碘缺乏对脑发育影响的研究进展
作者：帖利军 潘建平
单位：西安医科大学 第一临床医学院 妇幼系，陕西 西安 710061
关键词：
中国地方病学杂志000331 [中图分类号] O613.44;R599.1 [文献标识码] A
[文章编号]1000-4955(2000)03-0234-02
碘是机体所必需的微量元素之一。它是合成甲状腺激素的必不可少的基本成份。碘通过合成甲状腺激素(T3、T4)而发挥生理作用；通过产热作用维持生命活动所需的一定的代谢率；垂体的支持作用；保证正常的体格发育和脑发育。碘缺乏病(Iodine deficiency disorders,IDD)不仅包括地方性甲状腺肿和地方性克汀病，而且还包括由缺碘而引起的早产、流产、先天畸形、地方性聋哑、新生儿甲低、脑发育不全、不孕症等。IDD的主要临床表现是智力障碍。近十余年来，在分子生物学及现代免疫学发展的基础上，借助电子显微镜，应用免疫组织化学、基因重组DNA及单克隆等技术，从神经病理学、神经生物化学、酶学以及激素，特别是激素基因表达的调控、激素受体等方面，深入研究了碘、甲状腺激素缺乏与脑发育的关系，为在细胞或分子水平阐明缺碘、甲状腺激素缺乏影响脑发育的作用环节和致病机理提供了有价值的科学资料。现综述如下：
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1 神经病理学
近年来，对碘、甲状腺激素缺乏动物脑组织形态学研究已从一般的形态学研究进入了亚细胞及定量细胞学水平。借助电子显微镜观察到甲状腺功能低下大鼠神经细胞部分粗面内质网变性，核蛋白体脱失、游离；线粒体肿胀，嵴消失；核染色质溶解并减少，吞噬体增多[1]。这些细胞器的改变，提示甲状腺功能低下有确信无疑的神经形态学改变。粗面内质网的功能与蛋白质的合成有关，其膜上含有多种酶，参与细胞的各种代谢活动。这些改变必将影响神经元的功能。利用免疫组织化学技术，采用单克隆抗体分别对4种重要的神经物质-神经微丝、髓鞘基本蛋白、突触蛋白和胶质原纤维酸性蛋白在缺碘大鼠小脑中的分布及免疫强度的观察显示，这4种物质在小脑中的分布数量和反应强度均较对照组明显减少或减弱，说明它们的含量是明显降低的[2]。而这4种物质又分别是神经细胞、髓鞘、突触及胶质细胞的重要组成成分，它们的这种改变进一步佐证了缺碘影响突触的发育、髓鞘的形成以及胶质细胞的发育。尾状核发育的定量组织学研究发现神经元由室管膜套层移行到尾状核内的过程减慢；神经元密度减小，其细胞质的体积减少，核的体密度增加，神经元核质比增大，呈幼稚状态；尾状核内突触前膜的面积减少、突触数目减少。这必将影响其处理信息的神经网的复杂程度[3]。这些病理学改变均反映了大脑皮层下重要的运动中枢—尾状核在缺碘时发育受到严重损害。
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神经基因RC3与第二信使(钙离子)有关，是脑特异性、蛋白激酶C底物。在脑发育过程中RC3表达有2个阶段。生后10天内RC3mRNA主要在大脑的Ⅱ/Ⅲ、Ⅴ层及海马回的CA区表达，而从10～15天在Ⅴ层下降，Ⅵ层、尾状核、齿状脑回处表达增加。原位杂交方法发现甲状腺激素缺乏扰乱了第二阶段，使RC3在Ⅵ层表达减少，而在Ⅴ层表达增加[4]。围产期哺乳动物RC3表达是否与大鼠一致？已从甲低胎羊中分离了1个cDNA，其氨基酸序列99%与鼠脑的蛋白序列一致。在E90与P0之间，RC3mRNA表达增高。原位杂交显示，RC3表达形式是局部特异性的。甲状腺激素缺乏时，RC3在羊脑中的表达在纹状体有所下降，这说明纹状体对甲状腺功能低下高度敏感。
细胞色素C氧化酶是呼吸链的重要组成成分，为一种酶，参与能量代谢。细胞色素C氧化酶亚基I(Cytochrome C Oxidase Subunit I,COXI)基因是甲状腺激素调控的重要基因。用原位杂交组化(ISH)方法发现在脑发育过程中，15天大鼠的脑分子层内杂交标记内部大于外部，而甲状腺功能低下鼠则无此变化，且甲状腺功能低下使颗粒密度在第5、10、15天鼠脑内显著下降。缺碘、甲状腺状态的改变可影响COXI基因的表达。已从鼠脑分离出了代表线粒体基因的(12S、16SrRNAs和细胞色素氧化酶亚基Ⅲ)cDNAs。在甲状腺功能低下时，这3种RNAs的水平均降低。由于T3不影响线粒体DNA的总量，说明T3的作用在转录水平。另外，编码线粒体的细胞色素氧化酶亚基Ⅳ、Ⅵc在甲状腺功能低下鼠脑中亦降低，且酶活性下降40%[5]。这些研究表明碘、甲状腺激素缺乏对脑组织的损伤是广泛的，影响了神经组织的发育及能量代谢。
