苯那普利延缓糖尿病肾病进展的疗效研究
作者：张玲 雷建容 文俐
单位：重庆医科大学第二临床学院内科， 重庆 400010
关键词：糖尿病性肾病；苯那普利
同济医科大学学报000331 摘要 为观察血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)苯那 普利对改善糖尿病肾病(DN)患者肾脏病变的疗效，选择1998年1月至1999年12月54例Ⅱ型 糖尿病伴肾脏病变患者，随机分为A、B两组，均坚持饮食控制和降糖治疗，停服ACEI 两周后，A组给予苯那普利10 mg/d晨间口服6个月，B组不服ACEI。检测两组实验初及6个月 时空腹血糖(FBG)、血尿素(BUN)、血肌酐(Scr)、糖化血红蛋白(HbA1c)、尿白蛋白 排泄量(UAE)、血清Ⅳ型胶原(CⅣ)和层粘蛋白(LN)并比较。 结果表明， 苯那普利治 疗后UAE、CⅣ、LN均较治疗前以及未予治疗组明显降低，UAE减少与CⅣ、LN水平降低呈显著 正相关关系。 说明苯那普利对治疗DN、延缓肾病进展及改善肾功能有较好疗效。
, http://www.100md.com
中图法分类号 R692.3， R977.3
Effect of Benazepril on the Progression of Diabetic Nephropathy
Zhang Ling Lei Jianrong Wen Li
(Department of Nephrology, Second Clinical Hospital,Chongqing University of Medical Sciences, Chongqing 400010)
Abstract To investigate the effect of Benazepril on the progression of diabetic nephropat hy (DN), 54 patients with diabetic nephropathy from Jan. 1998 to Dec. 19 99 were randomly divided into groups A and B. Both groups A and B accepted the m edicines controlling blood glucose, but Benazepril (10 mg/d) was additionally ad ministered to group A for 6 months. The levels of serum FBG, BUN, Scr, HbA1c, UA E, CIV and LN in the two groups were determined before and after treatment, resp ectively. The results showed that after treatment of Benazepril for 6 months, th e levels of UAE, CIV and LN in group A were significantly increased as compared with those before treatment and those without given Benazepril. The decrease of UAE was positively related with the decreases of CIV and LN. It was suggested th at Benazepril had better therapeutic effects in treating DN, delaying the progre ssion of DN and improving renal function.
, 百拇医药
Key words diabetic nephropathy; Benazepril
糖尿病肾病(DN)是糖尿病的主要并发症，随着糖尿病发病率的增高，DN已成为导致终末期 肾衰的重要原因之一。DN的基本病理特征是肾小球基底膜增厚和细胞外基质增生积聚，最终 致肾小球硬化。研究证实血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可以减轻蛋白尿和肾脏组织学的 损伤，改善肾脏功能，我们通过用新型的ACEI——苯那普利治疗糖尿病肾病患者，以观察其 减轻肾脏损害、延缓慢性肾衰进程的作用。
