肿瘤所致凝血异常的研究进展
作者：刘元波 赵相印
单位：(首都医科大学附属北京同仁医院血液科)
关键词：
首都医科大学学报000339
早在1865年，法国学者就已观察到在癌症患者体内存在着异常的凝血状态。临床研究表明：血栓形成是目前癌症患者最常见的并发症和第2死亡原因[1]。首次大规模癌症患者体内凝血状态的研究发现，60%的癌症患者凝血时间较正常对照缩短。随后许多研究证实癌症患者存在高凝状态；最常见的是纤维蛋白原升高(48%)，血小板增多(36%)；还常伴有凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、的升高，常规凝血象检查凝血酶时间、活化部分凝血活酶时间、凝血时间等缩短[1，2]。英国的2项大规模前瞻性研究发现[3]，实体瘤患者在治疗(放疗、化疗、手术和骨髓移植)前，均有凝血系统的激活或代偿/过度代偿性弥散性血管内凝血(DIC)的存在。Nur等报道[4]，DIC不仅存在于急性早幼粒细胞白血病患者，其他亚型白血病患者也可存在DIC，急性粒细胞白血病患者DIC的发生率高于急性淋巴细胞白血病。急性T淋巴细胞性白血病DIC的发生率为30%，急性非T淋巴细胞性白血病DIC的发生率为4%。
, 百拇医药
癌症患者体内的凝血异常是由多方面的因素综合作用的结果，非特异性原因包括肿瘤生长对宿主组织的损伤、宿主对肿瘤的炎症反应、组织的坏死；特异性原因即由肿瘤组织直接和间接诱导凝血酶的产生。
1 肿瘤来源的促凝物质
组织因子(tissue factor，TF)：TF是一种跨膜糖蛋白，它同F Ⅶ结合在一起启动外源性凝血系统，它可由多种细胞表达。各种肿瘤组织/细胞不仅能表达TF活性，而且也能诱导宿主细胞(内皮细胞、单核细胞、上皮细胞等)表达TF活性。以往认为肿瘤细胞只有在受刺激或(和)受损伤破坏时才表达TF活性。近来有作者用重组F Ⅶ作探针[5]，首次证实在未受刺激或损伤的肿瘤组织细胞表面也表达功能性TF。Cosonni发现[6]，正常和肿瘤细胞受刺激后，TF抗原表达与TF活性表达不同步，即TF抗原表达超前于TF活性表达。并发现，长时间刺激后，完整的细胞表面表达的TF活性总是低于细胞溶解后的总TF活性，因此认为细胞合成的TF一部分存在于细胞内(20%)，一部分转运到胞膜。细胞内钙离子浓度及膜结构的改变可能在TF的修饰过程中起关键作用。
, 百拇医药
癌前凝物质(cancer procoagulant，CP)：CP是1种相对分子质量为6.8万的半胱氨酸蛋白酶，能直接通过激活凝血因子Ⅹ(F Ⅹ)而启动凝血系统。研究表明，各种人和动物肿瘤均可表达CP，未分化的胚胎组织及去分化(dedifferentiation)的肿瘤组织也可表达CP，而正常分化组织的CP表达能力被抑制。有资料表明85%的癌症患者体内CP活性升高。CP主要识别F Ⅹ重链上的Tyr—Pro—Lye—Try，导致Tyr-21与Asp-22之间的裂解[7]。目前让人困惑的问题是从新鲜肿瘤组织中分离出的癌细胞具有并能释放CP；然而体外培养的人肿瘤细胞CP活性明显减低甚至消失，但却具有一种F Ⅶ依赖性的促凝活性[8]。
主要组织相容性抗原(HLA-DR)：HLA-DR是1种相对分子质量为3.5万的蛋白质，由2条不同的亚基(α和β)构成，在完整的肿瘤细胞内，HLA-DR的促凝活性同其膜外区有关。研究发现，用γ-干扰素刺激黑素瘤细胞，其合成和表达HLA-DR的能力是正常对照细胞的5～6倍。即使HLA-DR的浓度小到3 μmol/L也可使正常血浆中凝血酶的产生提高2倍。HLA-DR促凝血酶产生的能力依赖于凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ、Ⅺ，在缺乏上述因子时，HLA-DR不具有促凝血酶生成的能力[9]。目前发现HLA-DR的β亚基有40种亚型，这可能解释了正常细胞(白细胞、淋巴细胞、单核-巨噬细胞)上的HLA-DR不具有促凝活性而肿瘤细胞上的HLA-DR具有促凝活性的原因[10]。
, 百拇医药
凝血因子Ⅴ(FⅤ)及凝血酶受体：早期有作者研究发现在肿瘤细胞释放的膜囊泡中有FⅤ受体。目前已知直肠腺癌细胞和肝癌细胞可以合成FⅤ，这2种细胞及另外的几种人癌细胞都可以结合外源性的FⅤ[7]；因此FⅩ可以同FⅤ及凝血酶原一起结合在肿瘤细胞表面形成凝血酶原复合物，从而促进凝血酶产生。另外有作者观察到当FⅩ同培养的人癌细胞结合时，组织因子途径抑制剂(TFPI)对其灭活作用明显减弱，即癌细胞可以保护FⅩ不被TFPI灭活，而FⅤ可增强这种保护作用[11]。
