我国海洋药物主要成分研究概况(Ⅳ)
作者：关美君 丁源
单位：关美君 丁源(青岛药物研究所，青岛 266071)
关键词：
中国海洋药物000312 10.3 吡喃类
10.3.1 草苔虫素(bryostatins):从苔鲜动物总合草苔虫(Bugula neritina)中提取出的一种大环内酯类物质，在研究其构效关系时发现其苔藓吡喃环(bryopyran)及其取代基才是保持活性所必需的组分。迄今草苔虫素的衍生物已得到了19个活性单体，其中Bryostatin19是由我国从采自南海的新鲜样品中分离所得，体外试验表明，对U937单核细胞白血病胞株有极强的杀灭作用；对HL-60早幼粒细胞白血病和K562白细胞白血病等细胞株均有显著的抑制作用。近又从南中国海采集了大量的草苔虫，从中分离得9个大环内酯类成分，并制备分离至纯度高达95%以上的总草苔虫内酯，此总活性成分对人红白血病细胞株K562具有超强的杀灭作用，IC50小于1×10-18μg.mL-1，是天然产物中抑制该瘤作用最强的化学成分[1，2]。草苔虫素既有抗肿瘤活性又有促进造血的活性，此种双重作用具有相当重要的临床价值。Bryostatin已经FDA批准，进入Ⅱ期临床实验。
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10.3.2 软海绵素(halichondrins)：继大田软海绵酸的发现后，又分离出8种软海绵素，其中Halicondrin B的结构为含60个碳的长链聚醚大环顺式连接的船式吡喃环。和Norhalichondrin A(59碳链)均有很强的细胞毒作用及抗B16黑色素瘤的活性，尤其是Halicondrin B对接种B16黑色素瘤细胞及P388白血病的小鼠，能延长寿命分别为244%和236%，现已进行临床应用的研究[3]。
10.4 吡啶类
10.4.1 龙虾肌碱(homarine)：广布于水产无脊椎动物中，尤其是甲壳动物中普遍含有，但常伴有粘肽。龙虾肌碱的结构为N-甲基吡啶羧酸。从甲壳类动物的心脏和围心器分离所得的龙虾肌碱与肽类物质，能影响心脏搏动的幅度与速率。龙虾肌碱在浓度不够时，则会降低搏动的频率与幅度，但肽类则兴奋心脏。有位科学家将龙虾提取物注射于自身，发现有安眠作用，现认为可制成肌肉松驰剂，或作为研究肌肉收缩的工具药。
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10.4.2 蜂海绵毒素(halitoxin)：从蜂海绵属(Haliclona)多种海绵中提得，是由吡啶联结而成的相对分子质量500～1000或25000以上的混合物，均有抗癌、抗菌及溶血活性，对鼻咽癌细胞的有效抑制浓度为7μg.mL-1[4]。
10.5 嘧啶类
10.5.1 阿糖胞苷(Cytarabine):国外自50年代于隐南瓜海绵中发现了胸腺嘧啶核苷简称海绵胸苷，此后又分离出海绵尿苷及海绵核苷，它们均属于阿拉伯糖苷类以游离状态存在于海绵组织中。我国于南海岁氏豆荚软珊瑚Lobophytum chevalieri及佳丽鹿角珊瑚Acropora pulchra中均提得了胸腺嘧啶、胸腺嘧啶脱氧核苷等。这些化合物的发现为人们合成核苷类药物提供了天然模式。在此基础上，后来合成了D-阿拉伯糖胞嘧啶即现在的阿糖胞苷(Arabinoside Cytosine,Ara-C)[5]，能通过抑制DNA聚合酶而干扰DNA的合成。临床主要治疗急性白血病及消化道癌，对单纯疱疹性结膜炎亦有效。目前应用最广的抗癌药氟尿嘧啶，也是据此设想合成的。
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10.6 吡嗪类
10.6.1 海萤荧光素(Cypridina luciferin):是从多种海萤中分离得到的含有咪唑并吡嗪环的由精氨酰，异亮氨酰、色氨酸氧化闭环生成。在荧光酶及氧存在下，产生海萤氧化荧光素而发光。另从多管水母Aequorea aequorea分离出的水母荧光素，其萤光物质Coelenteramide的结构与海萤氧化荧光素相似。水母荧光素对生物液中钙浓度轻微变动十分敏感。鉴于Ca2+的变化可反映出细胞功能障碍的变化，因此水母荧光素可用于诊断心律失常、癌转移等疾病[6]。
10.6.2 海仙人掌：为腔肠动物，海仙人掌(Cavernularia obesa),我国沿海沙滩中常能发现，夜间伸出沙土部分，被触动时能发出美丽荧光，经测定亦为萤光物质Coelen-teramide。并含胆甾醇、麦角甾醇、异岩藻甾醇及多种微量元素等。据报道：有抗应激、抗氧自由基、降低体内过氧化脂质(LPO)及脂褐素(LF)的含量，降低全血粘度，防止血栓形成，能预防或改善心脑血管疾病，尤其对单胺氧化酶B(MAO-B)有显著抑制作用，说明对老年保健、延缓衰老有一定意义[7]。山东、浙江沿海民间，用其全体入药，有消炎、降火，治疗腮腺炎的功效。
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10.7 哌啶类