1 材料与方法
1.1 研究对象
选自我院1998年1月至1999年12月门诊及住院的54例Ⅱ型糖尿病患者，均符合1985年WHO关于 NIDDM诊断标准。其中男性24例、女性30例，年龄38～67岁，病程4.5～8.7年。排除慢性 肝脏、心脏疾病、感染性疾病以及其他胶原性疾病，均不伴高血压。尿白蛋白排泄量在20～ 200 μg/min，所有患者坚持饮食控制和服降糖药治疗，停服ACEI两周后测量体重。
, http://www.100md.com
1.2 研究方法
两组患者的年龄、性别和体重、病程均无显著性差异(均为P>0.05)，提示两组患者基 础状态具有可比性。A组(治疗组)有2例患者在服药2个月后因咳嗽较剧而退出观察。两组患者各项生化指标的比较见表1。实验初期两组患者的FBG、HbA1c、BUN、Scr、UAE无明 显差异(均为P>0.05)。A组6个月时的UAE较初始期明显减少，有显著性差异(P< 0.05)；与B组同期比较也有显著性差异(P<0.01)。
1.2.1分组：54例患者被随机分为两组，A组27例〔男11例、女16例，平均年龄(54.3±10.5)岁〕，给予苯那普利(Benazepril，洛汀新，诺华制药有限公司)10mg/d晨间口服，疗程6个月；B组27例〔男13例、女14例，平均年龄(56.1±9.7)岁〕，不服用ACEI。
1.2.2 观察指标及方法：两组患者实验初和6个月时空腹血糖(FBG)、血尿素(BUN)、血肌酐(Scr)用全自动生化分析仪测定；糖化血红蛋白(HbA1c)用亲和层析微柱法；尿白蛋白排泄量(UAE)用放射免疫法，试剂盒由太阳生物技术公司提供；血清Ⅳ型胶原(CⅣ)和层粘蛋白(LN)采用放射免疫法测定，试剂盒由上海海军医学研究所提供。正常对照20例，男女各10例，平均年龄(51.2±8.1)岁，为我院健康职工和实习、进修医师。
, 百拇医药
1.3 统计学分析
数据均以均数±标准差(
±s)表示，统计学分析采用t检验及直线回归相关分析。
2 结果
两组患者的年龄、性别和体重、病程均无显著性差异(均为P>0.05)，提示两组患者基 础状态具有可比性。A组(治疗组)有2例患者在服药2个月后因咳嗽较剧而退出观察。两组患者各项生化指标的比较见表1。实验初期两组患者的FBG、HbA1c、BUN、Scr、UAE无明 显差异(均为P>0.05)。A组6个月时的UAE较初始期明显减少，有显著性差异(P< 0.05)；与B组同期比较也有显著性差异(P<0.01)。
表1 两组患者不同时期各项生化指标的比较(±s) 组别
, http://www.100md.com
例数
时间
FBG(mmol/L)
HbA1c(%)
BUN(mm ol/L)
Scr(μmol/L)
UAE(ng/min)
A组
25
初始
6.89±1.01
9.02±1.34
, http://www.100md.com
6.0 2±0.54
62.10±21.08
87.50±20.20
6个月
6.72±0.47
8.99±1.03
5.89±0.86
64.55±18.77
75.40±15.50△
B组
27
初始
, 百拇医药
6.85±0.98
9.04±1.29
5.92±0.75
69.01±14.66
88.10±19.34
6个月
7.01±1.04
9.07±1.42
6.06±0 .44
67.41±20.06
93.30±15.15*
, 百拇医药
A组治疗前后比较△ P<0.05；两组6个月时比较 * P<0.01
两组患者血清CⅣ、LN水平的变化及比较见表2。两组患者在实验初始期血清CⅣ、LN水 平均无明显差异(均为P>0.05)，但与正常对照组比较明显增高(CⅣ均为P<0.0 1，LN均为P<0.05)。6个月时，A组血清CⅣ、LN水平较治疗前均降低，有显著性差异 (均为P<0.05)；与B组同期比较也有显著性降低(均为P<0.05)。B组6个月时 血清CⅣ、LN水平虽较初始阶段有所升高，但无显著性差异(均为P>0.05)。 表2 两组患者血清CⅣ、LN水平的比较(±s) 组别
例数
时间
CⅣ(μg/L)
, 百拇医药
LN(μg/L)
对照组
20
48.95±6.87
101.20±9.82
A组
25
初始
74.40±10.88##
130.52±11. 21#