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2 神经生物化学
γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)为抑制性神经递质。用放射受体分析法动态观察GABA含量变化显示缺碘使GABA含量随发育增加的水平延迟5～10天，缺碘使GABA系统发育延迟。之后的同位素示踪发现低碘对发育期大鼠小脑GABA的摄取有抑制作用，但对释放无影响。T3对GABA释放及摄取均有促进作用[6]。此研究为从神经介质角度进一步解释人类IDD小脑功能障碍提供了实验依据。
大量研究表明，甲状腺激素对大脑发育和脑功能的维持有重要作用，并与单胺类递质代谢密切相关。Smythe[7]发现甲状腺功能低下大鼠下丘脑中多巴胺轻度升高，但高香草酸升高十分明显。高香草酸是多巴胺的代谢产物。这说明甲低时中枢儿茶酚胺系统代谢比较活跃。单胺类神经递质代谢活跃导致大脑功能紊乱可能是IDD患者某些神经异常和精神异常行为的生化基础。
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3 酶学
已知哺乳动物脑组织中糖元酵解烯醇化酶具有aa、aγ、γγ 3种亚基的同工酶。γγ亚基仅存在于神经元中，称为神经元特异性烯醇化酶(Neuron Specific Enolase,NSE)，aa存在于神经胶质细胞中，也叫非神经元特异性烯醇化酶(NNE)。NSE与神经元分化有相关性。神经细胞NNE→NSE(aa→aγ→γγ亚基)的转化过程被确认为是神经细胞主要的分化成熟的分子生物学标志。用生理剂量的碘对体外人胎大脑培养发现，碘可促进神经细胞NSE的表达。但碘究竟是直接作用还是间接作用于NSE表达机制还不完全清楚。随着分子生物学及现代免疫学的发展，用免疫组化方法对小脑神经元NSE的变化观察，发现缺碘鼠小脑外颗粒层增殖与消失延迟，分子层发育落后，NSE免疫阳性产物在分子层、内颗粒细胞层与髓质部位均减少，提示缺碘通过NSE而影响小脑能量代谢[8]。之后的研究更进一步以NSE的cDNA制备基因探针，用Northern blot方法检测NSE mRNA的相对含量，结果表明低碘可在转录水平上阻碍NSE的基因表达，使其合成减少，进而影响到脑的能量供应、神经细胞的发育[9]。
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近年来，人们注意到胆碱能神经元对甲状腺激素非常敏感。甲状腺激素的缺乏可使乙酰胆碱转移酶活性降低。缺碘鼠的海马、大脑皮层、前脑基底、小脑胆碱能神经元发育迟滞。而单胺氧化酶活性却明显增高，此酶活性的增高与单胺类神经递质的改变有明显关系。缺碘对各种酶的影响说明碘与脑的能量代谢及发育密切相关。
4 激素
尽管碘、甲状腺激素在脊椎动物神经发育过程中有重要作用，影响发育中大脑神经细胞的增殖、迁移、分化、发育及功能完善。但其作用的分子基础却了解的很少。分子生物学的发展，基因重组DNA技术的应用，为了解神经细胞分化的基本机制提供了有力工具。已从非洲蟾蜍属蝌蚪的中脑分离出了34cDNAs甲状腺激素调控基因。所有这些cDAN排序中有7个是一致的，另外5个则通过与已知cDNA克隆杂交被识别，其中有5个转录因子(包括固醇类受体的两个成员)、甲状腺激素转化脱碘酶、2个代谢酶、1个蛋白二硫化物异构酶、1个神经特异细胞骨架蛋白和2个神经肽[10]。
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T3是脑发育的主要调控因子。从鼠脑中分离出T3调控的脑基因的7个基因克隆编码顺序，它们分别是神经细胞粘附分子(NCAM)、a-微管蛋白和4个不能识别的序列(RBA3、RBA4、RBB3和RBB5)以及RBE7。其中NCAM是重要的形态调控分子。甲低时，此分子在鼠脑中有高水平的表达[11]。
甲状腺激素通过核受体起作用。受甲状腺激素受体调控的中枢神经系统(CNS)基因也已分离出两种。一种Srg1，编码与突触形成及调节神经递质释放有关新的蛋白质；另一种为hr，编码锌指蛋白。Srg1与hr可很快被甲状腺激素诱导，说明它们直接受甲状腺激素调控[12]。在甲低时，黄体酮受体mRNAs水平明显低于对照组，而在下丘脑—视前叶及大脑皮层雌激素受体mRNA则无明显改变；星形胶质细胞中β-肾上腺素能受体下降，与此3H-DHA结合虽随年龄有所提高，但却低于正常鼠。