三丙酮胺(triacetonamine,TTA)：为南海鳞灯心柳珊瑚(Juncella squamata)中分离所得，现用其盐酸盐可治疗心律失常，心肌缺血、缺氧、降血脂、调正血压及心率等。因其结构简单，现已采用一步无污染全合成法，得到了合成品[8]。
10.8 吲哚类
乌鱼墨：由软体动物多种乌贼的墨囊入药，其墨汁中的黑色颗粒是由多巴(3，4-二羟苯丙酸)醌、多巴色素(dopachrome)、吲哚-5，6醌及蛋白质结合而成。有止血功效，主治咯血、月经过多及消化系统出血等症，经动物试验，对急性放射病有预防作用。
10.9 苯并咪唑类
骨螺素(Murexine):软体动物腹足类几乎均含有骨螺素，其结构为3-(4-咪唑基)丙烯酸胆碱酯。作用类似乙酰胆碱，能抑制心脏搏动，对呼吸和肠的运动有亢进作用，增加唾液腺和肠腺的分泌。对神经肌肉的阻滞作用与烟碱相似，可作为短时间的肌肉弛缓剂。
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10.10 苯并唑啉类
老鼠 ：为海洋红树林中爵床科植物老鼠 Acanthus ilicifolius的全株及根，供药用。主要成分为苯并口 恶唑啉、豆甾醇-β-D-吡喃葡糖苷及老鼠 碱等。老鼠 根有抗白病的活性，可作止痛药，退热剂，抗惊厥药和安眠药。民间认为是乙型肝炎的特效药。海南民间用作解毒消肿治淋巴结肿大、肝脾疼痛、胃痛、哮喘等症。捣成糊状，外敷治蛇伤，并有望研制成抗癌新药[9]。
10.11 嘌呤类
6-硫代鸟嘌呤(6-thioguanine,6-TG)：从带鱼鳞中提制的抗代谢药物，对各种类型的急性白血病有一定效果，尤其对其他抗白血病药物产生抗药性的病例，仍然有效。若与阿糖胞苷等药联合用药效果更好，如对胃癌及淋巴肿瘤等，也可用于慢性粒细胞性白血病与骨髓硬化症。对全身性红斑狼疮和结节性动脉炎亦有一定疗效。在此基础上又研制成巯嘌呤(mercaptopurine)即6-巯基嘌呤(6-MP)，对白血病及绒毛膜上皮癌效果更好，6-MP的衍生物硫唑嘌呤(Azathioprine,AZP)对T淋巴细胞的抑制作用较强。[10]
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10.12 喹啉类
喹啉酮(quinolone):从南海短指多型软珊瑚Sinularia polydactyla中分离出7-羟基8甲氧基-4(1H)-喹啉酮，药理证实具明显的心血管活性。据此进行人工合成。实验证明有舒张血管平滑肌作用，增加心脑血流量并具正性肌力作用，缓解心肌缺血及抗心律失常作用。现认为可作抗心律失常药物开发是很有前途的[11]。
10.13 异喹啉类
Renierone:从矶海绵(Reniera )sp.的乙醇提取液中分离得1-(7-甲氧基-6-甲基-5，8-二氧代异喹啉基)-甲醇当归酸酯。具有对金葡菌、枯草杆菌和白色念珠菌有较强抗菌作用。
10.14 蝶呤类
骏河毒素(Surugatoxin,SGTX)：从日本东风螺(Babylonia japonica ，我国也有分布)中提取的毒素，根据其产地而得名，其结构为6-溴氧代吲哚、喋啶(Pteridine)、肌醇组成。近年来从生长东风螺的海泥中分离出暂名F2株的G+阳性球菌产生的有毒物质与SGTX相似，可能是该菌代谢产生的物质。SGTX具有特异的扩瞳作用及自律的神经阻断作用，并有杀癌细胞的作用。后又分离得其衍生物新骏河毒素，其生物活性比SGTX的作用强100倍[12]。
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10.15 咔啉类
蕈状海鞘素(eudistomin):首次从簇海鞘科蕈状海鞘(Eudistoma)属动物中分离出含有β咔啉(β-carboline)母核的生物碱17～20种。其中蕈状海鞘素L和脱溴-L是在1987年由我国一位留日博士合成，由于该物质的结构是氧硫氮杂并四氢β-咔啉类生物碱，具有强烈抗I型单纯疱疹病毒的作用，为解决药源及寻找类似物，又以海洋活性物质为模式进行全合成及其一些衍生物的合成具有重大意义[13]。
10.16 核酸类
鱼精巢(又称鱼白)《本草纲目》所载鲛鲨白即现所称的鲨鱼精巢，所以各种鲨鱼、鲟鱼、大麻哈鱼、鲱鱼、青鱼、草鱼、鲤鱼、大黄鱼、鲐鱼等鱼的精巢均可药用。中医早已认为具有养精固气、滋阴补阳的功效。其中包括了核酸的作用。核酸的发现虽比蛋白质迟100多年，但在基础生命中核酸比蛋白质更为重要，因所有生物的细胞内都有脱氧核糖核酸(DNA)，人类基因是DNA大分子的一个片断，由四种特定核苷酸按一定序列组成，能决定着生命个体的生老病死。我国对核酸核苷类药物的研究，自60年代提出，至70年代形成高潮，如上海、旅大等地用鲱鱼精巢提取DNA，制成DNA-单核苷酸钠注射液，对再生障碍性贫血、颗粒白血球减少症、血小板减少性紫癜、慢性放射所致的白血球下降症等疗效较好，对肝炎及肿瘤的配合治疗，可使症状显著好转且无不良副作用[14]。另从棘皮动物和软体动物中提取DNA和RNA(如珠母贝的软体部分含量相当丰富)[15]，进行对病毒和抗癌的研究。现在DNA新型疫苗，又称“基因疫苗”，能在人体内表达各种抗原，从而诱生人体免疫反应，达到预防和治疗目的。