6个月
65.22±9.03※
, 百拇医药
110.60±9.42※
B组
27
初始
72.92±12.54##
133.04±15 .04#
6个月
80.86±11.77△
142.36±10.66△
与对照组比较 # P<0.05 ## P<0.01；A组治疗前后比较 ※ P<0.05;与A组同期比较 △ P<0.05
, 百拇医药
对25例患者用苯那普利治疗6个月后尿白蛋白排泄量减少与血清CⅣ、LN水平变化的相关 性进行了研究，结果显示呈显著正相关(r=0.35, P<0.05)。3 讨论
白蛋白尿是糖尿病患者并发肾脏病变的早期临床表现。近年来研究发现，DN患者微量白蛋白 尿的出现与肾小球系膜基质积聚、基底膜增厚及基底膜阴电荷密度的减少密切相关[1]，而基底膜和系膜基质的主要成分为CⅣ、CⅢ、LN、FN。动物实验和对糖尿病肾病患者的研究均表明其肾组织内CⅣ 、LN的合成明显增加[2]，因而导致肾小球硬化、肾小管间质纤维化的病理改变以及肾脏功能的 减退。引起CⅣ、LN合成增多的因素十分复杂，糖尿病时肾小球血流动力学改变会使肾组织局部多种细胞因子和血管 活性物质产生异常，如血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、转化生长因子-β(TGF-β)的表达增加等，刺激 肾小球系膜细胞和基质增生。目前认为，ACEI不仅可以通过调节血管活性物质及细胞因子的产生、改善肾 小球血流动力学，减轻肾脏负荷和蛋白尿，还具有改善肾组织的病理损害、防止肾小球硬化的作用，这 对阻止DN的发生、发展和延缓肾功能衰竭的进展有十分独特的作用。
, 百拇医药
苯那普利是一种新型的ACEI制剂，由于分子结构中含有羧基团，与肾组织有高度的亲合力， 因而能有效地发挥其保护肾脏功能的作用。从我们的研究结果显示，两组DN患者在用苯那普利治疗 前尿白蛋白排泄量无明显差异，其中治疗组在治疗6个月后，与治疗前以及非治疗组同期比较尿白蛋白 排泄量明显降低，证实苯那普利在降低蛋白尿、改善肾脏功能方面有良好的效果。从最近对苯那普利保护 肾脏功能的机理研究提示，除降低肾小球内压、调整血流动力学紊乱外，很重要的作用是它可调节多种 与导致糖尿病肾脏肥大相关的细胞因子和血管活性物质的基因以及受体基因的表达，抑制肾小球、肾小 管基底膜及肾小球系膜区胶原物质的产生，阻止或减轻肾脏的病理改变[3，4]。我们通过对DN 患者血清中CⅣ、LN水平变化的观察发现，DN患者的血清CⅣ、LN水平明显高于正常人，用苯那普利治疗后降低了DN 患者的血清CⅣ、LN水平，而同等状态下未予苯那普利治疗的患者其CⅣ、LN水平没有得以改善。进一步 分析CⅣ、LN水平降低与UAE减少的关系，显示呈显著正相关，说明血清CⅣ、LN水平的改变一定程度上可 以反映肾组织病理损害的变化。白蛋白的漏出减少，可能是因为苯那普利通过多方面的作用，抑制了肾 小球细胞外基质增生，改善了肾组织的病理损害从而导致了肾功能的好转。
, http://www.100md.com
总之，苯那普利对延缓DN的发展和肾小球硬化有确切的效果，而且还可改善胰岛素敏感性、 增加外周组织对葡萄糖的利用，对DN的治疗无疑十分有益。
张玲，女，1956年生，副教授
参 考 文 献
1，Scandling J D, Myers B D. Glomerular size-selectivity and microalb uminuria in early diabetic glomerular disease. Kidney Int,1992,41:840
2，Ziyadeh F N. Renal tubular basement membrane and collagen type Ⅳ i n diabetes mellitus. Kidney Int, 1993,43:114
3，陈香美，李 岩，李文歌等. 血管紧张素转化酶抑制剂减轻肾小球硬化机制 的探讨. 中华肾脏病杂志，1998，14(3)：139
4，余 毅，吴永贵，林善锬等. 苯那普利对糖尿病大鼠肾皮质血小板衍化生长 因子-B及其β受体表达的影响. 中华肾脏病杂志，1999，15(4)：207
(2000-04-17 收稿), 百拇医药
单位：重庆医科大学第二临床学院内科， 重庆 400010
关键词：糖尿病性肾病；苯那普利