新近Wojtukiewicz等及其他研究组报道[12]，在几种实体瘤细胞表面存在1种被称为束缚配体(tethered ligand)样的凝血酶受体，其结构特点是其胞外区为1条约由100个氨基酸残基组成的多肽链，凝血酶的裂解部位位于胞外区的41位精氨酸残基与42位的丝氨酸残基之间。当其被凝血酶裂解后，在其胞外区就暴露出1个新的NH-末端，该末端又同凝血酶受体上的1个未确定区结合，产生束缚配体样功能激活受体，诱导血小板聚集，重组的含14个氨基酸(其序列同凝血酶作用后受体新暴露的NH-末端氨基酸序列一致)残基的多肽，可以剂量依赖的方式促进肿瘤细胞诱导的血小板聚集，并以同样的方式促进肿瘤细胞同纤维连接蛋白(fibronectin)的结合。
, 百拇医药
2 肿瘤细胞对血小板的作用
运用单克隆技术及流式细胞测定法通过测定体内血小板被激活的标志物CD63和与溶酶体有关的膜蛋白1(Lamp1)，结果显示在癌症患者血浆中，被激活的血小板比例明显高于对照组，提示癌症患者体内血小板大多处于激活状态[13]。许多研究证实体外肿瘤细胞可以激活并诱导血小板聚集。现认为肿瘤细胞体内激活血小板的机制有以下几种：①通过激活凝血系统产生凝血酶；②产生并释放ADP；③激活花生四烯酸代谢途径产生血小板激活物如血栓烷A2；④产生并释放细胞自溶素B样蛋白酶；⑤肿瘤细胞直接作用于血小板；⑥上述几种机制的联合作用。分子作用机制研究表明，肿瘤细胞可通过膜之间的糖-糖识别、糖-蛋白质识别、直接或间接的蛋白质-蛋白质连接直接作用于血小板，激活血小板，诱导血小板聚集。
血小板表面可表达多种粘附分子(整合素族、免疫球蛋白、选择素族、富亮氨酸糖蛋白等)，在血浆中存在这些粘附分子的特异性配体(Fn、vWF、凝血酶敏感蛋白、vitronectin、laminin、Ⅳ型胶原等)，肿瘤细胞可以同这些配体相结合，因此在体内血小板可通过这些配体介导粘附于肿瘤细胞，进而被激活发生聚集。近来研究发现[14]，肿瘤细胞膜上一种涎酸糖蛋白和糖脂中的涎酸化糖链在诱导血小板聚集中可能起重要作用，同正常细胞相比，恶性肿瘤细胞(脑膜瘤、神经胶质瘤及结肠直肠癌细胞等)中涎酸和Fn的水平明显增高，且随病情的加重而上升。肿瘤细胞中涎酸的含量与其体外促血小板聚集的能力正相关。认为与糖蛋白和糖脂连接的涎酸可能参与肿瘤细胞和血小板之间的多种相互作用。
, 百拇医药
3 其他可能的促凝因素
单核-巨噬细胞：多数肿瘤组织周围都有巨噬细胞浸润，用免疫化学方法研究证实，这些被肿瘤细胞所诱导激活的巨噬细胞不仅具有较高的TF活性，而且也能产生并结合凝血酶、FV、FⅦ、FⅩ、F，一些炎症因子(IL-1、IL-2、IL-6、肿瘤坏死因子、血管通透因子等)也能提高巨噬细胞的促凝活性[7]。
血管内皮细胞：肿瘤尤其恶性肿瘤细胞可引起血管内皮损伤，使内皮素-1(endothelin-1，ET-1)的释放增加，从而使患者血浆中的ET-1及ET-1前体含量升高，导致并促进DIC的发生。此外内皮损伤后暴露的胶原又可启动内源性凝血途径。经白介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)刺激后，完整单层内皮细胞所表达的TF活性提高约3倍。
细胞因子：一些肿瘤细胞可合成多种细胞因子如巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、IL-1、IL-6、TNF-α、转换生长因子α(TGF-α)、粒-巨细胞集落刺激因子(GM-CSF)等。IL-6除可诱导肝细胞合成C反应蛋白和纤维蛋白原外，还可诱导巨核细胞的成熟，导致血小板的增加。在一些卵巢肿瘤患者血浆及腹水内确实发现IL-6和TNF-α水平比正常对照组明显升高，并伴有血小板的显著增多，且与肿瘤的恶性程度正相关。IL-1和TNF-α不仅可以促进内皮细胞表达TF活性，而且还能增加内皮细胞合成纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)，同时还通过中和降解血栓调理素(thrombomodulin，TM)导致内皮细胞抗凝作用的减弱或消失，这些因素均有助于高凝状态的形成。
, 百拇医药