国外已将其用于艾滋病的治疗，若能确定有效而无不良反应，即可推广到乙型和丙型慢性病毒肝炎等的防治[16]。目前，在国家863计划的支持下，已批准了10余种基因工程药物和疫苗的投产应用。但由于核酸类基因工程药物的质量控制、效果能否肯定、大量制备的困难及价格昂贵等多种因素，有些问题尚需改进。近年来随着基因破译的进展，将是人类疾病的诊断和治疗史上的一次革命。生物科学家认为人类所有的疾病都与基因受损有关。并设想研制健康基因输入体内，通过更换有关缺损基因，即可医治多种难治的疾病，但这种高精技术，需于不久的将来才能实现。当今不少国家采用“基因营养新疗法”[17]，将核酸及其酶和辅酶制成复合剂，进入人体后，先分解为核苷酸(nucleotide,NT)及核苷(Nuleoside NS)，成为修复受损基因的原材料，在蛋白质与酶的参与下，组成庞大的修复网络，使体内不断产生的受损基因及时得到自主修复。因此，核酸既保证了健康基因的复制，也保证了基因的正确表达，从而延缓甚至逆转某些组织、器官退行性病变的进程，使体内多种生理功能得到逐步恢复，从根本上解决了疾病的防治问题。核酸制品经口服1h后，70%即可被胃肠吸收，因此将外源性核酸给人服用，能使细胞赋活，提高大脑机能，增强记忆，改善老年病，消除自由基，延缓衰老。并能改善脂肪代谢，防治心脑血管疾病。提高免疫功能，增强机体抗病能力，有助于对神经衰弱、体弱多病的消除疲劳、补充体力，达到健康长寿目的。随着人体年龄增长和衰退，从食物中摄取的核酸量不能满足人体新陈代谢的正常需要，世界卫生组织建议成人每天需要补充核酸1～1.5g，所以核酸现已用于保健食品、奶粉、饮料、面包、糕点、沙司、调味品等食品工业。以DNA和鱼精蛋白1：1～1：2的比例可制成核蛋白食品，能抗氧化，易吸收，且富营养。外用核酸可使皮肤保湿、柔软光滑，抑制皮脂分泌，并使毛发增长，可预防黑斑、雀斑、黄褐斑的生成，故可作为新型防皱美容的化妆品及护发剂。日本已从酵母菌中提制核酸补给食品，从鱼精、动物脏器中提取多种核酸作添加剂。德国从酵母菌、乳酸菌中提取核酸作为“神经营养因子”。我国大连珍奥核酸科技发展有限公司已从植物中提取核酸，制成珍奥核酸——基因营养素，其中DNA、RNA的含量达57%以上，高于美、日同类产品。已成为老年人的首选保健品。我国海洋生物(尤其如低等生物)的核酸资源非常丰富，若能从核酸营养品、化妆品、基因工程药品等进行深入系列的研究开发，定能在新的世纪里带来了医疗保健事业的又一次巨大革新!
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10.17 其他
沙蚕毒素(nereistoxin):从环节动物异足索沙蚕Lumbrineris heteropoda中分离得一种神经性毒素，具有强力的杀虫性能。其结构为4-二甲氨基-1，2-2硫烷，已制成浅黄色片状的草酸盐结晶。在此基础上合成了结构为1，3-二胺基甲硫醇基-2-N，N-二甲胺基丙烷，名为巴丹(padan)其特性较沙蚕毒素稳定，对人畜较安全，为广谱高效杀虫剂，已广泛用于稻田及菜地等农作物。且使用数周后可自然分解殆尽，在农作物上无残毒保留，这是目前许多合成农药所难以达到的[18]。
11 几种主要元素
海洋覆盖着地球表面的71%，其水体构成了地球上最大的化学体系，其中溶存形式的元素有80多种，约有17种元素是陆地上稀缺的。海水不仅可制盐，余下的盐田卤水中可提得硫酸钠、硫酸镁、硫酸钾、氯化钾、氯化美、以及溴、碘等10多种产品。碘的含量以每升海水60μg计算，总量约有800多亿吨，比陆地各种碘资源的总和还要大得多。海洋中储藏这样大量的重要化学资源，是整个海洋资源的组成部分，也是人体常量元素和微量元素的重要来源。
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海洋沉积相产生着多金属结核(如锰矿球)和热液矿床，这些巨额蕴藏量和拥有较高价值的有锰、铁、铜、钴、镍、锌、银等，但目前人们尚无能力去开发利用。比较现实的是海洋化学领域中提出了“离子-共价”吸着概念，成功的用于微量和痕量元素，如碘可从海水中直接提取等。这种吸着剂每克能吸溴量达100mg左右，即一次通流海水可同时得到碘和溴102mg。另有用508A型树脂和偕胺肟型螯合树脂，能从通流海水中每克树脂吸着铀4800μg，现经不断改进，使一次通流海水，流经不同吸着剂组联成的液-固分配富集床，可同时捕集10多种稀缺的或我们制药业所需的宝贵元素[19]。
11.1 药用的碘制剂：有碘附(Iodophor)消毒剂，碘+醇(Iotrolan)造影剂，碘赛罗宁(Liothyronine)用治甲状腺病，约20余种。
11.2 药用放射性核素：除碘的多种制剂外，尚有铬(51Cr)，钴(58Co,57Co)、锶(85Sr)、硒(75Se)等，约有20余种。
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11.3 钙制剂：从牡蛎等贝壳中提取，现在称为活性钙、可溶性钙、离子钙及苏糖酸钙等。