同济医科大学学报000331 摘要 为观察血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)苯那 普利对改善糖尿病肾病(DN)患者肾脏病变的疗效，选择1998年1月至1999年12月54例Ⅱ型 糖尿病伴肾脏病变患者，随机分为A、B两组，均坚持饮食控制和降糖治疗，停服ACEI 两周后，A组给予苯那普利10 mg/d晨间口服6个月，B组不服ACEI。检测两组实验初及6个月 时空腹血糖(FBG)、血尿素(BUN)、血肌酐(Scr)、糖化血红蛋白(HbA1c)、尿白蛋白 排泄量(UAE)、血清Ⅳ型胶原(CⅣ)和层粘蛋白(LN)并比较。 结果表明， 苯那普利治 疗后UAE、CⅣ、LN均较治疗前以及未予治疗组明显降低，UAE减少与CⅣ、LN水平降低呈显著 正相关关系。 说明苯那普利对治疗DN、延缓肾病进展及改善肾功能有较好疗效。
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中图法分类号 R692.3， R977.3
Effect of Benazepril on the Progression of Diabetic Nephropathy
Zhang Ling Lei Jianrong Wen Li
(Department of Nephrology, Second Clinical Hospital,Chongqing University of Medical Sciences, Chongqing 400010)
Abstract To investigate the effect of Benazepril on the progression of diabetic nephropat hy (DN), 54 patients with diabetic nephropathy from Jan. 1998 to Dec. 19 99 were randomly divided into groups A and B. Both groups A and B accepted the m edicines controlling blood glucose, but Benazepril (10 mg/d) was additionally ad ministered to group A for 6 months. The levels of serum FBG, BUN, Scr, HbA1c, UA E, CIV and LN in the two groups were determined before and after treatment, resp ectively. The results showed that after treatment of Benazepril for 6 months, th e levels of UAE, CIV and LN in group A were significantly increased as compared with those before treatment and those without given Benazepril. The decrease of UAE was positively related with the decreases of CIV and LN. It was suggested th at Benazepril had better therapeutic effects in treating DN, delaying the progre ssion of DN and improving renal function.
, 百拇医药
Key words diabetic nephropathy; Benazepril
糖尿病肾病(DN)是糖尿病的主要并发症，随着糖尿病发病率的增高，DN已成为导致终末期 肾衰的重要原因之一。DN的基本病理特征是肾小球基底膜增厚和细胞外基质增生积聚，最终 致肾小球硬化。研究证实血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可以减轻蛋白尿和肾脏组织学的 损伤，改善肾脏功能，我们通过用新型的ACEI——苯那普利治疗糖尿病肾病患者，以观察其 减轻肾脏损害、延缓慢性肾衰进程的作用。
1 材料与方法
1.1 研究对象