抗凝物质的变化：在几项不同的研究中发现，癌症患者体内抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、激活的蛋白C(APC)和TFPI的水平分别为正常人的20%～109%、24%～130%、35%～368%。这些抗凝物质降低的原因可能为：①消耗性减少，②肝功能受损导致合成下降，③先天性缺陷。对其升高现尚缺乏合理的解释，除可能存在合成增加外，有作者认为这些抗凝物的底物在体内以非活性形式存在，抗凝物质就不能同其结合，因而也就没有抗凝物质的消耗性减少，如TFPI不能用IF-FⅦ结合。在一些癌症患者体内注射肝素可致TFPI的大量释放，提示不存在TFPI的消耗性减少[8]。另一种可能为肿瘤细胞阻碍这些抗凝物同其底物的结合，如肿瘤细胞可以保护FⅩ不被TFPI灭活。这也减少了抗凝物质的消耗[12]。因此，由肿瘤所致的高凝状态及DIC的形成不仅仅是由肿瘤细胞和与肿瘤有关的因素过度表达促凝物质所致。
北京市科委科技新星项目资助课题
参考文献
, http://www.100md.com
1，Donati M B. Cancer and thrombosis. Haemostasis, 1994,24:128
2，Van Wersch J W J, Peters C, Ubachs J M H. Coagulation factor in plasma of patients with benign and malignat gynaecological tumours. Eur J Clin Chem Clin Biochem, 1994,30:681
3，Falanga A, Barbui T, Rickles F R, et al. Guidelines for clotting studies in cancer patients. Thromb Haemost, 1993,70:540
4，Nur S, Anwar M, Saleem M, et al. Disseminated intravascular coagulation in acute leukaemias at first diagnosis. Eur J Haematol, 1995,55:78
, 百拇医药
5，Contrino J, Hair G A, Schmeizl M A, et al. In situ characterization of antigenic and functional tissue factor expression in human tumors utilizing monoclonal antibodies and recombinant factor Ⅶ a as probes. Am J Pathol, 1994,145:1315
6，Consonni R, Bertina R M. Antigenic and functional expression of tissue factor in endotoxin stimulated U937 cells: Regulation of activity by calcium ionophore A23187. Thromb Haemost, 1995,74:904
, http://www.100md.com 7，Gordon S G. Cancer cell procoagulants and their role in malignant disease. Simin Thromb Haemost, 1992,18:424
8，Zucchella M, Pacchiarini L, Tacconi F, et al. Different expression of procoagulant activity in human cancer cells cultured “in vitro” or in cells isolated from tumor tissues. Thromb Haemost, 1993,69:335
9，Chelladurai M, Honn K V, Walz A M. HLA-DR is a procoagulant. Biochem Biophys Res Commun, 1991,178:467
, http://www.100md.com
10，Grodon S G, Chelladurai M. Non-tissue factor procoagulants in cancer cells. Cancer Metastasis Rev, 1992,11:267