11.4 金属蛋白螯合物：为可溶性盐与氨基酸或水解蛋白螯合而得到的产物，八十年代国外开发了氨基酸金属螯合物作为饲料添加剂，应用中取得良好效果。现厦门、上海等地已相继制成甲壳蛋白铁螯合物，甲壳蛋白锌及蛋氨酸锌以及氨基酸铁、锌等，前者用作饲料添加剂，后者已用作对儿童补锌、补铁的功能性保健食品[20]。
11.5 金属硫蛋白(Metallothionein,MT)：广泛存在于生物界中，早期于哺乳动物肝、肾组织中发现，是一类低分子量，约含61个氨基酸，MT分子一般含7个二价金属(如Zn,Cu,Cd等)或12～20个一价金属(如Ag,Au,Cu)，是富含半胱氨酸的金属结合物质，并以金属为中心，以硫脂键形式与金属配位结合成正四面结构，其生物合成受重金属，糖皮质激素，各种细胞因子及外界条件、疾病等多种因素所诱导，生理意义则涉及生物机体微量元素的储存、运输和代谢、重金属解毒、拮抗电离辐射、清除氧自由基、以及机体生长发育、生殖、衰老、肿瘤发生、免疫、应激反应等各个方面，其研究与开发利用涉及农业、医药、保健、生物工程、环保等各领域。MT基因在蓝藻中的克隆和表达研究，用转基因蓝藻制备重组药物，为海洋药物的研究和生产，提供了新的工具和途径，具有重要的理论依据和实用价值。
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12 结语
由于海洋的宽广深邃，环境特殊多变，蕴育着多种多样的数十万种海洋生物，因此，在不同门类的生物种群里，含有着大量的化学结构新颖、生物活性特异，科研价值极大的海洋生物活性物质，已成为当今沿海国家医药、水产、生物、化学等各界从事新药、特药研究开发最新的活跃领域。我国中山大学已于70年代中，从南海25种软珊瑚、5种海绵内提取、分离、测定了44个化合物的结构。近又选择13种珊瑚、11种海绵和10种海藻，进行研究，分离到80多个萜类、甾醇、生物碱及其他含氮物等新的化合物，发现了一系列新的萜类化合物(含4个新的萜类碳架)，二倍半萜的发现，在我国自然界尚属首次。另还分离到9个自然界罕见的多氯二酮呱嗪类和三嗪类化合物；N-羧基-吲哚生物碱，双吲哚生物碱；各种类型的环内酰胺及一系列神经酰胺类化合物，还鉴定了存在于海绵和珊瑚中的100多种甾醇，这些海洋生物的次生代谢产物是研究海洋新药先导物的重要源泉，但与现行药物的要求尚有一定距离，暂无法列入上述分类项内，我们采用主要化学成分分类的目的，不仅对海洋药物有效成分的研究具有重要意义，且对药物的分析鉴定、质量标准及海洋新药的寻找和加工开发均更有利，具体总结为：
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12.1. 海洋次生代谢物作为新药的结构模式：如海洋污泥的真菌中分离得的头孢菌素C抑菌作用并不强，但它分解为7-胺基头孢霉烷酸可作为原料，经半合成改造其侧链而制成一系列的头孢菌类药物。常用的已有30余种。
12.2. 按构效关系，对其衍生物的研制：如甲壳质因不溶于水，脱乙酰基后成为甲壳胺功用得到了扩大，其衍生物种类不少，已被广泛应用于医药、化工、食品、化妆品等。分解成寡聚糖
后，具有抗菌、抗肿瘤等作用，用途更广。若与天然活性物质结合成新的衍生物，有望具有极强的生物活性，可能成为研制海洋新药的一个简捷方向。
12.3. 利用生物工程解决海洋生物来源稀少或含量很低的活性物质：如海葵的强心多肽因海葵原料不易大量采集，不能提取多量的强心多肽。总合草苔虫的草苔虫素，含量仅以ppm计算，故要解决上述二种药物的生产，必需应用生物工程，才能解决。
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12.4. 我国传统本草的生物药材化学成分至今仍有不太明确的品种，急需利用现代高新技术，进一步深入研究，才能将一些已知的特效药物，开发成符合现代要求的新药，达到国际通用的FDA标准等，从而打入国际市场，为世界人民造福。
12.5. 海洋手性药物的研制：化合物分子手性识别在生命活动中起着极其重要的作用。同一物的两个对映体之间，不仅是光学活性及其性质有所不同，且还具有不同的药理作用。目前国际销售的化学合成药物中，具有手性的药物虽不到1/2，其中以某一手性药物出售的种数，还不及以消旋体出售种数的1/7。由此可知，从已知药物中开发手性药物有着巨大的潜力，海洋药物也不例外。
12.6. 老药新用：我国有着传统的中医临床经验，有些新药往往是在这些老药基础上进行剂型改革而开发出来的。但有些中是指对老药发现了新的用途，或更发展和扩大了原有治疗范围。
以上是对我国海洋药物于20世纪末的一个简要的总结，既要肯定数千年来的巨大成就，又要看到与当今国际上的差距和不足，我们遵古而不拘泥于古，不能抱残守缺，必须加强相互之间的团结合作和学术交流，采用现代各种高科技技术，走产学研、理论与实际相结合的道路，我们要采取中西结合、海陆结合，不拘一格，朝着创新和高效药物的目标前进!既要继承中医的宝贵遗产，发扬我国的独特优势，又要吸收国外的先进经验，要深入研究分子生物学、药物化学、药理学、遗传工程学等，研制出更多的基因药物和其他新药，才能于21世纪与国际接轨，并完善我国自己的医药科研、生产体系，才能保持我们自己的特色和优势，为中国人民和世界人民的健康事业作出应有的贡献!
