三苯氧胺辅助治疗进展期胃癌的临床研究
右江民族医学院附属医院(533000) 浦涧 农乐根
摘 要 目的：对三苯氧胺辅助治疗进展期胃癌进行临床观察。方法：予三苯氧胺联合化疗药治疗雌激素受体(ER)、孕激素受体(PgR)阳性的进展期胃癌病人48例，观察其男性女性化性格、生存期、T淋巴细胞亚群变化。结果：研究组男性女性化性格得到改善，1～3年生存率提高，化疗后3周外周血CD+3、CD+4、CD+8细胞及CD+4/CD+8比值与对照组比较有显著性差异。结论：认为三苯氧胺在ER、PgR阳性的进展期胃癌具有较大的应用价值。
关键词：胃肿瘤 他莫昔芬 受体，雌激素
近二十年来，进展期胃癌的5年生存期仍徘徊不前。自1983年发现胃癌存在雌激素受体(ER)、孕激素受体(PgR)以来，三苯氧胺(TAM)已被国外学者应用于治疗这类病人。1994年1月开始，我们先后对48例ER、PgR阳性的进展期胃癌术后病人予以TAM辅助化疗药进行联合治疗的研究，报道如下。
, 百拇医药
1 材料与方法
1.1 对象 为1994年1月～1996年1月住院胃癌病人，分为两组。研究组48例，男28例，女20例，年龄25～67岁；对照组42例，男19例，女23例，年龄24～69岁。所有病人经D2或D3胃癌根治术，病理及免疫检测为ER、PgR阳性进展期胃癌。
1.2 ER、PgR检测 胃癌标本经10%福尔马林固定后，常规石蜡包埋切片，除HE染色外，另切5μm厚切片经微波处理抗原修复后，分别作ER、PgR免疫组化ABC法染色，试剂为DAKO公司即用型产品。细胞核含棕黄色颗粒为阳性细胞。
1.3 外周血T淋巴细胞亚群测定 采用McAb-APAAP法，试剂盒由中国军事医学科学院生物制剂发展中心提供。按说明书操作，分离单个核细胞涂片、染色和镜检，测定CD+3、CD+4、CD+8细胞的百分值，计算CD+4/CD+8比值。
, 百拇医药
1.4 治疗方法 术后3周开始，研究组予TAM20mg，每日3次，连续3个月以上，同时加氟尿嘧啶(5-FU)+顺氯氨铂(DDP)+丝裂霉素C(MMC)方案化疗2个疗程；对照组单纯予5-FU+DDP +MMC方案化疗2个疗程。疗程开始及化疗1个疗程结束后3周分别抽血检测外周血T淋巴细胞亚群。1.5 临床判定及随访 观察男性病人肤色、毛发、体态、性格变化。随访病人6、12、24、36及36个月以上生存情况。
2 结果
2.1 研究组男性临床疗效，见表1。对照组男性除有9例(21.90%)体重增加外，女性化性格无改善；而研究组有1项或1项以上改变达23例，占82.14%。说明TAM能改善男性ER、PgR阳性进展期胃癌病人的女性化特征。
表1 研究组28例男性女性化性格改变率
例数
, http://www.100md.com
发生率(%)
肤色加深
6
21.4
汗毛增多
20
71.4
皮肤粗糙
14
50.0
声音宏亮
9
32.1
, 百拇医药
2.2 生存期，见表2。对照组以术后1年死亡率最高，而研究组以术后2年死亡率最高。两组比较6个月、2年、3年生存期均有显著性差异，1年生存期有高度显著性差异，而3年以上生存期则无显著性差异。表明TAM可减少进展期胃癌病人术后1年内复发率，提高1～3年生存率，而对3年以上生存期则无明显影响。
表2 两组生存率比较(%)
n
6月
12月
24月
36月
>36月
研究组
, 百拇医药 48
45(93.7)
40(83.3)
30(62.5)
26(54.6)
13(27.1)
对照组
42
33(78.5)
23(54.2)
17(40.5)
14(33.3)
, http://www.100md.com
11(26.2)
P值
<0.05
<0.01
<0.05
<0.05
>0.05
