生在临床上少见，国内尚无报道，国外报道的多为老年女性，类风湿关节炎病史较长者合并多发性骨髓瘤〔1～4〕。我院于1997～1998年收治了2例类风湿关节炎合并多发性骨髓瘤的病人，现报道如下。
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1 典型病例
〔例1〕 女，51岁，因四肢关节肿痛半年，舌体增大3个月入院。半年前无诱因出现双手、足关节肿胀、疼痛伴晨僵，活动后心悸、气促。曾于我院查类风湿因子滴度1∶40，X线片示各腕骨密度略低、关节间隙变窄。诊断为类风湿关节炎。3个月前始出现舌体逐渐增大、疼痛伴吞咽困难及恶心、腹胀、乏力，体重半年内下降10 kg。查体双腕关节、双手近端指间关节、双踝关节肿胀，舌体增大，伸舌困难，舌尖上抬受限，舌面有结节，舌两侧有明显齿痕。双肩、双上臂及腹部肌肉弥漫性变硬，触痛阳性。入院后查血常规示白细胞3.2×109。L-1、血红蛋白84 g/L；尿常规示尿蛋白3+、尿潜血1+、颗粒管型满视野，透明管型1～3/400×；血免疫球蛋白：IgG 4.38 g/L，IgA 0.27 g/L，IgM 0.30 g/L；血浆蛋白电泳示α1、α2增高；尿本周氏蛋白κ型阳性；X线片示腕骨皮质略薄，顶骨骨质内多个不规则地图状密度减低区。骨髓像见浆细胞占有核细胞19%左右，其中以幼浆为主。临床诊断为多发性骨髓瘤Ⅲ期B轻链κ型。舌体大及肌肉变硬经病理诊断为淀粉样变。给予〔M2〕方案化疗1个疗程及支持、对症治疗。之后舌尖变软、舌体略缩小，但于住院第20天出现腹痛、腹胀、恶心、呕吐，腹部透视小肠积气、肠管扩张，为不全性肠梗阻表现，且血白细胞、血红蛋白继续下降，病情危重，家属拒绝进一步治疗，出院。
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〔例2〕 女，58岁，因双手近端指间关节肿痛30余年，间断性腹痛、腹泻3个月余，加重1个月入院。曾于我科诊断为类风湿关节炎，3个月前出现上腹隐痛、以空腹时为重，伴腹泻、呈粘液脓样便，伴反酸嗳气、恶心、呕吐，曾予抗酸、保护胃粘膜治疗，症状有所减轻。近1个月来腹泻加重，呈水样便，伴里急后重、双下肢浮肿、尿量减少。经补液、抗感染治疗症状无缓解。入院后查体见贫血貌，肝肋下触及3 cm、剑突下6 cm，脾肋下触及5 cm、质韧，双手指关节呈梭形肿，双踝关节肿胀，双下肢可凹性水肿。血常规示白细胞2.8×109。L-1，血红蛋白81 g/L；血小板82×109。L-1；尿常规示透明管型1～2/400×、颗粒管型2-3/400×；便常规无异常；便潜血阴性；便细菌及真菌培养阴性；类风湿因子1∶60；免疫球蛋白IgA 41.2 g/L；血浆蛋白电泳示β+γ占57.9%，呈一尖峰；血M蛋白为IgA-λ型；尿M蛋白为λ型；X线片示双手、足各骨骨质疏松，左跗骨及两骶髂关节间隙消失，腕关节、右跗骨及两髋关节间隙变窄，颅骨、腰椎及骨盆诸骨虫蚀状骨质破坏；骨髓像见浆细胞异常增生占有核细胞的31%左右，以幼浆为主。临床诊断为类风湿关节炎、多发性骨髓瘤IgA-λ型Ⅲ期A。应用〔MP〕方案化疗1个疗程后腹痛、腹泻明显缓解，复查骨髓像示浆细胞占有核细胞21.5%，仍以幼浆为主。之后放弃治疗。
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2 讨 论
类风湿关节炎是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。主要表现为周围关节的对称性多关节炎伴晨僵。该病可并发肾脏损害、淀粉样变及消化系统症状如腹痛、腹泻、腹胀、便秘等。但其并发多发性骨髓瘤罕见，国内尚无报道。本文报道的2例类风湿关节炎均符合1987年美国风湿病协会修订的RA诊断标准，同时病人骨髓像、X线片、尿改变皆支持多发性骨髓瘤的诊断〔5〕，故二者合并的诊断确切。从发病年龄来看，两例皆为50岁以上的老年女性，这与国外报道的二者合并皆发生于老年患者的情况一致。