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[续完]
参考文献
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收稿日期：2000-06-08, http://www.100md.com
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10.3.2 软海绵素(halichondrins)：继大田软海绵酸的发现后，又分离出8种软海绵素，其中Halicondrin B的结构为含60个碳的长链聚醚大环顺式连接的船式吡喃环。和Norhalichondrin A(59碳链)均有很强的细胞毒作用及抗B16黑色素瘤的活性，尤其是Halicondrin B对接种B16黑色素瘤细胞及P388白血病的小鼠，能延长寿命分别为244%和236%，现已进行临床应用的研究[3]。
10.4 吡啶类
10.4.1 龙虾肌碱(homarine)：广布于水产无脊椎动物中，尤其是甲壳动物中普遍含有，但常伴有粘肽。龙虾肌碱的结构为N-甲基吡啶羧酸。从甲壳类动物的心脏和围心器分离所得的龙虾肌碱与肽类物质，能影响心脏搏动的幅度与速率。龙虾肌碱在浓度不够时，则会降低搏动的频率与幅度，但肽类则兴奋心脏。有位科学家将龙虾提取物注射于自身，发现有安眠作用，现认为可制成肌肉松驰剂，或作为研究肌肉收缩的工具药。
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10.4.2 蜂海绵毒素(halitoxin)：从蜂海绵属(Haliclona)多种海绵中提得，是由吡啶联结而成的相对分子质量500～1000或25000以上的混合物，均有抗癌、抗菌及溶血活性，对鼻咽癌细胞的有效抑制浓度为7μg.mL-1[4]。
10.5 嘧啶类
10.5.1 阿糖胞苷(Cytarabine):国外自50年代于隐南瓜海绵中发现了胸腺嘧啶核苷简称海绵胸苷，此后又分离出海绵尿苷及海绵核苷，它们均属于阿拉伯糖苷类以游离状态存在于海绵组织中。我国于南海岁氏豆荚软珊瑚Lobophytum chevalieri及佳丽鹿角珊瑚Acropora pulchra中均提得了胸腺嘧啶、胸腺嘧啶脱氧核苷等。这些化合物的发现为人们合成核苷类药物提供了天然模式。在此基础上，后来合成了D-阿拉伯糖胞嘧啶即现在的阿糖胞苷(Arabinoside Cytosine,Ara-C)[5]，能通过抑制DNA聚合酶而干扰DNA的合成。临床主要治疗急性白血病及消化道癌，对单纯疱疹性结膜炎亦有效。目前应用最广的抗癌药氟尿嘧啶，也是据此设想合成的。
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10.6 吡嗪类
10.6.1 海萤荧光素(Cypridina luciferin):是从多种海萤中分离得到的含有咪唑并吡嗪环的由精氨酰，异亮氨酰、色氨酸氧化闭环生成。在荧光酶及氧存在下，产生海萤氧化荧光素而发光。另从多管水母Aequorea aequorea分离出的水母荧光素，其萤光物质Coelenteramide的结构与海萤氧化荧光素相似。水母荧光素对生物液中钙浓度轻微变动十分敏感。鉴于Ca2+的变化可反映出细胞功能障碍的变化，因此水母荧光素可用于诊断心律失常、癌转移等疾病[6]。
10.6.2 海仙人掌：为腔肠动物，海仙人掌(Cavernularia obesa),我国沿海沙滩中常能发现，夜间伸出沙土部分，被触动时能发出美丽荧光，经测定亦为萤光物质Coelen-teramide。并含胆甾醇、麦角甾醇、异岩藻甾醇及多种微量元素等。据报道：有抗应激、抗氧自由基、降低体内过氧化脂质(LPO)及脂褐素(LF)的含量，降低全血粘度，防止血栓形成，能预防或改善心脑血管疾病，尤其对单胺氧化酶B(MAO-B)有显著抑制作用，说明对老年保健、延缓衰老有一定意义[7]。山东、浙江沿海民间，用其全体入药，有消炎、降火，治疗腮腺炎的功效。
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10.7 哌啶类
三丙酮胺(triacetonamine,TTA)：为南海鳞灯心柳珊瑚(Juncella squamata)中分离所得，现用其盐酸盐可治疗心律失常，心肌缺血、缺氧、降血脂、调正血压及心率等。因其结构简单，现已采用一步无污染全合成法，得到了合成品[8]。
10.8 吲哚类
乌鱼墨：由软体动物多种乌贼的墨囊入药，其墨汁中的黑色颗粒是由多巴(3，4-二羟苯丙酸)醌、多巴色素(dopachrome)、吲哚-5，6醌及蛋白质结合而成。有止血功效，主治咯血、月经过多及消化系统出血等症，经动物试验，对急性放射病有预防作用。
10.9 苯并咪唑类
骨螺素(Murexine):软体动物腹足类几乎均含有骨螺素，其结构为3-(4-咪唑基)丙烯酸胆碱酯。作用类似乙酰胆碱，能抑制心脏搏动，对呼吸和肠的运动有亢进作用，增加唾液腺和肠腺的分泌。对神经肌肉的阻滞作用与烟碱相似，可作为短时间的肌肉弛缓剂。