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综上所述，碘、甲状腺激素缺乏对脑发育的影响部位广泛，作用机制复杂。目前对其深入研究，特别是对其在分子水平的作用机制了解很少。为更好地阐明碘、甲状腺激素缺乏与脑发育的关系，仍需做大量的理论研究工作。
[作者简介]帖利军(1967-)，女，硕士研究生
[参考文献]
[1] 王淑秋，陶佳南，孟 丹，等.实验性甲状腺功能低下大鼠脑神经细胞超微结构变化[J].中国地方病学杂志，1996，15(4)：219-220.
[2] 闫玉芹，王丹娜，张宏明，等.NF、MB-
P、Synaptophysin、GFAP在地方性克汀病病人和缺碘及甲低大鼠小脑中的分布[J].中国地方病防治杂志，1996,11(2):68-71.
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[3] 郝钟林，洪 玖，陈祖培，等.碘缺乏大鼠尾状核发育[J].中国地方病防治杂志，1993，8(4)：212-213.
[4] Iniguez MA,Lecea L,Guadano Ferraz A,et al.Cell-specific effects of thyroid hormone or RC3 expression in rat brain[J].Endocrinology,1996,137(3):1032-1041.
[5] Vega Nunez Z,Menendez Hurtado A,Garesse R,et al.Thyroid hormone-regulated brain mitochondrial genes revealed by differential cDNA cloning[J].J Clin Invest,1995,96(2):893.
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[6] 张桂华，刘家慧，李健群.缺碘对发育期大鼠小脑γ-氨基丁酸摄取及释放的影响[J].中国地方病学杂志,1992,11(4):213-215.
[7] Smythe GA,Bradshaw JE,Cai WY,et al.Hypothalamic serotoninergic stimulation of thyrotropin secretion and related brain hormone and drug interactions in the rat[J].Endocrinology,1982,111(4):1181-1191.
[8] 刘家慧，李晓哲，张桂华，等.碘缺乏病大鼠对脑烯醇化酶发育的影响[J].中国地方病防治杂志，1996,11(5):269.
[9] 宋建良，赵 崇，宋学文，等.碘缺乏对大鼠神经元特异性烯醇化酶基因表达的影响[J].中国地方病学杂志，1996,15(3):129-131.
, 百拇医药
[10] Denver RJ,Pavgi S,Shi YB.Thyroid hormone-dependent gene expression program for Xenopus neural development[J].J Biol Chem,1997,272(13):8197-8188.
[11] Iglesias T,Caubin J,Stunnenberg H-
G,et al.Thyroid hormone-dependent transcriptional repression of neural cell adhesion molecule during brain maturation[J].EMBO J,1996,15(916):4307-4316.
[12] Thompson CC.Thyroid hormone-responsive genes in developing cerebellum include a novel synaptotagmin and a hairless homolog[J].J Neurosci,1996,16(24):7832-7840.