本文中一例RA病史较长，另一例RA病史较短，而文献报道的多为RA病史较长者：从诊断RA至M蛋白的出现，时间为5～44年，平均15年〔4〕。从临床表现及诊断来看，二例除类风湿关节炎的改变外，分别以淀粉样变、肾脏损害及胃肠道症状为突出表现，易误诊为RA继发的症状〔6，7〕。但提示多发性骨髓瘤的线索为老年患者、X线片的溶骨性改变及血浆蛋白电泳的高而窄的尖峰。故对于类风湿关节炎病人如有以下特点者应警惕骨髓瘤的存在：①老年患者；②舌体增大；③消化系统症状如腹痛、腹泻；④肌肉变硬等改变；⑤体重下降；⑥免疫球蛋白或血浆蛋白电泳示γ球蛋白明显增高。必要时需行骨穿检查进一步证实。从发病机理来看，二者虽合并发生的机理尚不明，但考虑类风湿关节炎的发病与B细胞和浆细胞过度激活产生大量免疫球蛋白和类风湿因子有关，其结果导致免疫复合物形成，并沉积在滑膜组织上，激活补体，产生多种炎症介质促进炎症的发生，而B细胞和浆细胞的过度激活可能导致骨髓内浆细胞的异常增生，分泌单克隆免疫球蛋白，从而引起多发性骨髓瘤。其机理可能为：①B细胞、浆细胞的过度激活导致癌基因的异常表达，引起细胞恶变；②RA中B细胞、浆细胞激活后产生多种细胞因子如IL-1，IL-4，IL-5，IFN，TNF及粘附分子如ICAM-1，VCAM-1，CD11等，其中文献报道最多的为IL-6的产生失调引起B细胞向浆细胞分化增殖过程中发生异常，出现异常浆细胞的增殖〔1，3〕。从治疗与预后来看，类风湿性关节炎合并多发性骨髓瘤的治疗主要针对骨髓瘤给予化疗。可根据病人的不同情况选择MP、M2、VAD、VACD等化疗方案，采用联合用药的方式，并可合用α-干扰素，待临床症状缓解，M蛋白减少，骨髓像好转后可单独应用α-干扰素〔1〕。化疗过程中尚需加强支持、对症疗法。其预后考虑取决于骨髓瘤病情及化疗效果。Usnarska-Zubkiewicz-L报告的病例平均生存期为34.5个月，且二者合并存在的预后与单纯骨髓瘤的预后无差别〔8〕。我们体会类风湿关节炎合并多发性骨髓瘤同时合并淀粉样变的病人预后差，这在本文第1例报道中已经证实。
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总之，RA与MM并发存在临床上虽少见，国内尚无报道。但对老年的RA病人伴淀粉样变、肾脏损害、胃肠道症状及高γ球蛋白血症等情况者，应警惕MM的发生，以减少误诊及漏诊率。
〔作者简介〕 周广宇(1971-)，女，浙江温州人，主治医师，医学硕士，主要从事风湿性疾病研究。
〔参考文献〕
〔1〕伊东俊夫，大前羲文.IgG(κ型)多凳性骨髓肿を合并レた慢性关节リウマチの1例〔J〕.临床血液，1994，35(6)：547～551.
〔2〕长谷川敬和.慢性关节リウマチに多凳性骨髓肿を合并レた1例〔J〕.リウマチ，1993，93：390.
〔3〕町野裕之.慢性关节リウマチに多凳性骨髓肿を合并レに2例〔C〕.日本临床免疫学会议会抄录集，第21回，1993.121.
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〔4〕Zawakizz,Benedek TG.Rheumatoid Arthritis dysproteinemic arthropathy,and paraproteinemia〔J〕.Arthritis Rheum,1969，12：558～568.
〔5〕姚尔固，多发性骨髓瘤诊断与治疗进展〔J〕.中华血液学杂志，1994，15：607.
〔6〕蒋 明，朱立平，林孝义.风湿病学〔M〕.北京：科学出版社，1996.868～881.
〔7〕高杉洁.アミロイド-シスの诊断と治疗〔J〕.医学のあゆみ，1997，182(9)：647～651.
〔8〕Usnarska Zubkiewicz L,Czarnecka M,Wlodarczyk S,et al.Rheumatoidarthritis as a risk factor for development of multiple myeloma〔J〕.Pol Arch Med Wewn,1997,97(3):253～259.
