肠道间质瘤临床病理研究进展
作者：侯英勇 王坚 朱雄增
单位：(上海医科大学肿瘤医院病理科，上海 200032)
关键词：
临床与实验病理学杂志000320
中图分类号 R735 文献标识码 A
文章编号 1001-7399(2000)03-0244-03
传统上，胃肠道原发性间叶源性梭形细胞肿瘤几乎都归为平滑肌肿瘤，包括平滑肌瘤与平滑肌肉瘤及它们的各种亚型，但新近研究表明，大多数胃肠道间叶源性肿瘤既不同于典型的平滑肌瘤，也不同于雪旺瘤，而是一组具有不同特征的肿瘤，称为胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumours,GISTs)。研究发现较特异和最具实用意义的诊断标准是免疫组织化学检测c-kit基因产物(CD117)和CD34的表达〔1，2〕。由于GIST涵盖了绝大部分胃肠道间叶源性肿瘤，而真正的胃肠道平滑肌瘤及雪旺瘤很少见，因此，作者综合近年来的研究文献，对GIST的特征作一综述，同时介绍其与平滑肌瘤、雪旺瘤的鉴别诊断要点。
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1 临床资料
GIST多见于中年及老年，40岁以前少见，发病的中位年龄为50～60岁。约60%～70%发生在胃，20%～30%发生在小肠，不足10%发生于食管、结肠及直肠〔3〕。
症状与肿瘤大小、发生部位、肿物与肠壁的关系以及肿瘤的良恶性有关。肿瘤较小者(直径小于2 cm)常无症状，往往在癌症普查和其它手术时无意中发现，最常见的临床症状是中上腹部不适和腹部肿块(50%～70%)以及便血(20%～50%)，小肠GIST可表现为疼痛、便血或肠梗阻。这些症状均无特异性。
2 大体形态
GIST通常是胃肠壁肌层内的肿块，可向腔内生长，使粘膜隆起，引起继发性溃疡。有报道胃内的肿瘤可突向腔内呈息肉状，与基底有蒂相连，游离在胃腔〔4〕。有些肿瘤自胃肠壁固有层同时向内向外生长，胃肠道内外均有肿瘤，呈哑铃状结构。除向肠壁内生长外，一些肿瘤向外、向浆膜下生长，甚至肿物主体在壁外，只有细蒂与肠壁固有层相连，表现为浆膜下肿块。部分病例则完全表现为肠系膜或大网膜肿块〔5〕。大多数肿瘤呈膨胀性生长，为境界清楚的孤立性圆形或椭圆形肿块，偶尔呈分叶状、多发性。肿瘤切面平坦，灰白灰红色，由于血管、胶原化、自溶、出血等变化而呈颗粒状或小凹陷。与平滑肌瘤不同，切面不向外突，不呈漩涡状。GIST可有出血、坏死、囊性变等继发性改变。
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3 组织细胞学
GIST组织细胞学形态变化较大，从梭形细胞到明显的上皮样细胞，不同的细胞形态可出现在同一肿瘤内。因此，可分为梭形细胞型、上皮样细胞型、梭形和上皮样细胞混合型。梭形瘤细胞的细胞核拉长呈短梭、胖梭或长杆状，核端尖或平钝，可出现核端空泡，胞浆略呈嗜酸性或嗜碱性。上皮样瘤细胞圆形、多角形或星状，胞浆淡，甚至胞浆内显著空泡化，核圆形，核周形成空亮的区域，或将细胞核推向一侧呈镰刀形，形成印戒样细胞〔6〕。GIST瘤细胞排列结构多样，可呈束状交叉、漩涡状、器官样、栅栏状、巢索状以及假菊形团样。梭形细胞往往呈交叉束状、漩涡状或栅栏状排列，上皮样细胞则多以弥漫片状、巢索状排列为主。以上皮样细胞为主时，过去称为平滑肌母细胞瘤或上皮样平滑肌肉瘤，核呈栅栏状排列时似神经鞘瘤，当细胞一簇簇呈器官样或腺泡样排列时，似神经内分泌肿瘤。GIST间质可出现粘液变以及玻璃样变，少数肿瘤间质可见“团丝样纤维”(skeinoid fiber,SF)〔7〕，即HE切片内表现为细胞外基质中弯曲状无定形的嗜酸性物质，电镜下形同纱线团的横断面。GIST的组织学形态往往有部位的差异，如胃的GIST以梭形细胞为主，占70%～80%，明显的上皮样细胞占20%～30%，仅少数呈混合型。小肠GIST通常是梭形细胞，可呈器官样排列，良性病例间质常出现电镜下所见的“团丝样纤维”。组织学上，GIST不同于真正的平滑肌瘤、平滑肌肉瘤和雪旺瘤，但仅凭HE形态，尤其是梭形细胞型GIST，有时与平滑肌瘤、雪旺瘤很难区分。平滑肌瘤，瘤细胞梭形，核长杆状，两端平钝，胞浆丰富、嗜酸性，瘤细胞呈束状、编织状、鱼骨状排列。雪旺瘤的瘤细胞狭长，呈波浪状，胞浆略嗜酸性，细胞界限不清，核梭形，两端尖细，随细胞呈波浪状。