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10.10 苯并唑啉类
老鼠 ：为海洋红树林中爵床科植物老鼠 Acanthus ilicifolius的全株及根，供药用。主要成分为苯并口 恶唑啉、豆甾醇-β-D-吡喃葡糖苷及老鼠 碱等。老鼠 根有抗白病的活性，可作止痛药，退热剂，抗惊厥药和安眠药。民间认为是乙型肝炎的特效药。海南民间用作解毒消肿治淋巴结肿大、肝脾疼痛、胃痛、哮喘等症。捣成糊状，外敷治蛇伤，并有望研制成抗癌新药[9]。
10.11 嘌呤类
6-硫代鸟嘌呤(6-thioguanine,6-TG)：从带鱼鳞中提制的抗代谢药物，对各种类型的急性白血病有一定效果，尤其对其他抗白血病药物产生抗药性的病例，仍然有效。若与阿糖胞苷等药联合用药效果更好，如对胃癌及淋巴肿瘤等，也可用于慢性粒细胞性白血病与骨髓硬化症。对全身性红斑狼疮和结节性动脉炎亦有一定疗效。在此基础上又研制成巯嘌呤(mercaptopurine)即6-巯基嘌呤(6-MP)，对白血病及绒毛膜上皮癌效果更好，6-MP的衍生物硫唑嘌呤(Azathioprine,AZP)对T淋巴细胞的抑制作用较强。[10]
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10.12 喹啉类
喹啉酮(quinolone):从南海短指多型软珊瑚Sinularia polydactyla中分离出7-羟基8甲氧基-4(1H)-喹啉酮，药理证实具明显的心血管活性。据此进行人工合成。实验证明有舒张血管平滑肌作用，增加心脑血流量并具正性肌力作用，缓解心肌缺血及抗心律失常作用。现认为可作抗心律失常药物开发是很有前途的[11]。
10.13 异喹啉类
Renierone:从矶海绵(Reniera )sp.的乙醇提取液中分离得1-(7-甲氧基-6-甲基-5，8-二氧代异喹啉基)-甲醇当归酸酯。具有对金葡菌、枯草杆菌和白色念珠菌有较强抗菌作用。
10.14 蝶呤类
骏河毒素(Surugatoxin,SGTX)：从日本东风螺(Babylonia japonica ，我国也有分布)中提取的毒素，根据其产地而得名，其结构为6-溴氧代吲哚、喋啶(Pteridine)、肌醇组成。近年来从生长东风螺的海泥中分离出暂名F2株的G+阳性球菌产生的有毒物质与SGTX相似，可能是该菌代谢产生的物质。SGTX具有特异的扩瞳作用及自律的神经阻断作用，并有杀癌细胞的作用。后又分离得其衍生物新骏河毒素，其生物活性比SGTX的作用强100倍[12]。
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10.15 咔啉类
蕈状海鞘素(eudistomin):首次从簇海鞘科蕈状海鞘(Eudistoma)属动物中分离出含有β咔啉(β-carboline)母核的生物碱17～20种。其中蕈状海鞘素L和脱溴-L是在1987年由我国一位留日博士合成，由于该物质的结构是氧硫氮杂并四氢β-咔啉类生物碱，具有强烈抗I型单纯疱疹病毒的作用，为解决药源及寻找类似物，又以海洋活性物质为模式进行全合成及其一些衍生物的合成具有重大意义[13]。
10.16 核酸类
鱼精巢(又称鱼白)《本草纲目》所载鲛鲨白即现所称的鲨鱼精巢，所以各种鲨鱼、鲟鱼、大麻哈鱼、鲱鱼、青鱼、草鱼、鲤鱼、大黄鱼、鲐鱼等鱼的精巢均可药用。中医早已认为具有养精固气、滋阴补阳的功效。其中包括了核酸的作用。核酸的发现虽比蛋白质迟100多年，但在基础生命中核酸比蛋白质更为重要，因所有生物的细胞内都有脱氧核糖核酸(DNA)，人类基因是DNA大分子的一个片断，由四种特定核苷酸按一定序列组成，能决定着生命个体的生老病死。我国对核酸核苷类药物的研究，自60年代提出，至70年代形成高潮，如上海、旅大等地用鲱鱼精巢提取DNA，制成DNA-单核苷酸钠注射液，对再生障碍性贫血、颗粒白血球减少症、血小板减少性紫癜、慢性放射所致的白血球下降症等疗效较好，对肝炎及肿瘤的配合治疗，可使症状显著好转且无不良副作用[14]。另从棘皮动物和软体动物中提取DNA和RNA(如珠母贝的软体部分含量相当丰富)[15]，进行对病毒和抗癌的研究。现在DNA新型疫苗，又称“基因疫苗”，能在人体内表达各种抗原，从而诱生人体免疫反应，达到预防和治疗目的。国外已将其用于艾滋病的治疗，若能确定有效而无不良反应，即可推广到乙型和丙型慢性病毒肝炎等的防治[16]。目前，在国家863计划的支持下，已批准了10余种基因工程药物和疫苗的投产应用。但由于核酸类基因工程药物的质量控制、效果能否肯定、大量制备的困难及价格昂贵等多种因素，有些问题尚需改进。近年来随着基因破译的进展，将是人类疾病的诊断和治疗史上的一次革命。生物科学家认为人类所有的疾病都与基因受损有关。并设想研制健康基因输入体内，通过更换有关缺损基因，即可医治多种难治的疾病，但这种高精技术，需于不久的将来才能实现。