11，Pedersen A H, Komiyama Y, Tracy P B, et al. The effect of factor Ⅴ a on the inhibition of factor Ⅹ a by recombinant human extrinsic pathway inhibitor. Thromb Haemost, 1991,65:951
12，Wojtukiewicz M Z, Tang D G, Bin-Josef E, et al. Solid tumor cells express functional “tethered ligand” thrombin receptor. Cancer Res, 1995,55:698
, http://www.100md.com
13，Kannan K, Divers S G, Lurie A A, et al. Cell surface expression of lysosome-associated membrane protein-2(lamp2) and CD63 as markers of in vivo platelet activation in malignancy. Eur J Haematol, 1995,55:145
14，Toyoshima M, Nakajima M, Yamori T, et al. Purification and characterization of the platelet-aggregating sialoglycoprotein gp44 expressed by highly metastatic variant cells of mouse colon adenocarcinoma 26. Cancer Res, 1995,55:767
收稿日期：1999-03-25, 百拇医药
单位：(首都医科大学附属北京同仁医院血液科)
关键词：
首都医科大学学报000339
早在1865年，法国学者就已观察到在癌症患者体内存在着异常的凝血状态。临床研究表明：血栓形成是目前癌症患者最常见的并发症和第2死亡原因[1]。首次大规模癌症患者体内凝血状态的研究发现，60%的癌症患者凝血时间较正常对照缩短。随后许多研究证实癌症患者存在高凝状态；最常见的是纤维蛋白原升高(48%)，血小板增多(36%)；还常伴有凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、的升高，常规凝血象检查凝血酶时间、活化部分凝血活酶时间、凝血时间等缩短[1，2]。英国的2项大规模前瞻性研究发现[3]，实体瘤患者在治疗(放疗、化疗、手术和骨髓移植)前，均有凝血系统的激活或代偿/过度代偿性弥散性血管内凝血(DIC)的存在。Nur等报道[4]，DIC不仅存在于急性早幼粒细胞白血病患者，其他亚型白血病患者也可存在DIC，急性粒细胞白血病患者DIC的发生率高于急性淋巴细胞白血病。急性T淋巴细胞性白血病DIC的发生率为30%，急性非T淋巴细胞性白血病DIC的发生率为4%。
, 百拇医药
癌症患者体内的凝血异常是由多方面的因素综合作用的结果，非特异性原因包括肿瘤生长对宿主组织的损伤、宿主对肿瘤的炎症反应、组织的坏死；特异性原因即由肿瘤组织直接和间接诱导凝血酶的产生。
1 肿瘤来源的促凝物质
组织因子(tissue factor，TF)：TF是一种跨膜糖蛋白，它同F Ⅶ结合在一起启动外源性凝血系统，它可由多种细胞表达。各种肿瘤组织/细胞不仅能表达TF活性，而且也能诱导宿主细胞(内皮细胞、单核细胞、上皮细胞等)表达TF活性。以往认为肿瘤细胞只有在受刺激或(和)受损伤破坏时才表达TF活性。近来有作者用重组F Ⅶ作探针[5]，首次证实在未受刺激或损伤的肿瘤组织细胞表面也表达功能性TF。Cosonni发现[6]，正常和肿瘤细胞受刺激后，TF抗原表达与TF活性表达不同步，即TF抗原表达超前于TF活性表达。并发现，长时间刺激后，完整的细胞表面表达的TF活性总是低于细胞溶解后的总TF活性，因此认为细胞合成的TF一部分存在于细胞内(20%)，一部分转运到胞膜。细胞内钙离子浓度及膜结构的改变可能在TF的修饰过程中起关键作用。
, 百拇医药