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4 免疫组织化学及遗传学特征
不同部位的GIST，其临床症状、组织学及生物学行为有一定的差异性，然而，最近不同部位GIST的研究显示其免疫组织化学、细胞遗传学和分子生物学特征相似。
GIST最具有特征的免疫组织化学标记物是c-kit(CD117)，CD117可见于所有组织学类型包括良性和恶性的GIST〔1～3，8〕，并可见于不同部位，包括食管、胃、小肠、直肠、网膜和肠系膜的GIST。正常胃肠道肌层内Cajal细胞和肥大细胞CD117阳性，而平滑肌细胞、血管平滑肌细胞和神经纤维不表达CD117。大部分GIST还可表达CD34，恶性GIST CD34的阳性率低于良性GIST〔1～3，8，9〕。孤立性纤维瘤和卡波西肉瘤可表达CD34，但不表达CD117。α-SMA表达于正常胃肠道平滑肌和血管平滑肌细胞。文献报道20%～40%的GIST表达α-SMA〔3〕，常呈局灶阳性。desmin在GIST几乎无表达〔1～3〕，而胃肠道的固有肌、粘膜肌及血管平滑肌均表达desmin。通常，GIST S-100蛋白阴性，部分的报道S-100蛋白阳性率较高，这可能与S-100蛋白抗体的质量及判断标准不同有关。GIST可表达NSE，但无特异性，因为真正的平滑肌细胞NSE也可阳性。因此，此组抗原有助于GIST与胃肠道平滑肌瘤和雪旺瘤的鉴别。平滑肌瘤α-SMA、desmin阳性，而c-kit、CD34阴性。雪旺瘤S-100蛋白弥漫阳性，NSE多数阳性，α-SMA、desmin、CD34、c-kit阴性。GIST免疫表型c-kit弥漫阳性，CD34常阳性，α-SMA局灶阳性，actin有时阳性，desmin几乎阴性，S-100蛋白阴性或局灶阳性，NSE有时阳性。
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此外，比较基因组研究发现GIST较频繁丢失14号染色体长臂和22号染色体〔10，11〕，这些区域的丢失提示与某些抑癌基因的功能丧失有关。分子生物学研究发现GIST中c-kit基因有多个位点发生突变〔8，12，13〕，而平滑肌瘤、神经鞘瘤尚未发现这些改变。DNA水平的不同变化提示GIST与平滑肌瘤和雪旺瘤的发病机制不同。
5 生物学行为
GIST生物学行为表现为从良性到显著恶性，文献上不乏GIST良恶性的参照标准，但事实上判断GIST的良恶性常常十分困难。因此，有作者提出用低危(low-risk)和高危(high-risk)肿瘤代替GIST良恶性分类来评估GIST复发和转移的潜能。Franquemont〔14〕通过复习文献并结合自己的经验，将GIST分为高危组和低危组：肿瘤直径≥5 cm和(或)核分裂象≥2个/10HPF，则为高危组，肿瘤复发、转移的机率大；肿瘤直径<5 cm和(或)核分裂象<2个/10HPF，则为低危组，肿瘤复发、转移的可能性小。
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Emory等〔15〕最近总结了1 004例GIST，发现其预后与发生部位有关，肿瘤大小、核分裂象数目亦与部位有关。从食管到结肠、直肠，核分裂象数目有逐渐增高的趋势。在肿物生长到出现临床症状前，肿瘤的体积大小按照以下部位排列；食管<结肠直肠<胃<小肠<网膜/肠系膜/腹膜。分组研究表明，局限在食管者预后较好。发生于胃的GIST，核分裂象按5或10个/50HPF进行分组，两组患者生存率差异有显著性；而发生于小肠的肿瘤，同上分组，两组患者的生存率无差异，提示小肠GIST预后差。因此，在研究GIST的预后因素时，最好能将不同部位的肿瘤分组进行研究，才能得出较科学的结论。这正如胃肠道的上皮性恶性肿瘤，部位不同，其流行病学、生物学行为和组织学类型等有差异。但由于GIST较少见，往往难以有足够的数量按发病部位进行分组研究。
