Graves眼病的研究进展
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国外医学内科学分册 1999年第26卷第1期
广西百色地区人民医院(533000) 余贤恩 李莉综述
摘要 Graves眼病是Graves病中除甲状腺病变之外的又一临床常见表现。本文对Graves眼病的发病机制、发展及其治疗原则进行了分析，特别对使用生长抑素(或奥曲肽)及糖皮质激素等药物治疗进行了详细论述。
关键词：Graves眼病；发病机制；治疗原则；药物治疗
Graves病除甲状腺病变外，还可有甲状腺外的病变，包括：眼病、局部水肿及甲状腺性杵状指。临床上，Graves眼病(Graves’ophthalmopathy,GO)见于50%的Graves甲亢患者，其中20%见于GO早于Graves的甲亢出现，约40%GO与Graves甲亢同时出现，另40%GO在Graves甲亢治疗后出现[1]，GO常常是自发出现的。近年有关于GO的发病机制及治疗研究取得了较大的进展。
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发病机制
平均而言，人每只眼眶容积约26ml，眼眶内压力增高便可导致突眼。GO突眼是由于水肿的眼后肌肉及结缔组织增加眼后压力的结果。水肿、纤维变性的肌肉限制了眼肌的运动，因而引起复视及眼睑挛缩。突眼及眼睑挛缩可致暴露性角膜炎。眼球后极肌肉的水肿可压迫神经并可引起视力模糊、色觉异常、视野缺损、视神经乳头水肿[1～3]。眼外肌及眼球后结缔组织水肿是最主 要的突眼原因。电镜发现：眼外肌水肿是肌束膜的结缔组织水肿。水肿可因眶静脉引流受阻以及球后组织内透明质酸累积增加而加重[2]。白介素1(IL-1)及γ-干扰素(INF-γ促进眼成纤维细胞合成葡萄糖胺，后者吸收水分而合GO的眼肌增大[1,2]。GO患者产生热休克蛋白72，该蛋白参与自身免疫反应，增加成纤维细胞生成[1]。Stadlmayr等[4]进行放射免疫测定发现：甲状腺刺激激素(TSH)受体及类TSH受体免疫活性存在于GO患者的眼肌纤维中。而TSH及促甲状腺免疫球蛋白(TSI)也促进眼球后纤维细胞产生葡萄糖胺[2]。T淋巴细胞与GO有关，且HLA中P血型人妖易出现GO，说明遗传参与了GO的发生[1,2]，所以临床上，GO约见于50%的Graves病患者。此外吸烟(包括吸二手烟)也是发生GO的一个危险因素，因为吸烟者的IL-1受体抗体减少，导致IL-1作用增强而引起GO[5]。
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GO的发生与Graves病治疗密切相关，特别是治疗方法不同，影响也不一样。Tallstedt等[6]研究表明，用131I放射治疗Graves病，33%患者GO恶化；用手术治疗，16%GO恶化。Bartalena等[7]研究也表明，放射碘治疗Graves甲亢较他巴唑治疗时更易出现GO或加重GO。 此外，治疗前T3值越高，出现GO或加重GO的可能性越大[1,6]。
Graves眼病的现代治疗
治疗原则[2,8] ①治疗目的是保持眼眶压力-容积关系下常。②治疗Graves病本身。③涉及眼肌病变的复视；间歇性复视时，可暂时等待并连续观察评估；持续性复视则需要行肌肉外科手术治疗。④视神经受累的病变包括视神经乳头水肿、视野缺损、色觉异常、视力下降。治疗上应给予糖皮质激素或减压术。⑤突眼：>25mm,手术治疗眼肌前，应行减压治疗；<25mm时，如糖果经未受累及，可不必减压治疗。⑥角膜病变：角膜溃疡时急诊治疗；角膜炎时可采用防护器，使用润滑剂，或通过减压术或眼睑手术来增加覆盖。⑦眼睑挛缩：甲亢地治疗甲亢，甲减时治疗甲减。待甲状腺状态时(轻度或无突眼)；严重挛缩，采用巩膜移植；中度挛缩，采用缝睑术；轻度挛缩，无需治疗。
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局部防护 配戴深色眼镜，防止强光刺激及防风、防尘。滴用眼药水以防角膜干燥，夜间宜使用眼膏等润滑剂。
药物治疗