癌前凝物质(cancer procoagulant，CP)：CP是1种相对分子质量为6.8万的半胱氨酸蛋白酶，能直接通过激活凝血因子Ⅹ(F Ⅹ)而启动凝血系统。研究表明，各种人和动物肿瘤均可表达CP，未分化的胚胎组织及去分化(dedifferentiation)的肿瘤组织也可表达CP，而正常分化组织的CP表达能力被抑制。有资料表明85%的癌症患者体内CP活性升高。CP主要识别F Ⅹ重链上的Tyr—Pro—Lye—Try，导致Tyr-21与Asp-22之间的裂解[7]。目前让人困惑的问题是从新鲜肿瘤组织中分离出的癌细胞具有并能释放CP；然而体外培养的人肿瘤细胞CP活性明显减低甚至消失，但却具有一种F Ⅶ依赖性的促凝活性[8]。
主要组织相容性抗原(HLA-DR)：HLA-DR是1种相对分子质量为3.5万的蛋白质，由2条不同的亚基(α和β)构成，在完整的肿瘤细胞内，HLA-DR的促凝活性同其膜外区有关。研究发现，用γ-干扰素刺激黑素瘤细胞，其合成和表达HLA-DR的能力是正常对照细胞的5～6倍。即使HLA-DR的浓度小到3 μmol/L也可使正常血浆中凝血酶的产生提高2倍。HLA-DR促凝血酶产生的能力依赖于凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ、Ⅺ，在缺乏上述因子时，HLA-DR不具有促凝血酶生成的能力[9]。目前发现HLA-DR的β亚基有40种亚型，这可能解释了正常细胞(白细胞、淋巴细胞、单核-巨噬细胞)上的HLA-DR不具有促凝活性而肿瘤细胞上的HLA-DR具有促凝活性的原因[10]。
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凝血因子Ⅴ(FⅤ)及凝血酶受体：早期有作者研究发现在肿瘤细胞释放的膜囊泡中有FⅤ受体。目前已知直肠腺癌细胞和肝癌细胞可以合成FⅤ，这2种细胞及另外的几种人癌细胞都可以结合外源性的FⅤ[7]；因此FⅩ可以同FⅤ及凝血酶原一起结合在肿瘤细胞表面形成凝血酶原复合物，从而促进凝血酶产生。另外有作者观察到当FⅩ同培养的人癌细胞结合时，组织因子途径抑制剂(TFPI)对其灭活作用明显减弱，即癌细胞可以保护FⅩ不被TFPI灭活，而FⅤ可增强这种保护作用[11]。
新近Wojtukiewicz等及其他研究组报道[12]，在几种实体瘤细胞表面存在1种被称为束缚配体(tethered ligand)样的凝血酶受体，其结构特点是其胞外区为1条约由100个氨基酸残基组成的多肽链，凝血酶的裂解部位位于胞外区的41位精氨酸残基与42位的丝氨酸残基之间。当其被凝血酶裂解后，在其胞外区就暴露出1个新的NH-末端，该末端又同凝血酶受体上的1个未确定区结合，产生束缚配体样功能激活受体，诱导血小板聚集，重组的含14个氨基酸(其序列同凝血酶作用后受体新暴露的NH-末端氨基酸序列一致)残基的多肽，可以剂量依赖的方式促进肿瘤细胞诱导的血小板聚集，并以同样的方式促进肿瘤细胞同纤维连接蛋白(fibronectin)的结合。
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2 肿瘤细胞对血小板的作用
运用单克隆技术及流式细胞测定法通过测定体内血小板被激活的标志物CD63和与溶酶体有关的膜蛋白1(Lamp1)，结果显示在癌症患者血浆中，被激活的血小板比例明显高于对照组，提示癌症患者体内血小板大多处于激活状态[13]。许多研究证实体外肿瘤细胞可以激活并诱导血小板聚集。现认为肿瘤细胞体内激活血小板的机制有以下几种：①通过激活凝血系统产生凝血酶；②产生并释放ADP；③激活花生四烯酸代谢途径产生血小板激活物如血栓烷A2；④产生并释放细胞自溶素B样蛋白酶；⑤肿瘤细胞直接作用于血小板；⑥上述几种机制的联合作用。分子作用机制研究表明，肿瘤细胞可通过膜之间的糖-糖识别、糖-蛋白质识别、直接或间接的蛋白质-蛋白质连接直接作用于血小板，激活血小板，诱导血小板聚集。
血小板表面可表达多种粘附分子(整合素族、免疫球蛋白、选择素族、富亮氨酸糖蛋白等)，在血浆中存在这些粘附分子的特异性配体(Fn、vWF、凝血酶敏感蛋白、vitronectin、laminin、Ⅳ型胶原等)，肿瘤细胞可以同这些配体相结合，因此在体内血小板可通过这些配体介导粘附于肿瘤细胞，进而被激活发生聚集。近来研究发现[14]，肿瘤细胞膜上一种涎酸糖蛋白和糖脂中的涎酸化糖链在诱导血小板聚集中可能起重要作用，同正常细胞相比，恶性肿瘤细胞(脑膜瘤、神经胶质瘤及结肠直肠癌细胞等)中涎酸和Fn的水平明显增高，且随病情的加重而上升。肿瘤细胞中涎酸的含量与其体外促血小板聚集的能力正相关。认为与糖蛋白和糖脂连接的涎酸可能参与肿瘤细胞和血小板之间的多种相互作用。