〔收稿日期〕 1999-06-23, http://www.100md.com
单位：绵阳市中医院外科，四川绵阳 621000
关键词：
白求恩医科大学学报000238
〔中图分类号〕 R593.22；R733.3 〔文献标识码〕 B
〔文章编号〕 0253-3707(2000)02-0205-02
类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一常见的以关节组织慢性炎症性病变为主要表现的全身性自身免疫性疾病。多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma,MM)是浆细胞异常增生，产生单克隆免疫球蛋白，并导致多发性溶骨性损害的一种最常见的浆细胞病。二者合并发生在临床上少见，国内尚无报道，国外报道的多为老年女性，类风湿关节炎病史较长者合并多发性骨髓瘤〔1～4〕。我院于1997～1998年收治了2例类风湿关节炎合并多发性骨髓瘤的病人，现报道如下。
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1 典型病例
〔例1〕 女，51岁，因四肢关节肿痛半年，舌体增大3个月入院。半年前无诱因出现双手、足关节肿胀、疼痛伴晨僵，活动后心悸、气促。曾于我院查类风湿因子滴度1∶40，X线片示各腕骨密度略低、关节间隙变窄。诊断为类风湿关节炎。3个月前始出现舌体逐渐增大、疼痛伴吞咽困难及恶心、腹胀、乏力，体重半年内下降10 kg。查体双腕关节、双手近端指间关节、双踝关节肿胀，舌体增大，伸舌困难，舌尖上抬受限，舌面有结节，舌两侧有明显齿痕。双肩、双上臂及腹部肌肉弥漫性变硬，触痛阳性。入院后查血常规示白细胞3.2×109。L-1、血红蛋白84 g/L；尿常规示尿蛋白3+、尿潜血1+、颗粒管型满视野，透明管型1～3/400×；血免疫球蛋白：IgG 4.38 g/L，IgA 0.27 g/L，IgM 0.30 g/L；血浆蛋白电泳示α1、α2增高；尿本周氏蛋白κ型阳性；X线片示腕骨皮质略薄，顶骨骨质内多个不规则地图状密度减低区。骨髓像见浆细胞占有核细胞19%左右，其中以幼浆为主。临床诊断为多发性骨髓瘤Ⅲ期B轻链κ型。舌体大及肌肉变硬经病理诊断为淀粉样变。给予〔M2〕方案化疗1个疗程及支持、对症治疗。之后舌尖变软、舌体略缩小，但于住院第20天出现腹痛、腹胀、恶心、呕吐，腹部透视小肠积气、肠管扩张，为不全性肠梗阻表现，且血白细胞、血红蛋白继续下降，病情危重，家属拒绝进一步治疗，出院。
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〔例2〕 女，58岁，因双手近端指间关节肿痛30余年，间断性腹痛、腹泻3个月余，加重1个月入院。曾于我科诊断为类风湿关节炎，3个月前出现上腹隐痛、以空腹时为重，伴腹泻、呈粘液脓样便，伴反酸嗳气、恶心、呕吐，曾予抗酸、保护胃粘膜治疗，症状有所减轻。近1个月来腹泻加重，呈水样便，伴里急后重、双下肢浮肿、尿量减少。经补液、抗感染治疗症状无缓解。入院后查体见贫血貌，肝肋下触及3 cm、剑突下6 cm，脾肋下触及5 cm、质韧，双手指关节呈梭形肿，双踝关节肿胀，双下肢可凹性水肿。血常规示白细胞2.8×109。L-1，血红蛋白81 g/L；血小板82×109。L-1；尿常规示透明管型1～2/400×、颗粒管型2-3/400×；便常规无异常；便潜血阴性；便细菌及真菌培养阴性；类风湿因子1∶60；免疫球蛋白IgA 41.2 g/L；血浆蛋白电泳示β+γ占57.9%，呈一尖峰；血M蛋白为IgA-λ型；尿M蛋白为λ型；X线片示双手、足各骨骨质疏松，左跗骨及两骶髂关节间隙消失，腕关节、右跗骨及两髋关节间隙变窄，颅骨、腰椎及骨盆诸骨虫蚀状骨质破坏；骨髓像见浆细胞异常增生占有核细胞的31%左右，以幼浆为主。临床诊断为类风湿关节炎、多发性骨髓瘤IgA-λ型Ⅲ期A。应用〔MP〕方案化疗1个疗程后腹痛、腹泻明显缓解，复查骨髓像示浆细胞占有核细胞21.5%，仍以幼浆为主。之后放弃治疗。
, http://www.100md.com
2 讨 论