一、糖皮质激素：基于GO是一种自身免疫性疾病的理论，可采用糖皮质激素进行治疗[2,9～11]。可口服泼尼松，也可静滴糖皮质激素常规治疗，或静滴甲基强的松龙1000mg，2～3次/周冲击疗法，疗程3周，也可使用进塞来松30mg及氨甲蝶呤20mg静脉内冲击治疗，隔天一次，疗程6周，同时加用雷公藤多甙或左旋咪唑。也可球后注射或结膜下注身教长效糖皮质激素，但大多数患者不能耐受。通过糖皮质激素抑制T淋巴细胞的作用，抑制免疫反应，可使GO积分下降，能使GO患者尿中葡萄糖胺排出减少，使眼外肌缩小，改善眼外肌及视神经功能，并减低眼内压[2,10,11]。此外，糖皮质激素还可减低血T3、T4浓度[12]，但是糖皮质激素本身可致水钠潴留，因而长期应用可增加眼内压，甚至可致青光眼[12]，这就削弱了糖皮质激素降低眼内压的作用。此外，糖皮质激素还可致昡晕、头痛、胃炎、消化性溃疡、高血压、肌无力，这就限制了其长期应用，而且停药后易复发[11]。
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二、生长抑素及其类似物奥曲肽：生长抑素是生长激素释放的抑制因子，分布于下丘脑、脑干、垂体、小脑及胰、肠等部位，是典型的脑肠肽。研究表明，生长抑素几乎抑制了体内所有的内分泌及外分泌活动，并具有明显的旁分泌调节作用，而且它抑制许多细胞，包括肿瘤细胞的生长。
生长抑素对甲状腺疾病患者可抑制TRH、TSH、T3、T4分泌，也可抑制甲状腺生长[12]，并直接或间接通过类胰岛素生长因子-1(IGF-1)来减少T3、T4分泌[13]。用奥曲肽200μg，每日3次，能使GO的眼裂变窄、眼内压下降、视力好转 ，其作用较糖皮质激素更有效，共降低GO积分更明显，并且可减轻组织炎症，减少葡萄糖胺的生成，在此剂量下，几乎无副作用[3,11]。但是生长抑制素在减小眼外肌体积方面不如糖皮质激素，大量奥曲肽亦可致头痛、恶心、乏力、水肿、高血糖或低血糖[12]，而且奥曲肽及生长抑素价格昂贵。
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三、免疫抑制剂：环孢素A特别抑制辅助性T淋巴细胞，影响T细胞释放IL-1及IL-2早期研究表明对糖皮质激素无效的GO病例，环孢素A仍有效，后为的观察表明，单用任何一种都较差，宜联合使用[2。10]。除环孢素A外，还可使用环磷酰胺、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤等等。由于这类药物的效效并不比糖皮质激素强，而且可致白细胞减少、头痛以及有较大的肝肾毒性，限制了该类药物的应用。
四、免疫球蛋白Baschieri等[9]报道，静脉使用高浓度免疫球蛋白(IVIG)组在减轻软组织水肿、眼外肌厚度、突眼程度方面与使用糖皮质激素组相当，而其副作用却比糖皮质激素少。但由于要使用高浓度球蛋白达几个月，价格较贵，限制了它的应用。关于IVIGR 的报道较少，还需要进一步研究。
眶内放射治疗 眶内放疗是通过离子化、自由基生成以及作用于单核细胞、淋巴细胞或改变中间产物来达到治疗目的。研究表明，使用放疗时，35%反应良好，20%轻微有效，45%无效。92%软组织水肿减少，85%突眼减轻[2]。但副作用较大，如与糖皮激素合用，效果更好[7]。
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手术治疗 严重的GO可采用手术治疗，手术方式包括眼眶减压术、眼肌手术及眼睑手术等[2]。
一、眼眶减压术：主要用于有视神经病变、不能承受糖皮质激素副作用者及持续性眼病患者，此手术也是眼外肌手术的前期手术。手术的主要谋划 单独或联合地把眼眶壁取出。手术效果比较好[15]。但该手术不能改善眼外肌不平衡问题，即复视问题。
二、眼外肌手术：肌纤维病变导致持续复视是该手术的指征。接受手术的肌肉大多数为下直肌及内直肌。手术的目的是矫正异常的眼肌运动。该手术前要注意眼眶减压术后的眼球后移对眼肌运动的影响。
三、眼睑手术：眼睑手术的目的是改善患者在外观、减轻不适、保护角膜。眼睑的复位是严重的GO手术的最后一步，行眼睑手术前，必须先行眼眶减夺手术或眼外肌手术。眼睑复位手术的效果是比较好的。
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参考文献
1 Wiersinga WM, N Engl J Med,1998;338:121-122
2 Corman CA, Bahn RS,Garrity JA, Ophthalmopathy,In :Braverman LE, Utiger RD. Thyroid,6th ed,Philadelphia:JB Lippincott Company,1991;657-676