[收稿日期]1999-01-04
[修订日期]1999-05-24, 百拇医药
单位：西安医科大学 第一临床医学院 妇幼系，陕西 西安 710061
关键词：
中国地方病学杂志000331 [中图分类号] O613.44;R599.1 [文献标识码] A
[文章编号]1000-4955(2000)03-0234-02
碘是机体所必需的微量元素之一。它是合成甲状腺激素的必不可少的基本成份。碘通过合成甲状腺激素(T3、T4)而发挥生理作用；通过产热作用维持生命活动所需的一定的代谢率；垂体的支持作用；保证正常的体格发育和脑发育。碘缺乏病(Iodine deficiency disorders,IDD)不仅包括地方性甲状腺肿和地方性克汀病，而且还包括由缺碘而引起的早产、流产、先天畸形、地方性聋哑、新生儿甲低、脑发育不全、不孕症等。IDD的主要临床表现是智力障碍。近十余年来，在分子生物学及现代免疫学发展的基础上，借助电子显微镜，应用免疫组织化学、基因重组DNA及单克隆等技术，从神经病理学、神经生物化学、酶学以及激素，特别是激素基因表达的调控、激素受体等方面，深入研究了碘、甲状腺激素缺乏与脑发育的关系，为在细胞或分子水平阐明缺碘、甲状腺激素缺乏影响脑发育的作用环节和致病机理提供了有价值的科学资料。现综述如下：
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1 神经病理学
近年来，对碘、甲状腺激素缺乏动物脑组织形态学研究已从一般的形态学研究进入了亚细胞及定量细胞学水平。借助电子显微镜观察到甲状腺功能低下大鼠神经细胞部分粗面内质网变性，核蛋白体脱失、游离；线粒体肿胀，嵴消失；核染色质溶解并减少，吞噬体增多[1]。这些细胞器的改变，提示甲状腺功能低下有确信无疑的神经形态学改变。粗面内质网的功能与蛋白质的合成有关，其膜上含有多种酶，参与细胞的各种代谢活动。这些改变必将影响神经元的功能。利用免疫组织化学技术，采用单克隆抗体分别对4种重要的神经物质-神经微丝、髓鞘基本蛋白、突触蛋白和胶质原纤维酸性蛋白在缺碘大鼠小脑中的分布及免疫强度的观察显示，这4种物质在小脑中的分布数量和反应强度均较对照组明显减少或减弱，说明它们的含量是明显降低的[2]。而这4种物质又分别是神经细胞、髓鞘、突触及胶质细胞的重要组成成分，它们的这种改变进一步佐证了缺碘影响突触的发育、髓鞘的形成以及胶质细胞的发育。尾状核发育的定量组织学研究发现神经元由室管膜套层移行到尾状核内的过程减慢；神经元密度减小，其细胞质的体积减少，核的体密度增加，神经元核质比增大，呈幼稚状态；尾状核内突触前膜的面积减少、突触数目减少。这必将影响其处理信息的神经网的复杂程度[3]。这些病理学改变均反映了大脑皮层下重要的运动中枢—尾状核在缺碘时发育受到严重损害。
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神经基因RC3与第二信使(钙离子)有关，是脑特异性、蛋白激酶C底物。在脑发育过程中RC3表达有2个阶段。生后10天内RC3mRNA主要在大脑的Ⅱ/Ⅲ、Ⅴ层及海马回的CA区表达，而从10～15天在Ⅴ层下降，Ⅵ层、尾状核、齿状脑回处表达增加。原位杂交方法发现甲状腺激素缺乏扰乱了第二阶段，使RC3在Ⅵ层表达减少，而在Ⅴ层表达增加[4]。围产期哺乳动物RC3表达是否与大鼠一致？已从甲低胎羊中分离了1个cDNA，其氨基酸序列99%与鼠脑的蛋白序列一致。在E90与P0之间，RC3mRNA表达增高。原位杂交显示，RC3表达形式是局部特异性的。甲状腺激素缺乏时，RC3在羊脑中的表达在纹状体有所下降，这说明纹状体对甲状腺功能低下高度敏感。
细胞色素C氧化酶是呼吸链的重要组成成分，为一种酶，参与能量代谢。细胞色素C氧化酶亚基I(Cytochrome C Oxidase Subunit I,COXI)基因是甲状腺激素调控的重要基因。用原位杂交组化(ISH)方法发现在脑发育过程中，15天大鼠的脑分子层内杂交标记内部大于外部，而甲状腺功能低下鼠则无此变化，且甲状腺功能低下使颗粒密度在第5、10、15天鼠脑内显著下降。缺碘、甲状腺状态的改变可影响COXI基因的表达。已从鼠脑分离出了代表线粒体基因的(12S、16SrRNAs和细胞色素氧化酶亚基Ⅲ)cDNAs。在甲状腺功能低下时，这3种RNAs的水平均降低。由于T3不影响线粒体DNA的总量，说明T3的作用在转录水平。另外，编码线粒体的细胞色素氧化酶亚基Ⅳ、Ⅵc在甲状腺功能低下鼠脑中亦降低，且酶活性下降40%[5]。这些研究表明碘、甲状腺激素缺乏对脑组织的损伤是广泛的，影响了神经组织的发育及能量代谢。