影响GIST生物学行为的因素有：有无邻近器官侵犯及远处转移，有无粘膜侵犯，核分裂象数目，瘤体大小，肿瘤细胞密集程度，细胞异形性，有无出血坏死，细胞增殖指数以及发生部位等。GIST最可靠的恶性征象是手术时即浸润到邻近器官，或出现网膜、肠系膜、腹膜、肝脏或淋巴结等处转移(但要注意排除与周围脏器的粘连)。肿瘤粘膜侵犯及肌层浸润也是恶性的重要证据(但有时继发性溃疡导致难以明确判断粘膜有无侵犯)。核分裂象>5～10个/HPF，则是高度恶性GIST。缺少上述肯定恶性指标时，需结合多项潜在恶性因素综合判断，如①肿瘤直径，胃间质瘤>5.5 cm，肠间质瘤>4 cm；②核分裂象，胃间质瘤>5个/50HPF，肠间质瘤≥1个/50HPF；③肿瘤坏死；④核异型明显；⑤瘤细胞丰富，生长活跃；⑥细胞小，胞浆少，核浆比例增大，呈片巢状或腺泡样排列；⑦非整倍体DNA含量高，PCNA、Ki67表达增高等〔16〕。无任何潜在恶性指标者为良性间质瘤，具有一项者为交界性或潜在恶性间质瘤，具有一项肯定恶性或多项潜在恶性指标者为恶性间质瘤。
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但目前没有一种方案能对所有病例准确判定良恶性。Emory举例说明，1例发生于小肠的肿瘤，直径3.4 cm，镜下未找到核分裂象，但4年内死于肿瘤。Miettinen等〔17〕报道中，1例食管GIST的核分裂象仅5个/50HPF，患者术后18个月死于肿瘤。Appelman等〔18〕报道1例完全“良性”的胃上皮样平滑肌瘤，8年后发生转移，病人死于转移后2年，无论原发瘤还是转移瘤均未见核分裂象。Suster等〔19〕亦观察到1例发生于胃的GIST出现远处转移，该瘤直径<5 cm，细胞学上无恶性证据。甚至有原发“良性瘤”经切除后30余年发生复发的报道〔20〕，该例胃原发瘤体积5 cm×4 cm×3 cm，核分裂象仅1个/50HPF，复发后核分裂象略增高至3个/50HPF。运用现今文献上的判断指标时应慎重，因为这些参照指标存在良恶性交叠现象。
GIST无特征性临床征状，临床诊断有困难。GIST具有潜在恶性，在治疗前需确诊。对于恶性及潜在恶性的病例，应及时采取根治性外科治疗。此外，对不能明确良恶性的病例，建议随访。
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作者简介：侯英勇，女，31岁，主治医师关键词 间质肿瘤；胃肠肿瘤；病理诊断
参考文献
1，Kindblom LG, Remotti HE, Aldenborg F et al. Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT):gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal. Am J Pathol,1998;152:1259～1269
2，Sircar K, Hewlett ART BR, Huizinga JD et al. Interstitial cells of Cajal as precursors of gastrointestinal stromal tumors. Am J Surg Pathol,1999;23:377～389
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3，Miettinen M, Sarlomo-rikala M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: recent advances in understanding of their biology. Hum Pathol,1999;30:1213～1220
4，Kim IH, Kim PS, Lee DH et al. Gastric malignant stromal tumor with long stalk impacted into duodenum. Yonsei Med J,1999;40:510～513
5，Miettinen M, Monihan JM, Sarlomo-Rikala M et al. Gastrointestinal stromal tumors/smooth muscle tumors (GISTs) primary in the omentum and mesentery. Am J Surg Pathol,1999;23:1109～1118