3 Moncaya R, Bald SI, Decristoforo C et al Thyroid,1997;7(1):21-29
4 Stadlmayr W, Spitzweg C,Bichlmair AM et al .Thyoid,1997;7(1):3-12
, 百拇医药
5 Hofbauer LC, Muhlberg T, Konig A et al .J Clin Endocrino Metab,1997;82(7):2244-2247
6 Tallstedt L, Lundell G,Thyroid ,1997;7(2):241-245
7 Bartalena L, Marcoci C,Bogzzi F et al .N Engl J Mel,1998;338:73-78
8 Kraus DT. Curr Opin Ophthalmol,1996;7(5):54-59
9 Baschieri L, Antonelli A, Nardi S et al .Thyroid,1997;7(4):579-585
, 百拇医药
10 Chang TC,,Huang KM,Hsiao YL et al .Acta Ophthalmol Scand,1997;75(3):301-304
11 Kung AWC ,Michon J, Tai KS et al .Thyroid,1996;6(5):381-384
12 Karch AM, 1996 Nursing Drug Guide.Philadelphia;JB Lippincott Company,1996;812-814
13 Sakane N, Yoshida Tm Shimatsu A et al Endocrinol J,1997;44(2):305-310
14 James RA,Sarapurt VD,Bruns C et al .Endocrinol,1997;138(2):719-724
15 Wall JR, How J eds Graves’Ophthalmopathy .Boston;Blackell Scientific Publications,1990:171
(收稿：1998-08-12)
录入：邰燕
校对时间：2000-03-11 李慧利, 百拇医药
摘要 Graves眼病是Graves病中除甲状腺病变之外的又一临床常见表现。本文对Graves眼病的发病机制、发展及其治疗原则进行了分析，特别对使用生长抑素(或奥曲肽)及糖皮质激素等药物治疗进行了详细论述。
关键词：Graves眼病；发病机制；治疗原则；药物治疗
Graves病除甲状腺病变外，还可有甲状腺外的病变，包括：眼病、局部水肿及甲状腺性杵状指。临床上，Graves眼病(Graves’ophthalmopathy,GO)见于50%的Graves甲亢患者，其中20%见于GO早于Graves的甲亢出现，约40%GO与Graves甲亢同时出现，另40%GO在Graves甲亢治疗后出现[1]，GO常常是自发出现的。近年有关于GO的发病机制及治疗研究取得了较大的进展。
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发病机制
平均而言，人每只眼眶容积约26ml，眼眶内压力增高便可导致突眼。GO突眼是由于水肿的眼后肌肉及结缔组织增加眼后压力的结果。水肿、纤维变性的肌肉限制了眼肌的运动，因而引起复视及眼睑挛缩。突眼及眼睑挛缩可致暴露性角膜炎。眼球后极肌肉的水肿可压迫神经并可引起视力模糊、色觉异常、视野缺损、视神经乳头水肿[1～3]。眼外肌及眼球后结缔组织水肿是最主 要的突眼原因。电镜发现：眼外肌水肿是肌束膜的结缔组织水肿。水肿可因眶静脉引流受阻以及球后组织内透明质酸累积增加而加重[2]。白介素1(IL-1)及γ-干扰素(INF-γ促进眼成纤维细胞合成葡萄糖胺，后者吸收水分而合GO的眼肌增大[1,2]。GO患者产生热休克蛋白72，该蛋白参与自身免疫反应，增加成纤维细胞生成[1]。Stadlmayr等[4]进行放射免疫测定发现：甲状腺刺激激素(TSH)受体及类TSH受体免疫活性存在于GO患者的眼肌纤维中。而TSH及促甲状腺免疫球蛋白(TSI)也促进眼球后纤维细胞产生葡萄糖胺[2]。T淋巴细胞与GO有关，且HLA中P血型人妖易出现GO，说明遗传参与了GO的发生[1,2]，所以临床上，GO约见于50%的Graves病患者。此外吸烟(包括吸二手烟)也是发生GO的一个危险因素，因为吸烟者的IL-1受体抗体减少，导致IL-1作用增强而引起GO[5]。