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2 神经生物化学
γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)为抑制性神经递质。用放射受体分析法动态观察GABA含量变化显示缺碘使GABA含量随发育增加的水平延迟5～10天，缺碘使GABA系统发育延迟。之后的同位素示踪发现低碘对发育期大鼠小脑GABA的摄取有抑制作用，但对释放无影响。T3对GABA释放及摄取均有促进作用[6]。此研究为从神经介质角度进一步解释人类IDD小脑功能障碍提供了实验依据。
大量研究表明，甲状腺激素对大脑发育和脑功能的维持有重要作用，并与单胺类递质代谢密切相关。Smythe[7]发现甲状腺功能低下大鼠下丘脑中多巴胺轻度升高，但高香草酸升高十分明显。高香草酸是多巴胺的代谢产物。这说明甲低时中枢儿茶酚胺系统代谢比较活跃。单胺类神经递质代谢活跃导致大脑功能紊乱可能是IDD患者某些神经异常和精神异常行为的生化基础。
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3 酶学
已知哺乳动物脑组织中糖元酵解烯醇化酶具有aa、aγ、γγ 3种亚基的同工酶。γγ亚基仅存在于神经元中，称为神经元特异性烯醇化酶(Neuron Specific Enolase,NSE)，aa存在于神经胶质细胞中，也叫非神经元特异性烯醇化酶(NNE)。NSE与神经元分化有相关性。神经细胞NNE→NSE(aa→aγ→γγ亚基)的转化过程被确认为是神经细胞主要的分化成熟的分子生物学标志。用生理剂量的碘对体外人胎大脑培养发现，碘可促进神经细胞NSE的表达。但碘究竟是直接作用还是间接作用于NSE表达机制还不完全清楚。随着分子生物学及现代免疫学的发展，用免疫组化方法对小脑神经元NSE的变化观察，发现缺碘鼠小脑外颗粒层增殖与消失延迟，分子层发育落后，NSE免疫阳性产物在分子层、内颗粒细胞层与髓质部位均减少，提示缺碘通过NSE而影响小脑能量代谢[8]。之后的研究更进一步以NSE的cDNA制备基因探针，用Northern blot方法检测NSE mRNA的相对含量，结果表明低碘可在转录水平上阻碍NSE的基因表达，使其合成减少，进而影响到脑的能量供应、神经细胞的发育[9]。
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近年来，人们注意到胆碱能神经元对甲状腺激素非常敏感。甲状腺激素的缺乏可使乙酰胆碱转移酶活性降低。缺碘鼠的海马、大脑皮层、前脑基底、小脑胆碱能神经元发育迟滞。而单胺氧化酶活性却明显增高，此酶活性的增高与单胺类神经递质的改变有明显关系。缺碘对各种酶的影响说明碘与脑的能量代谢及发育密切相关。
4 激素
尽管碘、甲状腺激素在脊椎动物神经发育过程中有重要作用，影响发育中大脑神经细胞的增殖、迁移、分化、发育及功能完善。但其作用的分子基础却了解的很少。分子生物学的发展，基因重组DNA技术的应用，为了解神经细胞分化的基本机制提供了有力工具。已从非洲蟾蜍属蝌蚪的中脑分离出了34cDNAs甲状腺激素调控基因。所有这些cDAN排序中有7个是一致的，另外5个则通过与已知cDNA克隆杂交被识别，其中有5个转录因子(包括固醇类受体的两个成员)、甲状腺激素转化脱碘酶、2个代谢酶、1个蛋白二硫化物异构酶、1个神经特异细胞骨架蛋白和2个神经肽[10]。
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T3是脑发育的主要调控因子。从鼠脑中分离出T3调控的脑基因的7个基因克隆编码顺序，它们分别是神经细胞粘附分子(NCAM)、a-微管蛋白和4个不能识别的序列(RBA3、RBA4、RBB3和RBB5)以及RBE7。其中NCAM是重要的形态调控分子。甲低时，此分子在鼠脑中有高水平的表达[11]。
甲状腺激素通过核受体起作用。受甲状腺激素受体调控的中枢神经系统(CNS)基因也已分离出两种。一种Srg1，编码与突触形成及调节神经递质释放有关新的蛋白质；另一种为hr，编码锌指蛋白。Srg1与hr可很快被甲状腺激素诱导，说明它们直接受甲状腺激素调控[12]。在甲低时，黄体酮受体mRNAs水平明显低于对照组，而在下丘脑—视前叶及大脑皮层雌激素受体mRNA则无明显改变；星形胶质细胞中β-肾上腺素能受体下降，与此3H-DHA结合虽随年龄有所提高，但却低于正常鼠。