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6，Ferrer MD, Lloreta J, Corominas JM et al. Signet ring epithelioid stromal tumor of the small intestine. Utrastruct Pathol,1999;23:45～50
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16 金 梅，许敬尧，马炳建等.胃肠间质肿瘤免疫组化及细胞增殖活性研究.临床与实验病理学杂志，1999；15：38～40
17，Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Sobin LH et al. Esophageal stromal tumors A clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 17 cases and comparison with esophageal leiomyomas and leiomyosarcomas. Am J Surg Pathol,2000;24:211～222
18，Appelman HD, Helwig EB. Gastric epithelioid leiomyoma and leiomyosarcoma (leiomyoblastoma). Cancer,1976;38:708～728
19，Suster S. Gastrointestinal stromal tumors. Semin Diagn Pathol,1996;13:297～313
20，Miller KA, Rubnitz ME, Roth SL. Late recurrence (33 years) of a gstric epithelioid stromal tumor (leiomyoblastoma) with low malignant potential. Arch Pathol Lab Med,1988;112:86～90
收稿日期：2000-04-27, 百拇医药
单位：(上海医科大学肿瘤医院病理科，上海 200032)
关键词：
临床与实验病理学杂志000320
中图分类号 R735 文献标识码 A
文章编号 1001-7399(2000)03-0244-03
传统上，胃肠道原发性间叶源性梭形细胞肿瘤几乎都归为平滑肌肿瘤，包括平滑肌瘤与平滑肌肉瘤及它们的各种亚型，但新近研究表明，大多数胃肠道间叶源性肿瘤既不同于典型的平滑肌瘤，也不同于雪旺瘤，而是一组具有不同特征的肿瘤，称为胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumours,GISTs)。研究发现较特异和最具实用意义的诊断标准是免疫组织化学检测c-kit基因产物(CD117)和CD34的表达〔1，2〕。由于GIST涵盖了绝大部分胃肠道间叶源性肿瘤，而真正的胃肠道平滑肌瘤及雪旺瘤很少见，因此，作者综合近年来的研究文献，对GIST的特征作一综述，同时介绍其与平滑肌瘤、雪旺瘤的鉴别诊断要点。
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1 临床资料
GIST多见于中年及老年，40岁以前少见，发病的中位年龄为50～60岁。约60%～70%发生在胃，20%～30%发生在小肠，不足10%发生于食管、结肠及直肠〔3〕。
症状与肿瘤大小、发生部位、肿物与肠壁的关系以及肿瘤的良恶性有关。肿瘤较小者(直径小于2 cm)常无症状，往往在癌症普查和其它手术时无意中发现，最常见的临床症状是中上腹部不适和腹部肿块(50%～70%)以及便血(20%～50%)，小肠GIST可表现为疼痛、便血或肠梗阻。这些症状均无特异性。
2 大体形态
GIST通常是胃肠壁肌层内的肿块，可向腔内生长，使粘膜隆起，引起继发性溃疡。有报道胃内的肿瘤可突向腔内呈息肉状，与基底有蒂相连，游离在胃腔〔4〕。有些肿瘤自胃肠壁固有层同时向内向外生长，胃肠道内外均有肿瘤，呈哑铃状结构。除向肠壁内生长外，一些肿瘤向外、向浆膜下生长，甚至肿物主体在壁外，只有细蒂与肠壁固有层相连，表现为浆膜下肿块。部分病例则完全表现为肠系膜或大网膜肿块〔5〕。大多数肿瘤呈膨胀性生长，为境界清楚的孤立性圆形或椭圆形肿块，偶尔呈分叶状、多发性。肿瘤切面平坦，灰白灰红色，由于血管、胶原化、自溶、出血等变化而呈颗粒状或小凹陷。与平滑肌瘤不同，切面不向外突，不呈漩涡状。GIST可有出血、坏死、囊性变等继发性改变。