当今不少国家采用“基因营养新疗法”[17]，将核酸及其酶和辅酶制成复合剂，进入人体后，先分解为核苷酸(nucleotide,NT)及核苷(Nuleoside NS)，成为修复受损基因的原材料，在蛋白质与酶的参与下，组成庞大的修复网络，使体内不断产生的受损基因及时得到自主修复。因此，核酸既保证了健康基因的复制，也保证了基因的正确表达，从而延缓甚至逆转某些组织、器官退行性病变的进程，使体内多种生理功能得到逐步恢复，从根本上解决了疾病的防治问题。核酸制品经口服1h后，70%即可被胃肠吸收，因此将外源性核酸给人服用，能使细胞赋活，提高大脑机能，增强记忆，改善老年病，消除自由基，延缓衰老。并能改善脂肪代谢，防治心脑血管疾病。提高免疫功能，增强机体抗病能力，有助于对神经衰弱、体弱多病的消除疲劳、补充体力，达到健康长寿目的。随着人体年龄增长和衰退，从食物中摄取的核酸量不能满足人体新陈代谢的正常需要，世界卫生组织建议成人每天需要补充核酸1～1.5g，所以核酸现已用于保健食品、奶粉、饮料、面包、糕点、沙司、调味品等食品工业。以DNA和鱼精蛋白1：1～1：2的比例可制成核蛋白食品，能抗氧化，易吸收，且富营养。外用核酸可使皮肤保湿、柔软光滑，抑制皮脂分泌，并使毛发增长，可预防黑斑、雀斑、黄褐斑的生成，故可作为新型防皱美容的化妆品及护发剂。日本已从酵母菌中提制核酸补给食品，从鱼精、动物脏器中提取多种核酸作添加剂。德国从酵母菌、乳酸菌中提取核酸作为“神经营养因子”。我国大连珍奥核酸科技发展有限公司已从植物中提取核酸，制成珍奥核酸——基因营养素，其中DNA、RNA的含量达57%以上，高于美、日同类产品。已成为老年人的首选保健品。我国海洋生物(尤其如低等生物)的核酸资源非常丰富，若能从核酸营养品、化妆品、基因工程药品等进行深入系列的研究开发，定能在新的世纪里带来了医疗保健事业的又一次巨大革新!
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10.17 其他
沙蚕毒素(nereistoxin):从环节动物异足索沙蚕Lumbrineris heteropoda中分离得一种神经性毒素，具有强力的杀虫性能。其结构为4-二甲氨基-1，2-2硫烷，已制成浅黄色片状的草酸盐结晶。在此基础上合成了结构为1，3-二胺基甲硫醇基-2-N，N-二甲胺基丙烷，名为巴丹(padan)其特性较沙蚕毒素稳定，对人畜较安全，为广谱高效杀虫剂，已广泛用于稻田及菜地等农作物。且使用数周后可自然分解殆尽，在农作物上无残毒保留，这是目前许多合成农药所难以达到的[18]。
11 几种主要元素
海洋覆盖着地球表面的71%，其水体构成了地球上最大的化学体系，其中溶存形式的元素有80多种，约有17种元素是陆地上稀缺的。海水不仅可制盐，余下的盐田卤水中可提得硫酸钠、硫酸镁、硫酸钾、氯化钾、氯化美、以及溴、碘等10多种产品。碘的含量以每升海水60μg计算，总量约有800多亿吨，比陆地各种碘资源的总和还要大得多。海洋中储藏这样大量的重要化学资源，是整个海洋资源的组成部分，也是人体常量元素和微量元素的重要来源。
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海洋沉积相产生着多金属结核(如锰矿球)和热液矿床，这些巨额蕴藏量和拥有较高价值的有锰、铁、铜、钴、镍、锌、银等，但目前人们尚无能力去开发利用。比较现实的是海洋化学领域中提出了“离子-共价”吸着概念，成功的用于微量和痕量元素，如碘可从海水中直接提取等。这种吸着剂每克能吸溴量达100mg左右，即一次通流海水可同时得到碘和溴102mg。另有用508A型树脂和偕胺肟型螯合树脂，能从通流海水中每克树脂吸着铀4800μg，现经不断改进，使一次通流海水，流经不同吸着剂组联成的液-固分配富集床，可同时捕集10多种稀缺的或我们制药业所需的宝贵元素[19]。
11.1 药用的碘制剂：有碘附(Iodophor)消毒剂，碘+醇(Iotrolan)造影剂，碘赛罗宁(Liothyronine)用治甲状腺病，约20余种。
11.2 药用放射性核素：除碘的多种制剂外，尚有铬(51Cr)，钴(58Co,57Co)、锶(85Sr)、硒(75Se)等，约有20余种。
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11.3 钙制剂：从牡蛎等贝壳中提取，现在称为活性钙、可溶性钙、离子钙及苏糖酸钙等。
11.4 金属蛋白螯合物：为可溶性盐与氨基酸或水解蛋白螯合而得到的产物，八十年代国外开发了氨基酸金属螯合物作为饲料添加剂，应用中取得良好效果。现厦门、上海等地已相继制成甲壳蛋白铁螯合物，甲壳蛋白锌及蛋氨酸锌以及氨基酸铁、锌等，前者用作饲料添加剂，后者已用作对儿童补锌、补铁的功能性保健食品[20]。