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GO的发生与Graves病治疗密切相关，特别是治疗方法不同，影响也不一样。Tallstedt等[6]研究表明，用131I放射治疗Graves病，33%患者GO恶化；用手术治疗，16%GO恶化。Bartalena等[7]研究也表明，放射碘治疗Graves甲亢较他巴唑治疗时更易出现GO或加重GO。 此外，治疗前T3值越高，出现GO或加重GO的可能性越大[1,6]。
Graves眼病的现代治疗
治疗原则[2,8] ①治疗目的是保持眼眶压力-容积关系下常。②治疗Graves病本身。③涉及眼肌病变的复视；间歇性复视时，可暂时等待并连续观察评估；持续性复视则需要行肌肉外科手术治疗。④视神经受累的病变包括视神经乳头水肿、视野缺损、色觉异常、视力下降。治疗上应给予糖皮质激素或减压术。⑤突眼：>25mm,手术治疗眼肌前，应行减压治疗；<25mm时，如糖果经未受累及，可不必减压治疗。⑥角膜病变：角膜溃疡时急诊治疗；角膜炎时可采用防护器，使用润滑剂，或通过减压术或眼睑手术来增加覆盖。⑦眼睑挛缩：甲亢地治疗甲亢，甲减时治疗甲减。待甲状腺状态时(轻度或无突眼)；严重挛缩，采用巩膜移植；中度挛缩，采用缝睑术；轻度挛缩，无需治疗。
, http://www.100md.com
局部防护 配戴深色眼镜，防止强光刺激及防风、防尘。滴用眼药水以防角膜干燥，夜间宜使用眼膏等润滑剂。
药物治疗
一、糖皮质激素：基于GO是一种自身免疫性疾病的理论，可采用糖皮质激素进行治疗[2,9～11]。可口服泼尼松，也可静滴糖皮质激素常规治疗，或静滴甲基强的松龙1000mg，2～3次/周冲击疗法，疗程3周，也可使用进塞来松30mg及氨甲蝶呤20mg静脉内冲击治疗，隔天一次，疗程6周，同时加用雷公藤多甙或左旋咪唑。也可球后注射或结膜下注身教长效糖皮质激素，但大多数患者不能耐受。通过糖皮质激素抑制T淋巴细胞的作用，抑制免疫反应，可使GO积分下降，能使GO患者尿中葡萄糖胺排出减少，使眼外肌缩小，改善眼外肌及视神经功能，并减低眼内压[2,10,11]。此外，糖皮质激素还可减低血T3、T4浓度[12]，但是糖皮质激素本身可致水钠潴留，因而长期应用可增加眼内压，甚至可致青光眼[12]，这就削弱了糖皮质激素降低眼内压的作用。此外，糖皮质激素还可致昡晕、头痛、胃炎、消化性溃疡、高血压、肌无力，这就限制了其长期应用，而且停药后易复发[11]。
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二、生长抑素及其类似物奥曲肽：生长抑素是生长激素释放的抑制因子，分布于下丘脑、脑干、垂体、小脑及胰、肠等部位，是典型的脑肠肽。研究表明，生长抑素几乎抑制了体内所有的内分泌及外分泌活动，并具有明显的旁分泌调节作用，而且它抑制许多细胞，包括肿瘤细胞的生长。
生长抑素对甲状腺疾病患者可抑制TRH、TSH、T3、T4分泌，也可抑制甲状腺生长[12]，并直接或间接通过类胰岛素生长因子-1(IGF-1)来减少T3、T4分泌[13]。用奥曲肽200μg，每日3次，能使GO的眼裂变窄、眼内压下降、视力好转 ，其作用较糖皮质激素更有效，共降低GO积分更明显，并且可减轻组织炎症，减少葡萄糖胺的生成，在此剂量下，几乎无副作用[3,11]。但是生长抑制素在减小眼外肌体积方面不如糖皮质激素，大量奥曲肽亦可致头痛、恶心、乏力、水肿、高血糖或低血糖[12]，而且奥曲肽及生长抑素价格昂贵。
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三、免疫抑制剂：环孢素A特别抑制辅助性T淋巴细胞，影响T细胞释放IL-1及IL-2早期研究表明对糖皮质激素无效的GO病例，环孢素A仍有效，后为的观察表明，单用任何一种都较差，宜联合使用[2。10]。除环孢素A外，还可使用环磷酰胺、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤等等。由于这类药物的效效并不比糖皮质激素强，而且可致白细胞减少、头痛以及有较大的肝肾毒性，限制了该类药物的应用。