2.3 T淋巴细胞亚群变化，见表3、4。比较CD+3、CD+4、CD+8及CD+4/CD+8比值，研究组治疗前后差异无显著性意义(P>0.05)；对照组治疗前后差异有极显著性意义(P<0.01)。表明TAM可减轻化疗药对免疫系统的影响。
表3 两组治疗前T淋巴细胞亚群的比较(珔x±s)
, http://www.100md.com n
CD+3(%)
CD+4(%)
CD+8(%)
CD+4/CD+8
研究组
48
62.11±7.79
40.12±6.92
33.51±7.98
1.16±0.25
对照组
, http://www.100md.com
42
63.09±6.56
41.82±7.02
33.04±7.11
1.18±0.26
P值
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
表4 两组治疗后T淋巴细胞亚群的比较(珔x±s)
n
, http://www.100md.com
CD+3(%)
CD+4(%)
CD+8(%)
CD+4/CD+8
研究组
48
60.88±6.82
39.58±6.56
35.12±7.03
1.10±0.22
对照组
42
, 百拇医药
57.61±7.51
37.16±6.91
37.80±7.57
0.98±0.19
P值
<0.05
<0.05
<0.05
<0.01
3 讨论
TAM是一种雌激素受体拮抗剂，早在70年代就被广泛应用于治疗乳腺癌。1983年，Tokumaga等首次报道胃癌ER、PgR阳性多见于BorrmannⅣ型，并推断其可能为雌激素依赖性肿瘤。然而，TAM成为此类进展期胃癌必须的辅助治疗制剂，国内尚需有更多的临床资料。
, http://www.100md.com
我们的初步研究表明，口服TAM后，能改善男性病人女性化特征，使其肤色变深、汗毛增加、皮肤粗糙、声音宏亮。这与TAM竞争性结合雌激素受体而产生抗雌激素作用有关。本组男性病人术前绝大多数均有较明显的女性化特征，皮肤细腻、汗毛稀少、缺少粗犷的男性性格，说明ER、PgR阳性的进展期胃癌病人体内有较高的雌激素水平。
本研究表明，予TAM联合治疗可显著提高ER、PgR阳性进展期胃癌病人的6个月，1年、2年及3年生存期，延长其复发时间，但对3年以上生存期则无明显影响。TAM联合治疗可延长ER、PgR阳性进展期胃癌病人的复发时间，与TAM通过竞争性结合ER来抑制雌激素刺激肿瘤生长而产生抗癌作用有关。黑色素瘤体外细胞培养表明，TAM可协同DDP及VP16的抗癌作用[1]，在胃癌可能存在同样的机制，此也可能是研究组较对照组疗效佳的因素之一。此外，TAM对Ca2+有双重调节作用，而Ca2+浓度的稳定对维持细胞正常生理生化代谢活动、细胞生长、基因表达、调节和诱导细胞凋亡具有重要的作用，当细胞内Ca2+下调时，可促进肿瘤发生[2]。研究组3年以上生存率不能提高与多因素有关。Adachi等[3]认为胃癌病人术后生存时间受肿瘤大小、转移淋巴结数量、淋巴结切除范围的影响。据文献报道，胃癌组织存在P53过表达[4，5]。P53突变是许多癌症的一个独立不良预后因子。胃癌P53基因突变、P53聚积与P53抗体产生可能对TAM抗拒。TAM的抗拒性产生也可能是多药耐药性基因表达增加的结果。当肿瘤细胞产生抗拒TAM时，其对DDP的协同抗肿瘤作用可能消失。
胃癌术后病人近期内免疫还处抑制状态。本研究表明，化疗可增强抑制其免疫状态或破坏其免疫系统。而病人的免疫状态与其预后关系密切，故我们认为多个疗程的化疗对病人是无益的。本研究还表明，TAM可减少化疗药抑制ER、PgR阳性的进展期胃癌术后病人的免疫状态。这可能与TAM的抗肿瘤作用，雄激素作用增强，TAM的协同DDP抗肿瘤等，使免疫系统得到较快恢复有关。然而，研究组的3年以上生存率并未提高，且术后2年死亡率迅速提高，提示胃癌根治术2年后病人免疫状态可能呈进行性衰退。尽管如此，对ER、PgR阳性的进展期胃癌，TAM辅助治疗仍有其实际意义。