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3 组织细胞学
GIST组织细胞学形态变化较大，从梭形细胞到明显的上皮样细胞，不同的细胞形态可出现在同一肿瘤内。因此，可分为梭形细胞型、上皮样细胞型、梭形和上皮样细胞混合型。梭形瘤细胞的细胞核拉长呈短梭、胖梭或长杆状，核端尖或平钝，可出现核端空泡，胞浆略呈嗜酸性或嗜碱性。上皮样瘤细胞圆形、多角形或星状，胞浆淡，甚至胞浆内显著空泡化，核圆形，核周形成空亮的区域，或将细胞核推向一侧呈镰刀形，形成印戒样细胞〔6〕。GIST瘤细胞排列结构多样，可呈束状交叉、漩涡状、器官样、栅栏状、巢索状以及假菊形团样。梭形细胞往往呈交叉束状、漩涡状或栅栏状排列，上皮样细胞则多以弥漫片状、巢索状排列为主。以上皮样细胞为主时，过去称为平滑肌母细胞瘤或上皮样平滑肌肉瘤，核呈栅栏状排列时似神经鞘瘤，当细胞一簇簇呈器官样或腺泡样排列时，似神经内分泌肿瘤。GIST间质可出现粘液变以及玻璃样变，少数肿瘤间质可见“团丝样纤维”(skeinoid fiber,SF)〔7〕，即HE切片内表现为细胞外基质中弯曲状无定形的嗜酸性物质，电镜下形同纱线团的横断面。GIST的组织学形态往往有部位的差异，如胃的GIST以梭形细胞为主，占70%～80%，明显的上皮样细胞占20%～30%，仅少数呈混合型。小肠GIST通常是梭形细胞，可呈器官样排列，良性病例间质常出现电镜下所见的“团丝样纤维”。组织学上，GIST不同于真正的平滑肌瘤、平滑肌肉瘤和雪旺瘤，但仅凭HE形态，尤其是梭形细胞型GIST，有时与平滑肌瘤、雪旺瘤很难区分。平滑肌瘤，瘤细胞梭形，核长杆状，两端平钝，胞浆丰富、嗜酸性，瘤细胞呈束状、编织状、鱼骨状排列。雪旺瘤的瘤细胞狭长，呈波浪状，胞浆略嗜酸性，细胞界限不清，核梭形，两端尖细，随细胞呈波浪状。
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4 免疫组织化学及遗传学特征
不同部位的GIST，其临床症状、组织学及生物学行为有一定的差异性，然而，最近不同部位GIST的研究显示其免疫组织化学、细胞遗传学和分子生物学特征相似。
GIST最具有特征的免疫组织化学标记物是c-kit(CD117)，CD117可见于所有组织学类型包括良性和恶性的GIST〔1～3，8〕，并可见于不同部位，包括食管、胃、小肠、直肠、网膜和肠系膜的GIST。正常胃肠道肌层内Cajal细胞和肥大细胞CD117阳性，而平滑肌细胞、血管平滑肌细胞和神经纤维不表达CD117。大部分GIST还可表达CD34，恶性GIST CD34的阳性率低于良性GIST〔1～3，8，9〕。孤立性纤维瘤和卡波西肉瘤可表达CD34，但不表达CD117。α-SMA表达于正常胃肠道平滑肌和血管平滑肌细胞。文献报道20%～40%的GIST表达α-SMA〔3〕，常呈局灶阳性。desmin在GIST几乎无表达〔1～3〕，而胃肠道的固有肌、粘膜肌及血管平滑肌均表达desmin。通常，GIST S-100蛋白阴性，部分的报道S-100蛋白阳性率较高，这可能与S-100蛋白抗体的质量及判断标准不同有关。GIST可表达NSE，但无特异性，因为真正的平滑肌细胞NSE也可阳性。因此，此组抗原有助于GIST与胃肠道平滑肌瘤和雪旺瘤的鉴别。平滑肌瘤α-SMA、desmin阳性，而c-kit、CD34阴性。雪旺瘤S-100蛋白弥漫阳性，NSE多数阳性，α-SMA、desmin、CD34、c-kit阴性。GIST免疫表型c-kit弥漫阳性，CD34常阳性，α-SMA局灶阳性，actin有时阳性，desmin几乎阴性，S-100蛋白阴性或局灶阳性，NSE有时阳性。
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此外，比较基因组研究发现GIST较频繁丢失14号染色体长臂和22号染色体〔10，11〕，这些区域的丢失提示与某些抑癌基因的功能丧失有关。分子生物学研究发现GIST中c-kit基因有多个位点发生突变〔8，12，13〕，而平滑肌瘤、神经鞘瘤尚未发现这些改变。DNA水平的不同变化提示GIST与平滑肌瘤和雪旺瘤的发病机制不同。