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3 其他可能的促凝因素
单核-巨噬细胞：多数肿瘤组织周围都有巨噬细胞浸润，用免疫化学方法研究证实，这些被肿瘤细胞所诱导激活的巨噬细胞不仅具有较高的TF活性，而且也能产生并结合凝血酶、FV、FⅦ、FⅩ、F，一些炎症因子(IL-1、IL-2、IL-6、肿瘤坏死因子、血管通透因子等)也能提高巨噬细胞的促凝活性[7]。
血管内皮细胞：肿瘤尤其恶性肿瘤细胞可引起血管内皮损伤，使内皮素-1(endothelin-1，ET-1)的释放增加，从而使患者血浆中的ET-1及ET-1前体含量升高，导致并促进DIC的发生。此外内皮损伤后暴露的胶原又可启动内源性凝血途径。经白介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)刺激后，完整单层内皮细胞所表达的TF活性提高约3倍。
细胞因子：一些肿瘤细胞可合成多种细胞因子如巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、IL-1、IL-6、TNF-α、转换生长因子α(TGF-α)、粒-巨细胞集落刺激因子(GM-CSF)等。IL-6除可诱导肝细胞合成C反应蛋白和纤维蛋白原外，还可诱导巨核细胞的成熟，导致血小板的增加。在一些卵巢肿瘤患者血浆及腹水内确实发现IL-6和TNF-α水平比正常对照组明显升高，并伴有血小板的显著增多，且与肿瘤的恶性程度正相关。IL-1和TNF-α不仅可以促进内皮细胞表达TF活性，而且还能增加内皮细胞合成纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)，同时还通过中和降解血栓调理素(thrombomodulin，TM)导致内皮细胞抗凝作用的减弱或消失，这些因素均有助于高凝状态的形成。
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抗凝物质的变化：在几项不同的研究中发现，癌症患者体内抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、激活的蛋白C(APC)和TFPI的水平分别为正常人的20%～109%、24%～130%、35%～368%。这些抗凝物质降低的原因可能为：①消耗性减少，②肝功能受损导致合成下降，③先天性缺陷。对其升高现尚缺乏合理的解释，除可能存在合成增加外，有作者认为这些抗凝物的底物在体内以非活性形式存在，抗凝物质就不能同其结合，因而也就没有抗凝物质的消耗性减少，如TFPI不能用IF-FⅦ结合。在一些癌症患者体内注射肝素可致TFPI的大量释放，提示不存在TFPI的消耗性减少[8]。另一种可能为肿瘤细胞阻碍这些抗凝物同其底物的结合，如肿瘤细胞可以保护FⅩ不被TFPI灭活。这也减少了抗凝物质的消耗[12]。因此，由肿瘤所致的高凝状态及DIC的形成不仅仅是由肿瘤细胞和与肿瘤有关的因素过度表达促凝物质所致。
北京市科委科技新星项目资助课题
参考文献
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1，Donati M B. Cancer and thrombosis. Haemostasis, 1994,24:128
2，Van Wersch J W J, Peters C, Ubachs J M H. Coagulation factor in plasma of patients with benign and malignat gynaecological tumours. Eur J Clin Chem Clin Biochem, 1994,30:681
3，Falanga A, Barbui T, Rickles F R, et al. Guidelines for clotting studies in cancer patients. Thromb Haemost, 1993,70:540
4，Nur S, Anwar M, Saleem M, et al. Disseminated intravascular coagulation in acute leukaemias at first diagnosis. Eur J Haematol, 1995,55:78