参考文献(略), 百拇医药
摘 要 目的：对三苯氧胺辅助治疗进展期胃癌进行临床观察。方法：予三苯氧胺联合化疗药治疗雌激素受体(ER)、孕激素受体(PgR)阳性的进展期胃癌病人48例，观察其男性女性化性格、生存期、T淋巴细胞亚群变化。结果：研究组男性女性化性格得到改善，1～3年生存率提高，化疗后3周外周血CD+3、CD+4、CD+8细胞及CD+4/CD+8比值与对照组比较有显著性差异。结论：认为三苯氧胺在ER、PgR阳性的进展期胃癌具有较大的应用价值。
关键词：胃肿瘤 他莫昔芬 受体，雌激素
近二十年来，进展期胃癌的5年生存期仍徘徊不前。自1983年发现胃癌存在雌激素受体(ER)、孕激素受体(PgR)以来，三苯氧胺(TAM)已被国外学者应用于治疗这类病人。1994年1月开始，我们先后对48例ER、PgR阳性的进展期胃癌术后病人予以TAM辅助化疗药进行联合治疗的研究，报道如下。
, 百拇医药
1 材料与方法
1.1 对象 为1994年1月～1996年1月住院胃癌病人，分为两组。研究组48例，男28例，女20例，年龄25～67岁；对照组42例，男19例，女23例，年龄24～69岁。所有病人经D2或D3胃癌根治术，病理及免疫检测为ER、PgR阳性进展期胃癌。
1.2 ER、PgR检测 胃癌标本经10%福尔马林固定后，常规石蜡包埋切片，除HE染色外，另切5μm厚切片经微波处理抗原修复后，分别作ER、PgR免疫组化ABC法染色，试剂为DAKO公司即用型产品。细胞核含棕黄色颗粒为阳性细胞。
1.3 外周血T淋巴细胞亚群测定 采用McAb-APAAP法，试剂盒由中国军事医学科学院生物制剂发展中心提供。按说明书操作，分离单个核细胞涂片、染色和镜检，测定CD+3、CD+4、CD+8细胞的百分值，计算CD+4/CD+8比值。
, 百拇医药
1.4 治疗方法 术后3周开始，研究组予TAM20mg，每日3次，连续3个月以上，同时加氟尿嘧啶(5-FU)+顺氯氨铂(DDP)+丝裂霉素C(MMC)方案化疗2个疗程；对照组单纯予5-FU+DDP +MMC方案化疗2个疗程。疗程开始及化疗1个疗程结束后3周分别抽血检测外周血T淋巴细胞亚群。1.5 临床判定及随访 观察男性病人肤色、毛发、体态、性格变化。随访病人6、12、24、36及36个月以上生存情况。
2 结果
2.1 研究组男性临床疗效，见表1。对照组男性除有9例(21.90%)体重增加外，女性化性格无改善；而研究组有1项或1项以上改变达23例，占82.14%。说明TAM能改善男性ER、PgR阳性进展期胃癌病人的女性化特征。
表1 研究组28例男性女性化性格改变率
例数
, http://www.100md.com
发生率(%)
肤色加深
6
21.4
汗毛增多
20
71.4
皮肤粗糙
14
50.0
声音宏亮
9
32.1
, 百拇医药
2.2 生存期，见表2。对照组以术后1年死亡率最高，而研究组以术后2年死亡率最高。两组比较6个月、2年、3年生存期均有显著性差异，1年生存期有高度显著性差异，而3年以上生存期则无显著性差异。表明TAM可减少进展期胃癌病人术后1年内复发率，提高1～3年生存率，而对3年以上生存期则无明显影响。
表2 两组生存率比较(%)
n
6月
12月
24月
36月
>36月
研究组
, 百拇医药 48
45(93.7)
40(83.3)
30(62.5)
26(54.6)
13(27.1)
对照组
42
33(78.5)
23(54.2)
17(40.5)
14(33.3)
, http://www.100md.com
11(26.2)
P值
<0.05
<0.01
<0.05
<0.05
>0.05
2.3 T淋巴细胞亚群变化，见表3、4。比较CD+3、CD+4、CD+8及CD+4/CD+8比值，研究组治疗前后差异无显著性意义(P>0.05)；对照组治疗前后差异有极显著性意义(P<0.01)。表明TAM可减轻化疗药对免疫系统的影响。
