钙拮抗剂类药物在心脑血管疾病中的临床应用
作者：杨春娥 李桂珍
单位：第四军医大学西京医院药剂科,陕西 西安 710032
关键词：
心脏杂志000356 钙拮抗剂的发现与应用是近20年来心血管疾病药物治疗中重要进展之一。许多研究表明,致病因素引起的细胞Ca2+代谢紊乱是导致细胞死亡的最终共同途径之一,因而钙通道 阻滞剂受到人们的高度重视,现将其在心脑血管疾病的临床应用进展概述如下。
1 分类
钙拮抗剂是一类新型的平滑肌松驰剂。近年来由于许多新制剂的问世和研究证明,钙拮 抗 剂并非金属一类。由于其分子结构的多样性,分子空间的几何学结构构型各异,提示其作用部 位与方式亦不相同,因此,并非是一种简单的结构-作用关系,也不可能作用于同一受体,这种 作用上的差异,决定了这类药物的不同用途。有关本药的分类,目前尚无明确资料,现就目前 临床用途方面归纳如下:①主要作用于脑血管方面的药物:硝苯苄啶(nicardipine),氟苯桂嗪 (flunarizine),脑益嗪(cinnarizine),尼莫地平(nimodipine)。②主要作用于心血管方面的 药物:异搏停(verapamil),硝苯吡啶(nitedepine),硫氮艹 卓酮(diltazem),甲氧异 搏停(methoxyverapamil),心舒宁(perhex iline),心可定(prenylamine),fiapamil,20世纪90年代又出现了拜新同和卡维地洛等。
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2 作用机制
基本机制是选择性阻断慢通道,即阻断细胞外液与细胞膜上Ca2+内流,降低“钙库 ” 与外源性Ca2+结合能力和贮Ca2+能力。同时还通过抑制Ca2+从肌浆网中 释放,解除心肌的电-机械偶联,从而抑制血管平滑肌和心肌的收缩。
2.1 对血管平滑肌的作用 对小动脉平滑肌的松弛作用远比静脉血管床的敏感 性 为高,尤其对冠状动脉的作用,如硝苯吡啶、硫氮艹 卓酮均有显著的扩张效应。因此,钙拮抗剂主要是动脉扩张剂。文献报道 钙拮抗剂可以改善毛细血管通透性,减轻细胞水肿,抑制缺血引起的毛细血管前括约肌痉挛, 改善微循环的灌注,同时又能抑制缺血区血小板聚集,减轻内皮细胞损伤,抑制血小板释放5- 羟色胺、前列腺素,血栓素A2等缩血管物质所引起的血管痉挛,防止微循环障碍。
2.2 对血液流变学的影响 钙拮抗剂可阻止Ca2+进入细胞内,减少红细 胞 内Ca2+量,有助于恢复和增加红细胞变形能力,抑制血小板聚集功能,降低血液粘度。 当红细胞内Ca2+增多，其变形能力降低,血液粘度增高。
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2.3 对心肌的作用 可以降低心肌收缩力,减慢心率,降低心肌耗氧量,但各药 程 度各异且与剂量相关。钙拮抗剂能降低4相舒张期自动除极斜率,减慢房室结的传导速度,延 长其有效不应期,这种作用以异搏停较著,硫氮艹 卓酮次之。
3 临床应用
3.1 心绞痛 无论是心肌缺血还是冠状动脉供血不足或心肌氧需增加,钙拮抗剂均有 良 好的治疗作用。①变异性心绞痛:其发病机制为冠状动脉痉挛,故钙拮抗剂对治疗和予防本病 均有显效。本药除能解除心绞痛发作,减少发作次数且能消除因心肌缺血所引起的致命性室 性心律失常。②稳定型心绞痛:药物通过扩张冠状动脉,改善心内膜下心肌的灌注而增加冠脉 血流量;通过降低后负荷、心缩力和心率而减低心肌氧需,故具有抗心绞痛疗效。硝苯吡啶可 增加有部分阻塞血管的心肌供血,能增加缺血心肌侧支循环灌注,而且可使收缩压降低,减轻 后负荷,对有轻度左心功能不全者完全有效。本药可致反射性心率加快。③不稳型心绞痛:单 用针拮抗剂或与硝酸盐类并用均有效。
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3.2 急性心肌梗死 药物通过阻断Ca2+内流可能逆转心肌缺血,改善心 肌 供血,通过减少心肌ATP消耗,抑制兴奋-收缩偶联以及降低后负荷,从而降低心肌氧耗,保护 缺血心肌;缩小梗死范围。
3.3 心律失常 钙拮抗剂直接作用于房室结希氏束近端处的慢通道,延长房室 结 不应期,消除房室结折返或引起传导障碍故常用心律失常。对于房扑或房颤,一般不易复律, 但可使心室率减慢,一般可作为复律后预防用药。对于予激综合征伴发房扑或房颤者,由于异 搏停、硫氮艹 卓酮对予激的旁 路影响很小,反而可使心室率增快有诱发心室颤动之弊,应列为禁忌。