类风湿关节炎是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。主要表现为周围关节的对称性多关节炎伴晨僵。该病可并发肾脏损害、淀粉样变及消化系统症状如腹痛、腹泻、腹胀、便秘等。但其并发多发性骨髓瘤罕见，国内尚无报道。本文报道的2例类风湿关节炎均符合1987年美国风湿病协会修订的RA诊断标准，同时病人骨髓像、X线片、尿改变皆支持多发性骨髓瘤的诊断〔5〕，故二者合并的诊断确切。从发病年龄来看，两例皆为50岁以上的老年女性，这与国外报道的二者合并皆发生于老年患者的情况一致。本文中一例RA病史较长，另一例RA病史较短，而文献报道的多为RA病史较长者：从诊断RA至M蛋白的出现，时间为5～44年，平均15年〔4〕。从临床表现及诊断来看，二例除类风湿关节炎的改变外，分别以淀粉样变、肾脏损害及胃肠道症状为突出表现，易误诊为RA继发的症状〔6，7〕。但提示多发性骨髓瘤的线索为老年患者、X线片的溶骨性改变及血浆蛋白电泳的高而窄的尖峰。故对于类风湿关节炎病人如有以下特点者应警惕骨髓瘤的存在：①老年患者；②舌体增大；③消化系统症状如腹痛、腹泻；④肌肉变硬等改变；⑤体重下降；⑥免疫球蛋白或血浆蛋白电泳示γ球蛋白明显增高。必要时需行骨穿检查进一步证实。从发病机理来看，二者虽合并发生的机理尚不明，但考虑类风湿关节炎的发病与B细胞和浆细胞过度激活产生大量免疫球蛋白和类风湿因子有关，其结果导致免疫复合物形成，并沉积在滑膜组织上，激活补体，产生多种炎症介质促进炎症的发生，而B细胞和浆细胞的过度激活可能导致骨髓内浆细胞的异常增生，分泌单克隆免疫球蛋白，从而引起多发性骨髓瘤。其机理可能为：①B细胞、浆细胞的过度激活导致癌基因的异常表达，引起细胞恶变；②RA中B细胞、浆细胞激活后产生多种细胞因子如IL-1，IL-4，IL-5，IFN，TNF及粘附分子如ICAM-1，VCAM-1，CD11等，其中文献报道最多的为IL-6的产生失调引起B细胞向浆细胞分化增殖过程中发生异常，出现异常浆细胞的增殖〔1，3〕。从治疗与预后来看，类风湿性关节炎合并多发性骨髓瘤的治疗主要针对骨髓瘤给予化疗。可根据病人的不同情况选择MP、M2、VAD、VACD等化疗方案，采用联合用药的方式，并可合用α-干扰素，待临床症状缓解，M蛋白减少，骨髓像好转后可单独应用α-干扰素〔1〕。化疗过程中尚需加强支持、对症疗法。其预后考虑取决于骨髓瘤病情及化疗效果。Usnarska-Zubkiewicz-L报告的病例平均生存期为34.5个月，且二者合并存在的预后与单纯骨髓瘤的预后无差别〔8〕。我们体会类风湿关节炎合并多发性骨髓瘤同时合并淀粉样变的病人预后差，这在本文第1例报道中已经证实。
, 百拇医药
总之，RA与MM并发存在临床上虽少见，国内尚无报道。但对老年的RA病人伴淀粉样变、肾脏损害、胃肠道症状及高γ球蛋白血症等情况者，应警惕MM的发生，以减少误诊及漏诊率。
〔作者简介〕 周广宇(1971-)，女，浙江温州人，主治医师，医学硕士，主要从事风湿性疾病研究。
〔参考文献〕
〔1〕伊东俊夫，大前羲文.IgG(κ型)多凳性骨髓肿を合并レた慢性关节リウマチの1例〔J〕.临床血液，1994，35(6)：547～551.
〔2〕长谷川敬和.慢性关节リウマチに多凳性骨髓肿を合并レた1例〔J〕.リウマチ，1993，93：390.
〔3〕町野裕之.慢性关节リウマチに多凳性骨髓肿を合并レに2例〔C〕.日本临床免疫学会议会抄录集，第21回，1993.121.
, 百拇医药
〔4〕Zawakizz,Benedek TG.Rheumatoid Arthritis dysproteinemic arthropathy,and paraproteinemia〔J〕.Arthritis Rheum,1969，12：558～568.
〔5〕姚尔固，多发性骨髓瘤诊断与治疗进展〔J〕.中华血液学杂志，1994，15：607.
〔6〕蒋 明，朱立平，林孝义.风湿病学〔M〕.北京：科学出版社，1996.868～881.
〔7〕高杉洁.アミロイド-シスの诊断と治疗〔J〕.医学のあゆみ，1997，182(9)：647～651.
〔8〕Usnarska Zubkiewicz L,Czarnecka M,Wlodarczyk S,et al.Rheumatoidarthritis as a risk factor for development of multiple myeloma〔J〕.Pol Arch Med Wewn,1997,97(3):253～259.
〔收稿日期〕 1999-06-23, http://www.100md.com