表3 两组治疗前T淋巴细胞亚群的比较(珔x±s)
, http://www.100md.com n
CD+3(%)
CD+4(%)
CD+8(%)
CD+4/CD+8
研究组
48
62.11±7.79
40.12±6.92
33.51±7.98
1.16±0.25
对照组
, http://www.100md.com
42
63.09±6.56
41.82±7.02
33.04±7.11
1.18±0.26
P值
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
表4 两组治疗后T淋巴细胞亚群的比较(珔x±s)
n
, http://www.100md.com
CD+3(%)
CD+4(%)
CD+8(%)
CD+4/CD+8
研究组
48
60.88±6.82
39.58±6.56
35.12±7.03
1.10±0.22
对照组
42
, 百拇医药
57.61±7.51
37.16±6.91
37.80±7.57
0.98±0.19
P值
<0.05
<0.05
<0.05
<0.01
3 讨论
TAM是一种雌激素受体拮抗剂，早在70年代就被广泛应用于治疗乳腺癌。1983年，Tokumaga等首次报道胃癌ER、PgR阳性多见于BorrmannⅣ型，并推断其可能为雌激素依赖性肿瘤。然而，TAM成为此类进展期胃癌必须的辅助治疗制剂，国内尚需有更多的临床资料。
, http://www.100md.com
我们的初步研究表明，口服TAM后，能改善男性病人女性化特征，使其肤色变深、汗毛增加、皮肤粗糙、声音宏亮。这与TAM竞争性结合雌激素受体而产生抗雌激素作用有关。本组男性病人术前绝大多数均有较明显的女性化特征，皮肤细腻、汗毛稀少、缺少粗犷的男性性格，说明ER、PgR阳性的进展期胃癌病人体内有较高的雌激素水平。
本研究表明，予TAM联合治疗可显著提高ER、PgR阳性进展期胃癌病人的6个月，1年、2年及3年生存期，延长其复发时间，但对3年以上生存期则无明显影响。TAM联合治疗可延长ER、PgR阳性进展期胃癌病人的复发时间，与TAM通过竞争性结合ER来抑制雌激素刺激肿瘤生长而产生抗癌作用有关。黑色素瘤体外细胞培养表明，TAM可协同DDP及VP16的抗癌作用[1]，在胃癌可能存在同样的机制，此也可能是研究组较对照组疗效佳的因素之一。此外，TAM对Ca2+有双重调节作用，而Ca2+浓度的稳定对维持细胞正常生理生化代谢活动、细胞生长、基因表达、调节和诱导细胞凋亡具有重要的作用，当细胞内Ca2+下调时，可促进肿瘤发生[2]。研究组3年以上生存率不能提高与多因素有关。Adachi等[3]认为胃癌病人术后生存时间受肿瘤大小、转移淋巴结数量、淋巴结切除范围的影响。据文献报道，胃癌组织存在P53过表达[4，5]。P53突变是许多癌症的一个独立不良预后因子。胃癌P53基因突变、P53聚积与P53抗体产生可能对TAM抗拒。TAM的抗拒性产生也可能是多药耐药性基因表达增加的结果。当肿瘤细胞产生抗拒TAM时，其对DDP的协同抗肿瘤作用可能消失。
胃癌术后病人近期内免疫还处抑制状态。本研究表明，化疗可增强抑制其免疫状态或破坏其免疫系统。而病人的免疫状态与其预后关系密切，故我们认为多个疗程的化疗对病人是无益的。本研究还表明，TAM可减少化疗药抑制ER、PgR阳性的进展期胃癌术后病人的免疫状态。这可能与TAM的抗肿瘤作用，雄激素作用增强，TAM的协同DDP抗肿瘤等，使免疫系统得到较快恢复有关。然而，研究组的3年以上生存率并未提高，且术后2年死亡率迅速提高，提示胃癌根治术2年后病人免疫状态可能呈进行性衰退。尽管如此，对ER、PgR阳性的进展期胃癌，TAM辅助治疗仍有其实际意义。
参考文献(略), 百拇医药