3.4 高血压 钙拮抗剂能有效地扩张动脉,降低外周阻力。目前常使用硝苯吡 啶 治疗体循环高血压。有人报道高血压患者口服硝苯吡啶10 mg后30 min体循环系统出现最大 效应,平均动脉压约降低25%,外周阻力下降,心排出量增加,故主张用于高血压急症。其疗效 和作用时间与剂量相关。
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3.5 肥厚性心肌病 钙拮抗剂可改善心肌驰张功能,这表现在左室充盈速率增 高, 左室舒张末压下降以及左室压力-容量曲线下移。有人用异搏停240～720 mg/d治疗,患者症 状 明显改善,左室流出道压力阶差自94±14 mm Hg降至49±14 mm Hg,心指数增加,证实本药 能减轻左室流出道梗死而且长时间治疗又使运动耐量得到持久改善。
3.6 心力衰竭 钙拮抗剂通过扩张主动脉、肺血管、冠状血管及降低左室壁张 力等 作用,因而对于衰竭的心脏具有减轻负荷的效应。因此常用于急性肺水肿特别是高血压以及 主动脉瓣和/或二尖瓣返流的病例。
3.7 脑血管疾病 钙拮抗剂治疗脑血管病的主要依据是本药对脑血管的选择性 扩 张作用以及降低细胞内Ca2+而对损伤的脑细胞有保护性作用。①动脉瘤性蛛网膜下腔 出血并发脑血管痉挛:Tanaka发现尼莫地平可解除实验性蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛,对 直径小于100 μ的血管作用尤为显著。②脑梗死:许多资料证实尼莫地平、氟苯桂嗪、脑益 嗪、 硝苯苄啶可以明显而持久地增加脑梗区的脑血流量,解除缺血所诱发的脑血管痉挛,改善脑的 微循环。Nissis用本药治疗多发性脑小血管梗塞和Alzheimex氏病所致之老年性痴呆,16例中 15例显效。因此,目前钙拮抗剂已用于治疗脑梗死和预防暂短性脑血发作。
4 药物选择和并发用药的讨论
①药物的选择:对于心血管疾病中室上性快速心律失常可选用异搏停或硫氮艹 卓酮;因冠脉痉挛缺血所引起 的室性心律失常,硝苯吡啶、异搏停、硫氮艹 卓酮均可使用,但具体选药须视临床情况而定。②合并用药问题:异搏停与洋地 黄类药物合用可 出 现电生理作用相加和升高血浆洋地黄浓度。如无房室传导阻滞,则并非绝对禁忌。异搏停与 心得安类β阻滞剂常导致血压下降、心动过缓、严重的房室传导障碍甚至心室停跳、猝死, 故二者绝对不能合用。, http://www.100md.com
单位：第四军医大学西京医院药剂科,陕西 西安 710032
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心脏杂志000356 钙拮抗剂的发现与应用是近20年来心血管疾病药物治疗中重要进展之一。许多研究表明,致病因素引起的细胞Ca2+代谢紊乱是导致细胞死亡的最终共同途径之一,因而钙通道 阻滞剂受到人们的高度重视,现将其在心脑血管疾病的临床应用进展概述如下。
1 分类
钙拮抗剂是一类新型的平滑肌松驰剂。近年来由于许多新制剂的问世和研究证明,钙拮 抗 剂并非金属一类。由于其分子结构的多样性,分子空间的几何学结构构型各异,提示其作用部 位与方式亦不相同,因此,并非是一种简单的结构-作用关系,也不可能作用于同一受体,这种 作用上的差异,决定了这类药物的不同用途。有关本药的分类,目前尚无明确资料,现就目前 临床用途方面归纳如下:①主要作用于脑血管方面的药物:硝苯苄啶(nicardipine),氟苯桂嗪 (flunarizine),脑益嗪(cinnarizine),尼莫地平(nimodipine)。②主要作用于心血管方面的 药物:异搏停(verapamil),硝苯吡啶(nitedepine),硫氮艹 卓酮(diltazem),甲氧异 搏停(methoxyverapamil),心舒宁(perhex iline),心可定(prenylamine),fiapamil,20世纪90年代又出现了拜新同和卡维地洛等。
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2 作用机制
基本机制是选择性阻断慢通道,即阻断细胞外液与细胞膜上Ca2+内流,降低“钙库 ” 与外源性Ca2+结合能力和贮Ca2+能力。同时还通过抑制Ca2+从肌浆网中 释放,解除心肌的电-机械偶联,从而抑制血管平滑肌和心肌的收缩。
2.1 对血管平滑肌的作用 对小动脉平滑肌的松弛作用远比静脉血管床的敏感 性 为高,尤其对冠状动脉的作用,如硝苯吡啶、硫氮艹 卓酮均有显著的扩张效应。因此,钙拮抗剂主要是动脉扩张剂。文献报道 钙拮抗剂可以改善毛细血管通透性,减轻细胞水肿,抑制缺血引起的毛细血管前括约肌痉挛, 改善微循环的灌注,同时又能抑制缺血区血小板聚集,减轻内皮细胞损伤,抑制血小板释放5- 羟色胺、前列腺素,血栓素A2等缩血管物质所引起的血管痉挛,防止微循环障碍。