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5，Contrino J, Hair G A, Schmeizl M A, et al. In situ characterization of antigenic and functional tissue factor expression in human tumors utilizing monoclonal antibodies and recombinant factor Ⅶ a as probes. Am J Pathol, 1994,145:1315
6，Consonni R, Bertina R M. Antigenic and functional expression of tissue factor in endotoxin stimulated U937 cells: Regulation of activity by calcium ionophore A23187. Thromb Haemost, 1995,74:904
, http://www.100md.com 7，Gordon S G. Cancer cell procoagulants and their role in malignant disease. Simin Thromb Haemost, 1992,18:424
8，Zucchella M, Pacchiarini L, Tacconi F, et al. Different expression of procoagulant activity in human cancer cells cultured “in vitro” or in cells isolated from tumor tissues. Thromb Haemost, 1993,69:335
9，Chelladurai M, Honn K V, Walz A M. HLA-DR is a procoagulant. Biochem Biophys Res Commun, 1991,178:467
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10，Grodon S G, Chelladurai M. Non-tissue factor procoagulants in cancer cells. Cancer Metastasis Rev, 1992,11:267
11，Pedersen A H, Komiyama Y, Tracy P B, et al. The effect of factor Ⅴ a on the inhibition of factor Ⅹ a by recombinant human extrinsic pathway inhibitor. Thromb Haemost, 1991,65:951
12，Wojtukiewicz M Z, Tang D G, Bin-Josef E, et al. Solid tumor cells express functional “tethered ligand” thrombin receptor. Cancer Res, 1995,55:698
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13，Kannan K, Divers S G, Lurie A A, et al. Cell surface expression of lysosome-associated membrane protein-2(lamp2) and CD63 as markers of in vivo platelet activation in malignancy. Eur J Haematol, 1995,55:145
14，Toyoshima M, Nakajima M, Yamori T, et al. Purification and characterization of the platelet-aggregating sialoglycoprotein gp44 expressed by highly metastatic variant cells of mouse colon adenocarcinoma 26. Cancer Res, 1995,55:767
收稿日期：1999-03-25, 百拇医药