11.5 金属硫蛋白(Metallothionein,MT)：广泛存在于生物界中，早期于哺乳动物肝、肾组织中发现，是一类低分子量，约含61个氨基酸，MT分子一般含7个二价金属(如Zn,Cu,Cd等)或12～20个一价金属(如Ag,Au,Cu)，是富含半胱氨酸的金属结合物质，并以金属为中心，以硫脂键形式与金属配位结合成正四面结构，其生物合成受重金属，糖皮质激素，各种细胞因子及外界条件、疾病等多种因素所诱导，生理意义则涉及生物机体微量元素的储存、运输和代谢、重金属解毒、拮抗电离辐射、清除氧自由基、以及机体生长发育、生殖、衰老、肿瘤发生、免疫、应激反应等各个方面，其研究与开发利用涉及农业、医药、保健、生物工程、环保等各领域。MT基因在蓝藻中的克隆和表达研究，用转基因蓝藻制备重组药物，为海洋药物的研究和生产，提供了新的工具和途径，具有重要的理论依据和实用价值。
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12 结语
由于海洋的宽广深邃，环境特殊多变，蕴育着多种多样的数十万种海洋生物，因此，在不同门类的生物种群里，含有着大量的化学结构新颖、生物活性特异，科研价值极大的海洋生物活性物质，已成为当今沿海国家医药、水产、生物、化学等各界从事新药、特药研究开发最新的活跃领域。我国中山大学已于70年代中，从南海25种软珊瑚、5种海绵内提取、分离、测定了44个化合物的结构。近又选择13种珊瑚、11种海绵和10种海藻，进行研究，分离到80多个萜类、甾醇、生物碱及其他含氮物等新的化合物，发现了一系列新的萜类化合物(含4个新的萜类碳架)，二倍半萜的发现，在我国自然界尚属首次。另还分离到9个自然界罕见的多氯二酮呱嗪类和三嗪类化合物；N-羧基-吲哚生物碱，双吲哚生物碱；各种类型的环内酰胺及一系列神经酰胺类化合物，还鉴定了存在于海绵和珊瑚中的100多种甾醇，这些海洋生物的次生代谢产物是研究海洋新药先导物的重要源泉，但与现行药物的要求尚有一定距离，暂无法列入上述分类项内，我们采用主要化学成分分类的目的，不仅对海洋药物有效成分的研究具有重要意义，且对药物的分析鉴定、质量标准及海洋新药的寻找和加工开发均更有利，具体总结为：
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12.1. 海洋次生代谢物作为新药的结构模式：如海洋污泥的真菌中分离得的头孢菌素C抑菌作用并不强，但它分解为7-胺基头孢霉烷酸可作为原料，经半合成改造其侧链而制成一系列的头孢菌类药物。常用的已有30余种。
12.2. 按构效关系，对其衍生物的研制：如甲壳质因不溶于水，脱乙酰基后成为甲壳胺功用得到了扩大，其衍生物种类不少，已被广泛应用于医药、化工、食品、化妆品等。分解成寡聚糖
后，具有抗菌、抗肿瘤等作用，用途更广。若与天然活性物质结合成新的衍生物，有望具有极强的生物活性，可能成为研制海洋新药的一个简捷方向。
12.3. 利用生物工程解决海洋生物来源稀少或含量很低的活性物质：如海葵的强心多肽因海葵原料不易大量采集，不能提取多量的强心多肽。总合草苔虫的草苔虫素，含量仅以ppm计算，故要解决上述二种药物的生产，必需应用生物工程，才能解决。
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12.4. 我国传统本草的生物药材化学成分至今仍有不太明确的品种，急需利用现代高新技术，进一步深入研究，才能将一些已知的特效药物，开发成符合现代要求的新药，达到国际通用的FDA标准等，从而打入国际市场，为世界人民造福。
12.5. 海洋手性药物的研制：化合物分子手性识别在生命活动中起着极其重要的作用。同一物的两个对映体之间，不仅是光学活性及其性质有所不同，且还具有不同的药理作用。目前国际销售的化学合成药物中，具有手性的药物虽不到1/2，其中以某一手性药物出售的种数，还不及以消旋体出售种数的1/7。由此可知，从已知药物中开发手性药物有着巨大的潜力，海洋药物也不例外。
12.6. 老药新用：我国有着传统的中医临床经验，有些新药往往是在这些老药基础上进行剂型改革而开发出来的。但有些中是指对老药发现了新的用途，或更发展和扩大了原有治疗范围。
以上是对我国海洋药物于20世纪末的一个简要的总结，既要肯定数千年来的巨大成就，又要看到与当今国际上的差距和不足，我们遵古而不拘泥于古，不能抱残守缺，必须加强相互之间的团结合作和学术交流，采用现代各种高科技技术，走产学研、理论与实际相结合的道路，我们要采取中西结合、海陆结合，不拘一格，朝着创新和高效药物的目标前进!既要继承中医的宝贵遗产，发扬我国的独特优势，又要吸收国外的先进经验，要深入研究分子生物学、药物化学、药理学、遗传工程学等，研制出更多的基因药物和其他新药，才能于21世纪与国际接轨，并完善我国自己的医药科研、生产体系，才能保持我们自己的特色和优势，为中国人民和世界人民的健康事业作出应有的贡献!
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[续完]
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收稿日期：2000-06-08, http://www.100md.com