选自我院1998年1月至1999年12月门诊及住院的54例Ⅱ型糖尿病患者，均符合1985年WHO关于 NIDDM诊断标准。其中男性24例、女性30例，年龄38～67岁，病程4.5～8.7年。排除慢性 肝脏、心脏疾病、感染性疾病以及其他胶原性疾病，均不伴高血压。尿白蛋白排泄量在20～ 200 μg/min，所有患者坚持饮食控制和服降糖药治疗，停服ACEI两周后测量体重。
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1.2 研究方法
两组患者的年龄、性别和体重、病程均无显著性差异(均为P>0.05)，提示两组患者基 础状态具有可比性。A组(治疗组)有2例患者在服药2个月后因咳嗽较剧而退出观察。两组患者各项生化指标的比较见表1。实验初期两组患者的FBG、HbA1c、BUN、Scr、UAE无明 显差异(均为P>0.05)。A组6个月时的UAE较初始期明显减少，有显著性差异(P< 0.05)；与B组同期比较也有显著性差异(P<0.01)。
1.2.1分组：54例患者被随机分为两组，A组27例〔男11例、女16例，平均年龄(54.3±10.5)岁〕，给予苯那普利(Benazepril，洛汀新，诺华制药有限公司)10mg/d晨间口服，疗程6个月；B组27例〔男13例、女14例，平均年龄(56.1±9.7)岁〕，不服用ACEI。
1.2.2 观察指标及方法：两组患者实验初和6个月时空腹血糖(FBG)、血尿素(BUN)、血肌酐(Scr)用全自动生化分析仪测定；糖化血红蛋白(HbA1c)用亲和层析微柱法；尿白蛋白排泄量(UAE)用放射免疫法，试剂盒由太阳生物技术公司提供；血清Ⅳ型胶原(CⅣ)和层粘蛋白(LN)采用放射免疫法测定，试剂盒由上海海军医学研究所提供。正常对照20例，男女各10例，平均年龄(51.2±8.1)岁，为我院健康职工和实习、进修医师。
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1.3 统计学分析
数据均以均数±标准差(
±s)表示，统计学分析采用t检验及直线回归相关分析。2 结果
两组患者的年龄、性别和体重、病程均无显著性差异(均为P>0.05)，提示两组患者基 础状态具有可比性。A组(治疗组)有2例患者在服药2个月后因咳嗽较剧而退出观察。两组患者各项生化指标的比较见表1。实验初期两组患者的FBG、HbA1c、BUN、Scr、UAE无明 显差异(均为P>0.05)。A组6个月时的UAE较初始期明显减少，有显著性差异(P< 0.05)；与B组同期比较也有显著性差异(P<0.01)。
表1 两组患者不同时期各项生化指标的比较(
±s) 组别, http://www.100md.com
例数
时间
FBG(mmol/L)
HbA1c(%)
BUN(mm ol/L)
Scr(μmol/L)
UAE(ng/min)
A组
25
初始
6.89±1.01
9.02±1.34
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6.0 2±0.54
62.10±21.08
87.50±20.20
6个月
6.72±0.47
8.99±1.03
5.89±0.86
64.55±18.77
75.40±15.50△
B组
27
初始
, 百拇医药
6.85±0.98
9.04±1.29
5.92±0.75
69.01±14.66
88.10±19.34
6个月
7.01±1.04
9.07±1.42
6.06±0 .44
67.41±20.06
93.30±15.15*
, 百拇医药
A组治疗前后比较△ P<0.05；两组6个月时比较 * P<0.01
两组患者血清CⅣ、LN水平的变化及比较见表2。两组患者在实验初始期血清CⅣ、LN水 平均无明显差异(均为P>0.05)，但与正常对照组比较明显增高(CⅣ均为P<0.0 1，LN均为P<0.05)。6个月时，A组血清CⅣ、LN水平较治疗前均降低，有显著性差异 (均为P<0.05)；与B组同期比较也有显著性降低(均为P<0.05)。B组6个月时 血清CⅣ、LN水平虽较初始阶段有所升高，但无显著性差异(均为P>0.05)。 表2 两组患者血清CⅣ、LN水平的比较(
±s) 组别例数
时间
CⅣ(μg/L)
, 百拇医药
LN(μg/L)
对照组
20
48.95±6.87
101.20±9.82
A组