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综上所述，碘、甲状腺激素缺乏对脑发育的影响部位广泛，作用机制复杂。目前对其深入研究，特别是对其在分子水平的作用机制了解很少。为更好地阐明碘、甲状腺激素缺乏与脑发育的关系，仍需做大量的理论研究工作。
[作者简介]帖利军(1967-)，女，硕士研究生
[参考文献]
[1] 王淑秋，陶佳南，孟 丹，等.实验性甲状腺功能低下大鼠脑神经细胞超微结构变化[J].中国地方病学杂志，1996，15(4)：219-220.
[2] 闫玉芹，王丹娜，张宏明，等.NF、MB-
P、Synaptophysin、GFAP在地方性克汀病病人和缺碘及甲低大鼠小脑中的分布[J].中国地方病防治杂志，1996,11(2):68-71.
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[3] 郝钟林，洪 玖，陈祖培，等.碘缺乏大鼠尾状核发育[J].中国地方病防治杂志，1993，8(4)：212-213.
[4] Iniguez MA,Lecea L,Guadano Ferraz A,et al.Cell-specific effects of thyroid hormone or RC3 expression in rat brain[J].Endocrinology,1996,137(3):1032-1041.
[5] Vega Nunez Z,Menendez Hurtado A,Garesse R,et al.Thyroid hormone-regulated brain mitochondrial genes revealed by differential cDNA cloning[J].J Clin Invest,1995,96(2):893.
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[6] 张桂华，刘家慧，李健群.缺碘对发育期大鼠小脑γ-氨基丁酸摄取及释放的影响[J].中国地方病学杂志,1992,11(4):213-215.
[7] Smythe GA,Bradshaw JE,Cai WY,et al.Hypothalamic serotoninergic stimulation of thyrotropin secretion and related brain hormone and drug interactions in the rat[J].Endocrinology,1982,111(4):1181-1191.
[8] 刘家慧，李晓哲，张桂华，等.碘缺乏病大鼠对脑烯醇化酶发育的影响[J].中国地方病防治杂志，1996,11(5):269.
[9] 宋建良，赵 崇，宋学文，等.碘缺乏对大鼠神经元特异性烯醇化酶基因表达的影响[J].中国地方病学杂志，1996,15(3):129-131.
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[10] Denver RJ,Pavgi S,Shi YB.Thyroid hormone-dependent gene expression program for Xenopus neural development[J].J Biol Chem,1997,272(13):8197-8188.
[11] Iglesias T,Caubin J,Stunnenberg H-
G,et al.Thyroid hormone-dependent transcriptional repression of neural cell adhesion molecule during brain maturation[J].EMBO J,1996,15(916):4307-4316.
[12] Thompson CC.Thyroid hormone-responsive genes in developing cerebellum include a novel synaptotagmin and a hairless homolog[J].J Neurosci,1996,16(24):7832-7840.
[收稿日期]1999-01-04
[修订日期]1999-05-24, 百拇医药