5 生物学行为
GIST生物学行为表现为从良性到显著恶性，文献上不乏GIST良恶性的参照标准，但事实上判断GIST的良恶性常常十分困难。因此，有作者提出用低危(low-risk)和高危(high-risk)肿瘤代替GIST良恶性分类来评估GIST复发和转移的潜能。Franquemont〔14〕通过复习文献并结合自己的经验，将GIST分为高危组和低危组：肿瘤直径≥5 cm和(或)核分裂象≥2个/10HPF，则为高危组，肿瘤复发、转移的机率大；肿瘤直径<5 cm和(或)核分裂象<2个/10HPF，则为低危组，肿瘤复发、转移的可能性小。
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Emory等〔15〕最近总结了1 004例GIST，发现其预后与发生部位有关，肿瘤大小、核分裂象数目亦与部位有关。从食管到结肠、直肠，核分裂象数目有逐渐增高的趋势。在肿物生长到出现临床症状前，肿瘤的体积大小按照以下部位排列；食管<结肠直肠<胃<小肠<网膜/肠系膜/腹膜。分组研究表明，局限在食管者预后较好。发生于胃的GIST，核分裂象按5或10个/50HPF进行分组，两组患者生存率差异有显著性；而发生于小肠的肿瘤，同上分组，两组患者的生存率无差异，提示小肠GIST预后差。因此，在研究GIST的预后因素时，最好能将不同部位的肿瘤分组进行研究，才能得出较科学的结论。这正如胃肠道的上皮性恶性肿瘤，部位不同，其流行病学、生物学行为和组织学类型等有差异。但由于GIST较少见，往往难以有足够的数量按发病部位进行分组研究。
影响GIST生物学行为的因素有：有无邻近器官侵犯及远处转移，有无粘膜侵犯，核分裂象数目，瘤体大小，肿瘤细胞密集程度，细胞异形性，有无出血坏死，细胞增殖指数以及发生部位等。GIST最可靠的恶性征象是手术时即浸润到邻近器官，或出现网膜、肠系膜、腹膜、肝脏或淋巴结等处转移(但要注意排除与周围脏器的粘连)。肿瘤粘膜侵犯及肌层浸润也是恶性的重要证据(但有时继发性溃疡导致难以明确判断粘膜有无侵犯)。核分裂象>5～10个/HPF，则是高度恶性GIST。缺少上述肯定恶性指标时，需结合多项潜在恶性因素综合判断，如①肿瘤直径，胃间质瘤>5.5 cm，肠间质瘤>4 cm；②核分裂象，胃间质瘤>5个/50HPF，肠间质瘤≥1个/50HPF；③肿瘤坏死；④核异型明显；⑤瘤细胞丰富，生长活跃；⑥细胞小，胞浆少，核浆比例增大，呈片巢状或腺泡样排列；⑦非整倍体DNA含量高，PCNA、Ki67表达增高等〔16〕。无任何潜在恶性指标者为良性间质瘤，具有一项者为交界性或潜在恶性间质瘤，具有一项肯定恶性或多项潜在恶性指标者为恶性间质瘤。
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GIST无特征性临床征状，临床诊断有困难。GIST具有潜在恶性，在治疗前需确诊。对于恶性及潜在恶性的病例，应及时采取根治性外科治疗。此外，对不能明确良恶性的病例，建议随访。
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1，Kindblom LG, Remotti HE, Aldenborg F et al. Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT):gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal. Am J Pathol,1998;152:1259～1269
2，Sircar K, Hewlett ART BR, Huizinga JD et al. Interstitial cells of Cajal as precursors of gastrointestinal stromal tumors. Am J Surg Pathol,1999;23:377～389
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收稿日期：2000-04-27, 百拇医药