四、免疫球蛋白Baschieri等[9]报道，静脉使用高浓度免疫球蛋白(IVIG)组在减轻软组织水肿、眼外肌厚度、突眼程度方面与使用糖皮质激素组相当，而其副作用却比糖皮质激素少。但由于要使用高浓度球蛋白达几个月，价格较贵，限制了它的应用。关于IVIGR 的报道较少，还需要进一步研究。
眶内放射治疗 眶内放疗是通过离子化、自由基生成以及作用于单核细胞、淋巴细胞或改变中间产物来达到治疗目的。研究表明，使用放疗时，35%反应良好，20%轻微有效，45%无效。92%软组织水肿减少，85%突眼减轻[2]。但副作用较大，如与糖皮激素合用，效果更好[7]。
, http://www.100md.com
手术治疗 严重的GO可采用手术治疗，手术方式包括眼眶减压术、眼肌手术及眼睑手术等[2]。
一、眼眶减压术：主要用于有视神经病变、不能承受糖皮质激素副作用者及持续性眼病患者，此手术也是眼外肌手术的前期手术。手术的主要谋划 单独或联合地把眼眶壁取出。手术效果比较好[15]。但该手术不能改善眼外肌不平衡问题，即复视问题。
二、眼外肌手术：肌纤维病变导致持续复视是该手术的指征。接受手术的肌肉大多数为下直肌及内直肌。手术的目的是矫正异常的眼肌运动。该手术前要注意眼眶减压术后的眼球后移对眼肌运动的影响。
三、眼睑手术：眼睑手术的目的是改善患者在外观、减轻不适、保护角膜。眼睑的复位是严重的GO手术的最后一步，行眼睑手术前，必须先行眼眶减夺手术或眼外肌手术。眼睑复位手术的效果是比较好的。
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参考文献
1 Wiersinga WM, N Engl J Med,1998;338:121-122
2 Corman CA, Bahn RS,Garrity JA, Ophthalmopathy,In :Braverman LE, Utiger RD. Thyroid,6th ed,Philadelphia:JB Lippincott Company,1991;657-676
3 Moncaya R, Bald SI, Decristoforo C et al Thyroid,1997;7(1):21-29
4 Stadlmayr W, Spitzweg C,Bichlmair AM et al .Thyoid,1997;7(1):3-12
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5 Hofbauer LC, Muhlberg T, Konig A et al .J Clin Endocrino Metab,1997;82(7):2244-2247
6 Tallstedt L, Lundell G,Thyroid ,1997;7(2):241-245
7 Bartalena L, Marcoci C,Bogzzi F et al .N Engl J Mel,1998;338:73-78
8 Kraus DT. Curr Opin Ophthalmol,1996;7(5):54-59
9 Baschieri L, Antonelli A, Nardi S et al .Thyroid,1997;7(4):579-585
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10 Chang TC,,Huang KM,Hsiao YL et al .Acta Ophthalmol Scand,1997;75(3):301-304
11 Kung AWC ,Michon J, Tai KS et al .Thyroid,1996;6(5):381-384
12 Karch AM, 1996 Nursing Drug Guide.Philadelphia;JB Lippincott Company,1996;812-814
13 Sakane N, Yoshida Tm Shimatsu A et al Endocrinol J,1997;44(2):305-310
14 James RA,Sarapurt VD,Bruns C et al .Endocrinol,1997;138(2):719-724
15 Wall JR, How J eds Graves’Ophthalmopathy .Boston;Blackell Scientific Publications,1990:171
(收稿：1998-08-12)
录入：邰燕
校对时间：2000-03-11 李慧利, 百拇医药