25
初始
74.40±10.88##
130.52±11. 21#
6个月
65.22±9.03※
, 百拇医药
110.60±9.42※
B组
27
初始
72.92±12.54##
133.04±15 .04#
6个月
80.86±11.77△
142.36±10.66△
与对照组比较 # P<0.05 ## P<0.01；A组治疗前后比较 ※ P<0.05;与A组同期比较 △ P<0.05
, 百拇医药
对25例患者用苯那普利治疗6个月后尿白蛋白排泄量减少与血清CⅣ、LN水平变化的相关 性进行了研究，结果显示呈显著正相关(r=0.35, P<0.05)。3 讨论
白蛋白尿是糖尿病患者并发肾脏病变的早期临床表现。近年来研究发现，DN患者微量白蛋白 尿的出现与肾小球系膜基质积聚、基底膜增厚及基底膜阴电荷密度的减少密切相关[1]，而基底膜和系膜基质的主要成分为CⅣ、CⅢ、LN、FN。动物实验和对糖尿病肾病患者的研究均表明其肾组织内CⅣ 、LN的合成明显增加[2]，因而导致肾小球硬化、肾小管间质纤维化的病理改变以及肾脏功能的 减退。引起CⅣ、LN合成增多的因素十分复杂，糖尿病时肾小球血流动力学改变会使肾组织局部多种细胞因子和血管 活性物质产生异常，如血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、转化生长因子-β(TGF-β)的表达增加等，刺激 肾小球系膜细胞和基质增生。目前认为，ACEI不仅可以通过调节血管活性物质及细胞因子的产生、改善肾 小球血流动力学，减轻肾脏负荷和蛋白尿，还具有改善肾组织的病理损害、防止肾小球硬化的作用，这 对阻止DN的发生、发展和延缓肾功能衰竭的进展有十分独特的作用。
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苯那普利是一种新型的ACEI制剂，由于分子结构中含有羧基团，与肾组织有高度的亲合力， 因而能有效地发挥其保护肾脏功能的作用。从我们的研究结果显示，两组DN患者在用苯那普利治疗 前尿白蛋白排泄量无明显差异，其中治疗组在治疗6个月后，与治疗前以及非治疗组同期比较尿白蛋白 排泄量明显降低，证实苯那普利在降低蛋白尿、改善肾脏功能方面有良好的效果。从最近对苯那普利保护 肾脏功能的机理研究提示，除降低肾小球内压、调整血流动力学紊乱外，很重要的作用是它可调节多种 与导致糖尿病肾脏肥大相关的细胞因子和血管活性物质的基因以及受体基因的表达，抑制肾小球、肾小 管基底膜及肾小球系膜区胶原物质的产生，阻止或减轻肾脏的病理改变[3，4]。我们通过对DN 患者血清中CⅣ、LN水平变化的观察发现，DN患者的血清CⅣ、LN水平明显高于正常人，用苯那普利治疗后降低了DN 患者的血清CⅣ、LN水平，而同等状态下未予苯那普利治疗的患者其CⅣ、LN水平没有得以改善。进一步 分析CⅣ、LN水平降低与UAE减少的关系，显示呈显著正相关，说明血清CⅣ、LN水平的改变一定程度上可 以反映肾组织病理损害的变化。白蛋白的漏出减少，可能是因为苯那普利通过多方面的作用，抑制了肾 小球细胞外基质增生，改善了肾组织的病理损害从而导致了肾功能的好转。
, http://www.100md.com
总之，苯那普利对延缓DN的发展和肾小球硬化有确切的效果，而且还可改善胰岛素敏感性、 增加外周组织对葡萄糖的利用，对DN的治疗无疑十分有益。
张玲，女，1956年生，副教授
参 考 文 献
1，Scandling J D, Myers B D. Glomerular size-selectivity and microalb uminuria in early diabetic glomerular disease. Kidney Int,1992,41:840
2，Ziyadeh F N. Renal tubular basement membrane and collagen type Ⅳ i n diabetes mellitus. Kidney Int, 1993,43:114
3，陈香美，李 岩，李文歌等. 血管紧张素转化酶抑制剂减轻肾小球硬化机制 的探讨. 中华肾脏病杂志，1998，14(3)：139
4，余 毅，吴永贵，林善锬等. 苯那普利对糖尿病大鼠肾皮质血小板衍化生长 因子-B及其β受体表达的影响. 中华肾脏病杂志，1999，15(4)：207
(2000-04-17 收稿), 百拇医药