2.2 对血液流变学的影响 钙拮抗剂可阻止Ca2+进入细胞内,减少红细 胞 内Ca2+量,有助于恢复和增加红细胞变形能力,抑制血小板聚集功能,降低血液粘度。 当红细胞内Ca2+增多，其变形能力降低,血液粘度增高。
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2.3 对心肌的作用 可以降低心肌收缩力,减慢心率,降低心肌耗氧量,但各药 程 度各异且与剂量相关。钙拮抗剂能降低4相舒张期自动除极斜率,减慢房室结的传导速度,延 长其有效不应期,这种作用以异搏停较著,硫氮艹 卓酮次之。
3 临床应用
3.1 心绞痛 无论是心肌缺血还是冠状动脉供血不足或心肌氧需增加,钙拮抗剂均有 良 好的治疗作用。①变异性心绞痛:其发病机制为冠状动脉痉挛,故钙拮抗剂对治疗和予防本病 均有显效。本药除能解除心绞痛发作,减少发作次数且能消除因心肌缺血所引起的致命性室 性心律失常。②稳定型心绞痛:药物通过扩张冠状动脉,改善心内膜下心肌的灌注而增加冠脉 血流量;通过降低后负荷、心缩力和心率而减低心肌氧需,故具有抗心绞痛疗效。硝苯吡啶可 增加有部分阻塞血管的心肌供血,能增加缺血心肌侧支循环灌注,而且可使收缩压降低,减轻 后负荷,对有轻度左心功能不全者完全有效。本药可致反射性心率加快。③不稳型心绞痛:单 用针拮抗剂或与硝酸盐类并用均有效。
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3.2 急性心肌梗死 药物通过阻断Ca2+内流可能逆转心肌缺血,改善心 肌 供血,通过减少心肌ATP消耗,抑制兴奋-收缩偶联以及降低后负荷,从而降低心肌氧耗,保护 缺血心肌;缩小梗死范围。
3.3 心律失常 钙拮抗剂直接作用于房室结希氏束近端处的慢通道,延长房室 结 不应期,消除房室结折返或引起传导障碍故常用心律失常。对于房扑或房颤,一般不易复律, 但可使心室率减慢,一般可作为复律后预防用药。对于予激综合征伴发房扑或房颤者,由于异 搏停、硫氮艹 卓酮对予激的旁 路影响很小,反而可使心室率增快有诱发心室颤动之弊,应列为禁忌。
3.4 高血压 钙拮抗剂能有效地扩张动脉,降低外周阻力。目前常使用硝苯吡 啶 治疗体循环高血压。有人报道高血压患者口服硝苯吡啶10 mg后30 min体循环系统出现最大 效应,平均动脉压约降低25%,外周阻力下降,心排出量增加,故主张用于高血压急症。其疗效 和作用时间与剂量相关。
, 百拇医药
3.5 肥厚性心肌病 钙拮抗剂可改善心肌驰张功能,这表现在左室充盈速率增 高, 左室舒张末压下降以及左室压力-容量曲线下移。有人用异搏停240～720 mg/d治疗,患者症 状 明显改善,左室流出道压力阶差自94±14 mm Hg降至49±14 mm Hg,心指数增加,证实本药 能减轻左室流出道梗死而且长时间治疗又使运动耐量得到持久改善。
3.6 心力衰竭 钙拮抗剂通过扩张主动脉、肺血管、冠状血管及降低左室壁张 力等 作用,因而对于衰竭的心脏具有减轻负荷的效应。因此常用于急性肺水肿特别是高血压以及 主动脉瓣和/或二尖瓣返流的病例。
3.7 脑血管疾病 钙拮抗剂治疗脑血管病的主要依据是本药对脑血管的选择性 扩 张作用以及降低细胞内Ca2+而对损伤的脑细胞有保护性作用。①动脉瘤性蛛网膜下腔 出血并发脑血管痉挛:Tanaka发现尼莫地平可解除实验性蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛,对 直径小于100 μ的血管作用尤为显著。②脑梗死:许多资料证实尼莫地平、氟苯桂嗪、脑益 嗪、 硝苯苄啶可以明显而持久地增加脑梗区的脑血流量,解除缺血所诱发的脑血管痉挛,改善脑的 微循环。Nissis用本药治疗多发性脑小血管梗塞和Alzheimex氏病所致之老年性痴呆,16例中 15例显效。因此,目前钙拮抗剂已用于治疗脑梗死和预防暂短性脑血发作。
4 药物选择和并发用药的讨论
①药物的选择:对于心血管疾病中室上性快速心律失常可选用异搏停或硫氮艹 卓酮;因冠脉痉挛缺血所引起 的室性心律失常,硝苯吡啶、异搏停、硫氮艹 卓酮均可使用,但具体选药须视临床情况而定。②合并用药问题:异搏停与洋地 黄类药物合用可 出 现电生理作用相加和升高血浆洋地黄浓度。如无房室传导阻滞,则并非绝对禁忌。异搏停与 心得安类β阻滞剂常导致血压下降、心动过缓、严重的房室传导障碍甚至心室停跳、猝死, 故二者绝对不能合用。, http://www.100md.com